Podiplomski tečaj predpisovanja protimikrobnih zdravil za bolnišnične zdravnike

Domus Medica

8. – 10. junij 2017

Aleš Mrhar Univerza v Ljubljani

Fakulteta za farmacijo

ales.mrhar@ffa.uni-lj.si

Osnove farmakokinetike in

farmakodinamike protimikrobnih zdravil in

njihov pomen za klinično delo

Farmakokinetika/Farmakodinamika

Klinični učinki

Zdravilo

Kri Biofaza Klinični učinek

Farmakokinetika Farmakodinamika

Farmakokinetika in farmakodinamika omogočata določevanje režima odmerjanja zdravila

ter napovedovanje in interpretacijo kliničnih izidov

Zagotoviti uspešno eradikacijo mikrobov

Preprečiti razvoj odpornosti mikrobov na protimikrobna zdravila

Cilji zdravljenja s protimikrobnimi zdravili

Kako predpisovati protimikrobna zdravila?

Dr. Maxwell Finland, internationally recognized for his study of infectious

diseases and their treatment, once said “We know everything else

about antibiotics but how much to give”.

Odmerek?

Odmerni interval?

Način dajanja/farmacevtska oblika?

Kako dolgo?

Odgovore na ta vprašanja nam ponuja farmakokinetika v povezavi s farmakodinamiko

Koliko predpisati protimikrobnih zdravil

Čim manj!

ČASOVNO IN KONCENTRACIJSKO ODVISNO DELOVANJE PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL

Sako K, Haniu H, Hasegawa M, Doi H, Yano Z, et al. The Application of Proteomics to PK-PD Modeling and Simulation. J Bioequiv Availab . 10.4172/jbb.S2-002, 2011.

Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

ČASOVNO ODVISNI

UČINKOVINE FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI

penicilini 50% fT> MIK

cefalosporini 60%-70% fT> MIK

monobaktami 60%-70% fT> MIK

karbapenemi 40% fT> MIK

vankomicin AUC0-24/MIK ≥ 50-400

TDM: Cmin15- 0mg/L za hude okužbe

linezolid >85%fT > MIK

AUC0-24/MIK >85

DN, Fish. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy. s.l. : ACCP, 2016, str. 252-282.

Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

KONCENTRACIJSKO ODVISNI

UČINKOVINE FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI

aminoglikozidi Cmax/MIK>8-10, AUC0-24/MIK 80-125

fluorokinoloni Cmax/MIK>10-12, AUC0-24/MIK 125-250 (G-), AUC0-24/MIK 30-50 (Strep. p.)

daptomicin Cmax/MIK (območje ni definirano)

tigeciklin fAUC0-24/MIK > 0,9

kolistin AUC0-24/MIK > 60

metronidazol AUC0-24/MIK > 70

flukonazol fAUC0-24/MIK > 25 ali D (mg)/MIK > 50

itrakonazol fAUC0-24/MIK > 25, TDM: Cmin>1,0ug/mL

vorikonazol fAUC0-24/MIK > 25; TDM: Cmin2ug-5,5ug/mL

posakonazol fAUC0-24/MIK > 25

ehinokandini fAUC0-24/MIK > 10 (za Candida in Aspergillus spp.)

amfotericin B

deoksiholat

fAUC0-24/MIK > 10

Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

Farmakokinetični parametri

Očistek (Cl) Volumen porazdelitve (Vd)

Biološka razpolovna doba (t1/2)

Biološka uporabnost (ka, F)

Očistek

Primarni farmakokinetični parameter

Določa hitrost izločanja snovi iz telesa. Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti

očisti snovi (L/h, mL/min).

Odvisen samo od biološkega sistema Neodvisen od volumna porazdelitve, odmerka, intervala

odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.

Cl=dUE/dt/Cp=keVd=(F)D/AUC

ke=Cl/Vd, ker je ke=ln2/t1/2, je t1/2=ln2Vd/Cl

Volumen porazdelitve

Primarni farmakokinetični parameter

Kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu; da informacijo o obsegu porazdeljevanja učinkovine v tkiva

Opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi (navidezni volumen porazdelitve)

Neodvisen od očistka, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.

