Pharmacology授課老師

王素珍 老師

洪啟峰 老師

吳文彬 老師

田履黛 老師

參考書籍Basic and Clinical Pharmacology, 10th edition, 2006Lippincott’s Illustrated Reviews, 3rd edition, 2006Brody’s Human Pharmacology, 4th edition, 2005

Orientation to Pharmacology

Lu-Tai Tien, Ph.D.

Department of MedicineSchool of MedicineFu-Jen Catholic University

Ready to study pharmacology?

Pharmacology is a science that draws on information from multiple disciplines, including anatomy, physiology, psychology, chemistry, and microbiology etc.

Four basic terms

DrugPharmacologyClinical pharmacologyTherapeutics/pharmacotherapeutics

Properties of an ideal drug

EffectivenessSafetySelectivity

Additional properties of an ideal drug

Reversible actionPredictabilityEase of administrationFreedom from drug interactionsLow costChemical stabilityPossession of a simple generic name

No drug is ideal……

No drug is safe.All drugs produce side effects.Because medications are not ideal, all members of the healthcare team must exercise care to promote therapeutic effects and minimize drug-induced harm.

給藥途徑

經腸道的投藥方式口服舌下投藥直腸肛門投藥

非經由腸道的投藥方式靜脈注射肌肉注射皮下注射

其他種類的投藥途徑吸入鼻內給藥脊椎腔內給藥局部投予藥物的方式經皮膚吸收的投藥方式

From Lippincott’s 2nd edition

Pharmacokinetics

藥物動力學

體液之藥物濃度及組織對這些濃度隨時而變如何影響;藥物在體內之命運

藥物動力學四大過程

藥物的吸收(Absorption)藥物的分佈(Distribution)藥物的代謝(Metabolism)藥物排泄(Excretion/elimination)

From Lippincott’s 2nd edition

吸收 (Absorption)

藥物從投予的部位進入全身血流中的過程, 而吸收的速率和效率則依投藥的方式而定

藥物在胃腸道中的運送

pH 值對藥物吸收的影響影響藥物吸收的生理因素

藥物在胃腸道中的運送

被動擴散藥物往高濃度 → 低濃度不須要攜帶因子不具有飽和性

主動擴散須要特殊的攜帶蛋白因子須要能量能量來自 Adenosine triphosphate (ATP)藥物往低濃度 → 高濃度具有飽和性

pH 值對藥物吸收的影響

弱酸性藥物 (HA): 放一個質子形成一個帶負電的陰離子

HA H+ + A-

弱鹼性藥物 (BH+):釋放一個質子形成一個不帶電的鹼 (B)

BH+ H+ + B

藥物通過細胞膜的方式

From Lippincott’s 3rd edition

決定藥物在細胞膜兩側分佈情形的方式

pH = pKa + log不帶有質子的分子

帶有質子的分子

For acids:

For bases:

pH = pKa

pH = pKa

+

+

log

log

[A-]

[HA]

[B]

[BH+]

Henderson-Hasselbalch equation

影響藥物吸收的生理因素

吸收部位的血流

小腸 > 胃

可供吸收的總表面積

小腸 (微絨毛)> 胃

在吸收表面所停留的時間

延長藥物從胃到小腸的速度

生物可用率 (Bioavailability)

所投予的藥物到達全身血流中的比例

例如: 口服 100 毫克的藥物經過腸胃道的吸收後, 約有 70 毫克原封不動地進入血流中, 其生物可用率為 70%

生物可用率的評估

以靜脈注射途徑投藥被定義為藥物 100% 吸收

非靜脈注射途徑 (例如口服)所能達到血漿濃度與靜脈注射時所能達到血漿濃度作比較

AUC = area under curve; 曲線下的面積

From Lippincott’s 3rd edition

影響生物可用率的因素

肝臟的首渡代謝口服→胃腸→門脈循環→肝臟→全身循環血液

藥物的溶解度高親水性: No高脂溶性: No強親脂性 + 部分親水性: Yes

化學不穩定性例如 Penicillin G 在胃中 pH 值低的情況下非常不穩定

藥物的特性藥物大小,鹽類型式,結晶的形狀等

From Katzung, 10th edition

分佈 (Distribution)

