Michele Zini

Osteoporosi

Iperparatiroidismo primitivo

Michele ZiniUnità Operativa di Endocrinologia, Arcispedale “S. Maria Nuova”, Reggio Emilia

Sede: Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della provincia di Reggio Emilia

Perché siamo qui oggi ?

Michele Zini

Per me personalmente:

- per la soddisfazione di parlare di “materia medica”, che è il vero oggetto del nostro mestiere

- per il piacere di conoscere meglio i MMG

- per rafforzare la collaborazione con i MMG

- per diffondere la EBM

OSTEOPOROSI

Michele Zini

FAQ - FREQUENTLY ASKEDQUESTIONS

• Come si classifica la osteoporosi ?• Chi deve essere sottoposto a MOC ?• Quali sono i fattori di rischio per la osteoporosi ?• In che rapporto sono MOC e radiografia standard ?• A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ?• Quale metodo per la MOC ?• Quali sedi misurare ?• Quando ripetere la MOC ?• Ogni quanto tempo ripetere la MOC ?• Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ?• Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?• Esistono provvedimenti di prevenzione ?• Esistono terapie non farmacologiche ?• Quali sono i pazienti candidati al trattamento farmacologico ?• Quali farmaci usare ?

Michele Zini

Come si classifica la osteoporosi ?

Michele Zini

Chi deve essere sottoposto a MOC ?

Michele Zini

Chi deve essere sottoposto a MOC ?

Michele Zini

Quali sono i fattori di rischioper la osteoporosi ?

Michele Zini

Quali sono i fattori di rischioper la osteoporosi ?

Michele Zini

In che rapporti sono MOC e radiografia standard ?

Michele Zini

A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ?

Michele Zini

Quale metodo per la MOC ?

Quali sedi misurare ?

Michele Zini

Quando ripetere la MOC ?

Michele Zini

Ogni quanto tempo ripetere la MOC ?

Michele Zini

Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ?

Michele Zini

Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?

Michele Zini

Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?

Michele Zini

Esistono provvedimenti di prevenzione ?

Michele Zini

Esistono terapie non farmacologiche ?

OSTEOPOROSI:CHI trattare

Michele Zini 2010

NORA studySiris ES et al., Arch Intern Med. 164:1108-1112, 2004

Most of fractures occur in osteoPENIC,not in osteoPOROTIC women

Michele Zini 2010

Osteoporosis is a largelyUNDERTREATED condition

Andrade SE et al., Arch Intern Med 163: 2052-2057, 2003

Michele Zini 2010

Carnevale V et al., Osteoporos Int 17: 478–483, 2006

Michele Zini 2010

OSTEOPOROSITRATTAMENTO FARMACOLOGICO

� numerosi trattamenti efficaci� numerosi trattamenti non efficaci� lunga durata� tossicità� costo

Michele Zini 2010

WHO to treat :

- risk factors assessment- BMD measurement- risk fracture definition- treatment threshold identification

Michele Zini 2010

T-score (SD)

American Association of < -2.5Clinical Endocrinologists (2001) < -1.5 con fattori di rischio

Royal College of < -2.5Physicians (2000)

National Osteoporosis < -2.0Foundation (1999) < -1.5 con fattori di rischio

Michele Zini 2010

Osteoporosi postmenopausaleSoglia densitometrica per il trattamento

http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010

Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397

http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010

Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397

http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010

Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397

http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010

Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397

http://www.nof.org/professionals/NOF_Clinicians_Guide.pdfMichele Zini 2010

NOF – National Osteoporosis FoundationClinician’s Guide to Prevention and Treatmentof Osteoporosis - 2008

Michele Zini 2010

I limiti principali del FRAX sono:• Le variabili sono spesso dicotomiche (es:

cortisone SI/NO quando nota l’importanza della dose; fumo SI/NO, ecc.)

• Sono escluse malattie chiaramente osteopenizzanti (iperparatiroidismo primitivo, connettiviti, M. Cushing, ecc.)

• L’impatto della familiarità (per frattura di femore) appare sovra-stimata per il rischio di frattura di femore

Michele Zini 2010

• E’ stato elaborato un nuovo strumento di stima del rischio di frattura denominato “Derived FractureRisk Assessment” o DeFRA , accessibile a tutti.

• L’ampio utilizzo di questo strumento di stima consentirà:

• immediata possibilità di garantire un razionale ed omogeneo approccio diagnostico e terapeutico dell’osteoporosi,

• possibilità con un modesto impegno individuale, di validare prospetticamente in poco tempo l’algoritmo stesso.