Vd=D/Cp Gentamicin (ECF) 0,25 L/kg

Fenazon (TBW) 0,6 L/kg

Ciprofloksacin 2,5 L/kg

(kopiči se v tkivih, kjer dosega višje koncentracije kot v krvi) Azitromicin 31,0 L/kg

(kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe, zato so njegove koncentracije v vnetih tkivih

nekajkrat večje kot v zdravih)

Fizikalno-

kemijske

lastnosti

HIDROFILNE LIPOFILNE

Penicilini, cefalosporini,

karbapenemi,

monobaktami,

fluorokinoloni*,

aminoglikozidi, vankomicin,

daptomicin, linezolid,

kolistin, flukonazol, aciklovir

Fluorokinoloni*, makrolidi,

klindamicin, tigeciklin,

rifampicin, vorikonazol,

posakonazol, itrakonazol,

amfotericin B

Farmako-

kinetične

lastnosti

Vd < 0,8 L/kg

Porazdelitev v telesno

vodo, slaba

intracelularna

penetracija

Ledvična eliminacija nespremenjene

učinkovine

Vd > 0,8 L/kg

Dobra intracelularna

penetracija, porazdelitev v

maščobno tkivo

Primarna eliminacija z

metabolizmom v jetrih,

ledvična eliminacija presnovkov

OSNOVNE LASTNOSTI UČINKOVIN

DN, Fish. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy. s.l. : ACCP, 2016, str. 252-282.

Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l)

t (h)

0.6

0.3

0.15

0.075

1t1/2 2t1/2 3t1/2

Klinični pomen biološke razpolovne dobe

Potrebno je približno 5 t1/2 da

se učinkovina izloči iz telesa

Vprašanje: od česa je odvisen t1/2?

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l)

t (h)

0.6

0.3

0.15

0.075

1t1/2 2t1/2 3t1/2

Klinični pomen biološke razpolovne dobe

Potrebno je približno 5 t1/2 da

se učinkovina izloči iz telesa

Odgovor: t1/2=ln2Vd/Cl

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l

)

t (h)

iv

po

Klinični pomen biološke uporabnosti Obseg absorpcije (F)

F=AUCpo/AUCiv

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l)

t (h)

ka1

ka2

ka1 > ka2

Klinični pomen biološke uporabnosti Hitrost absorpcije (ka)

Betalaktami

Odmerek?

Odmerni interval?

Način dajanja/farmacevtska oblika?

Kako dolgo?

Zdravila z amoksicilinom

(in klavulansko kislino)

Različni odmerki (različne jakosti) (125 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 875 mg, 1000 mg)

Različni odmerni intervali

(8 ur, 12 h, intermitentna/kontinuirana infuzija)

Različne farmacevtske oblike/različni načini dajanja: 1. filmsko obložena tableta 2. filmsko obložena tableta s podaljšanim sproščanjem 3. disperzibilna tableta

4. prašek za peroralno suspenzijo 5. prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Različna dolžina zdravljenja

Betalaktami - farmakokinetika modra krivulja: malabsorpcijski sindrom, zmanjšana obseg in hitrost absorpcije

črna krivulja: normalno stanje prebavil in ledvic

rdeča krivulja: zmanjšano delovanje ledvic Vprašanje: katera je mejna vrednost kreatinskega očistka, pri kateri je treba prilagoditi režim odmerjanja?

Betalaktami imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)

Betalaktami - farmakokinetika modra krivulja: malabsorpcijski sindrom, zmanjšana obseg in hitrost absorpcije

črna krivulja: normalno stanje prebavil in ledvic

rdeča krivulja: zmanjšano delovanje ledvic Odgovor: kreatininski očistek < 30 ml/min

Betalaktami imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)

Emax

EC50 LOG C

UČINEK (%)

E0

Betalaktami - farmakodinamika

MIK

Betalaktami - farmakodinamika

Betalaktami – klinični učinki

Uspeh terapije napoveduje tCp>MIK

(časovno odvisno delovanje)

tCp>MIK = f (vrsta povzročitelja, mesto infekcije, vrsta protimikrobnega zdravila)

tCp>MIK = 40-70% odmernega intervala

Betalaktami

Imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)

Vprašanje: kako podaljšati tCp>MIK? (in izboljšati učinkovitost!)