藥物的分佈指的是藥物離開血流進入組織間質中(細胞外液)或組織細胞內的一種過程

血流量

微血管的通透性

藥物與蛋白的結合

肝臟與腦部微血管之橫切面From Lippincott’s 3rd edition

大分子或與血漿蛋白結合

分子量小; 親水性

分子量小; 疏水性

From Lippincott’s 3rd edition

70 Kg body weightTotal body water (60%)

藥物的分佈體積

藥物於身體內分佈的體積大小稱為可能性藥物分佈體積, 以Vd表示Vd = D/CC: 藥物在血漿中的濃度D: 體內藥物的總量

如何決定 Vd 的量值理想狀況下: 假設只有分佈無代謝

From Lippincott’s 3rd edition

Vd = D/C

藥物會被排出體外

From Lippincott’s 3rd edition

當藥物分佈非常快速，如何計算藥物濃度

From Lippincott’s 3rd edition

代謝 (Metabolism)

也稱為生物轉換 (biotransformation)藥物的代謝(生物轉換)涉及到酵素作用將藥物的化學結構改變

有些不具活性的前驅藥物 (prodrugs), 必須經過代謝才能轉變成有藥理活性的物質

大部分的藥物代謝是在肝臟進行

代謝動力學

Michaelis-Menten kinetics

V = 藥物的代謝速率 =Vmax [C]

Km + [C]

[C]: 藥物的濃度

Km: Michaelis-Menten 常數

V = 藥物的代謝速率 =Vmax [C]

Km + [C]

[C] > Km

V =

Vmax[C]

[C]

零級反應

=Vmax

From Lippincott’s 3rd edition

藥物的代謝反應

脂溶性的藥物易通過細胞膜被腎臟的遠曲小管再吸收而不易排出

脂溶性高的藥物需經過肝臟的第一相和第二相的兩種代謝作用才可排出體外

第一相反應

脂溶性轉變成較具極性的分子

藥理活性可能增加, 減少, 或不變P-450 酵素系統 (major)胺類氧化作用, 水解作用等 (minor)

第二相反應

接合反應

使親脂性高的物質轉變成水溶性較高, 以便由腎臟排出

From Lippincott’s 3rd edition

The biotransformation of drugs

排泄 (Excretion/elimination)

藥物在無任何化學變化改變的情形下排出體外

藥物的排泄主要是由腎臟機轉將藥物隨同尿液一起排出

Clearance (清除率)

在單位時間內，藥物被完全清除的血液或血漿的體積

Rate of elimination = clearance × plasma concentration

Rate of elimination (excretion)

C plasma=Clearance

Vmax [C]

Km + [C]Rate of elimination = （藥物的代謝動力學）

(ml/min) (mg/ml)

(mg/min)

清除率為各別的總和

身體總清除率 = 肝臟清除率＋腎臟清除率＋肺臟清除率＋ 其他器官清除率

Kinetics of continuous administration

連續投藥的藥物動力學

Input (rate of infusion) equals output (rate of elimination)

From Lippincott’s 3rd edition

Steady-state:Input = output

Effect of infusion rate on the steady-state concentration of drug in the plasma

From Lippincott’s 3rd edition

Rate of attainment of steady-state concentration of a drug in the plasma

From Lippincott’s 3rd edition

Effect of the dose of a single intravenous injection of drug on plasma levels

From Lippincott’s 3rd edition

B: twice daily injectionC: once daily injection

From Lippincott’s 3rd edition

Repeated oral administration

From Lippincott’s 3rd edition

C ss =1

K e V d

D F

T

D: the dose

F: bioavailability

T: dosage interval

C ss : the first-order rate constantor drug elimination from the total body

Study question I

下列給藥方式中, 何者常出現藥效之差異:(A) 皮下注射(B) 靜脈注射(C) 口服(D) 舌下給藥

Answer: (C)

Study question II

當一個藥物以一單一劑量 100 mg 給予時血漿中的藥物濃度為 20µg-ml。假設藥物的分布相當快速並且忽略其測量最高藥物血漿濃度前藥物的代謝作用，其分佈體積為:(A) 0.5 L (B) 1 L (C) 2L (D) 5 L (E) 10 L

Answer: D

Vd = D/CD: 體內藥物的總量C: 血漿中藥物的濃度

D = 100 mg = 1 × 10-1 g

C = 20 µg/ml = 2 × 10-5 g/ml

Vd = D/C =1 × 10-1 g

2 × 10-5 g/ml= 0.5 × 104 = 5 × 103 ml = 5 L