Betalaktami

Odgovor: tCp>MIK podaljšamo s:

Povečanjem odmerka in podaljšanjem odmernega intervala

Povečanjem odmerka in uporabo tablete s podaljšanim sproščanjem

Uporabo dolgotrajne intravenske infuzije in nato s preklopom

na peroralno aplikacijo

Zdravilo z amoksicilinom

(in klavulansko kislino)

Trikrat dnevno odmerjanje (500mg A + 125mg KK)

Dvakrat dnevno odmerjanje (800mg A + 125mg KK)

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihal Klinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa

ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri 2-krat dnevnem jemanju

Trikrat dnevno in dvakrat dnevno jemanje amoksicilina (in klavulanske kisline)

Pri bolj odpornih streptokokih in stafilokokih (MIK>2µg/ml) sta predlagana

režima odmerjanja manj učinkovita zaradi krajšega tCp>MIK

Betalaktami (povečanje odmerka in podaljšanje odmernega intervala)

Amoksicilin 2000 mg 2x dnevno, podaljšano sproščanje

Amoksicilin 1000 mg 2x dnevno, takojšnje stroščanje

Betalaktami (povečanje odmerka in tableta s podaljšanim sproščanjem)

Betalaktami (tableta s podaljšanim sproščanjem)

2x2 tableti po 1000 mg/dan, pljučnica domačega okolja

povzročitelj proti penicilinu odporni Streptococcus pneumoniae

Betalaktami (tableta s podaljšanim sproščanjem)

Betalaktami (dolgotrajna intravenska infuzija)

k0 = 125 mg/h oz. 3000 mg/dan, k0 = 62,5 mg/h oz. 1500 mg/dan

Vd = 33L

kel = 0,6h-1

t1/2 =1,2h

Potrebno je približno 5 t1/2 da se

vzpostavi stacionarno stanje

koncentracije učinkovine v plazmi

Betalaktami (dolgotrajna intravenska infuzija)

Article: Mohd H. Abdul-Aziz et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a

prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous

versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis.

Intensive Care Med 2016; 42(10): 1535–1545.

Aims: This study aims to determine if continuous infusion (CI) is associated with

better clinical and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) outcomes

compared to intermittent bolus (IB) dosing in critically ill patients with severe

sepsis.

Results: CI participants had higher clinical cure rates (56% versus 34 %, p = 0.011)

and shorter median time to WCC normalisation. The number needed to treat with

continuous infusion to improve the likelihood of clinical cure is 3 patients. PK/PD

target attainment rates were higher in the CI arm at 100 % fT[MIC than the IB arm

on day 1 (97% versus 70 %, p<0.001) and day 3 (97% versus 68 %, p<0.001). There

was no difference in 14-day or 30-day survival between the treatment arms.

Preklop intravenska/peroralna aplikacija

protimikrobnih zdravil

Primeri:

betalaktamski antibiotiki

makrolidni antibiotiki

kinoloni (levofloksacin, moksifloksacin)

doksiciklin, linezolid, klindamicin, metronidazol

sulfametoksazol/trimetoprim

flukonazol, itrakonazol, vorikonazol

Vprašanje: kateri pogoji morajo biti izpolnjeni za uspešen preklop?

Odgovor: pogoji za preklop

intravenska/peroralna aplikacija

Bolnik ni v kritičnem stanju. Bolnik nima zvišane temperature in vnetnih parametrov. Bolnik nima malabsorpcijskega sindroma.

Protimikrobno zdravilo se peroralno absorbira v velikem obsegu in dovolj hitro.

Protimikrobno zdravilo z ustreznim peroralnim. odmerkom in odmernim intervalom dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji.

PRAVILNA UPORABA

IZBRANEGA

PROTIMIKROBNEGA

ZDRAVILA!

IZBIRA PRAVEGA

PROTIMIKROBNEGA

ZDRAVILA!

ODLOČITEV ZA PROTIMIKROBNO ZDRAVILO!