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

FRAX / NOGG

PATOLOGIA FATTORE DI RISCHIO

Osteoporosi “clinica” Osteoporosi “densitometrica”(OMS)

Aterosclerosi Ipercolesterolemia

Michele Zini 2010

Osteoporosi:malattia o fattore di rischio ?

Prevenzione secondaria

� pazienti con pregressa frattura femorale o vertebrale da fragilità

� pazienti con pregressa frattura da fragilitàin qualunque sede, associate ad osteopenia

Michele Zini 2010

Osteoporosi:indicazioni al trattamento farmacologico

Prevenzione primaria

� T-score < -2.5 DS (anca, collo femorale o vertebre)� T-score compreso fra -1 e -2.5 DS (anca, collo

femorale o vertebre) associato a rischio di frattura a 10 anni calcolato con l’algoritmo FRAX ≥ 3% al collo femorale o ≥ 20% per tutte le fratture osteoporotiche

Michele Zini 2010

Osteoporosi:indicazioni al trattamento farmacologico

MEMENTO !!!

Le Note AIFA contengonoNORME PER LA RIMBORSABILITA’ DEI FARMACI

e nonCRITERI PER LA PRESCRIZIONE

Michele Zini 2010

AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio EmiliaTERAPIA della OSTEOPOROSI - 2008

Provincia di Reggio Emilia: 510.000 abitanti

Farmaci nota 79: € 1.400.000

1.7 % della spesa farmaceutica(16°posto)

5.915 pazienti (+14% rispetto al 2007)

Michele Zini 2010

OSTEOPOROSI:COME trattare

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

� Elevata prevalenza deficit di vit D

� Adeguati livelli di vitamina D ottimizzano la risposta al trattamento per osteoporosi

� assicurare adeguato apporto di vit. D

Michele Zini 2010

ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSISCranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002

Michele Zini 2010

ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSISCranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002

Michele Zini 2010

PLAOPregnancy and Lactation-Associated Osteoporosis

Michele Zini 2010

• Condizione non frequente di perdita di tessuto osseo durante la gravidanza e l’allattamento

• Eziopatogenesi ignota: forse insorge su preesistente osteopenia o in soggetti con famigliarità

• Comporta elevato rischio di fratture soprattutto vertebrali

• Elevato turnover osseo• Terapia con antiriassorbitivi

• Possibilità di netto miglioramento

RISEDRONATE O.R.A.G. META-ANALYSIS

Cranney A et al.,Endocr Rev 23: 517–523, 2002

Michele Zini 2010

STRONTIUM RANELATEHealth Technology Assessment - NHS R&D HTA ProgrammeM Stevenson et al., Health Technol Assess 11: 1-134, 2007

Michele Zini 2010

TERIPARATIDENeer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001

POPULATION: 1637 postmenopausal women with prior vertebral fractures

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

TERIPARATIDENeer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001

PTH 1-84 – TOP studyGreenspan SL et al., Ann Intern Med. 146: 326-339, 2007

Patients: 2532 postmenopausal women with low bone mineral density

Michele Zini 2010

IBANDRONATE – BONE studyChesnut CH III et al., J Bone Miner Res 2004;19:1241–1249

Michele Zini 2010

ZOLEDRONATE - HORIZON trialBlack DM et al., N Engl J Med 356:1809-22, 2007

15-minute infusion of zoledronic acid (5 mg) at baseline, at 12 months, and at 24 months

Michele Zini 2010

ZOLEDRONATE - HORIZON trial

Michele Zini 2010

DENOSUMAB – FREEDOM trialCummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

DENOSUMAB – FREEDOM trialCummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009

Main issues

• antifracture activity• cardiovascular effects• breast cancer

Hormone Replacement Therapy

Michele Zini 2010

Nelson HD et al., JAMA

288:872-881, 2002

Michele Zini 2010

Hormone Replacement Therapy

RALOXIFENE - MORE studyEttinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up

Michele Zini 2010

RR = 0.93 (95% CI: 0.81-1.06)

Michele Zini 2010

RALOXIFENE - MORE studyEttinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up

CLODRONATEMcCloskey E et al., J Bone Miner Res 2004;19:728–736 – 3 years follow-up

Treatment : clodronate 800 mg/day per os

secondary postmenopausal

Michele Zini 2010

PROPOSTE per la TERAPIA

alendronato, risedronato, ranelato di stronzioibandronato

clodronato per os, raloxifene

Teriparatide, PTH 1-84

Zoledronato: ?

Michele Zini 2010

Estrogen

Only for women with

serious climateric syndromeor

early menopause

Michele Zini 2010

PROPOSTE per la TERAPIA

Non raccomandati:clodronato i.m.

neridronato

ipriflavone

tibolone

Michele Zini 2010

PROPOSTE per la TERAPIAAltri farmaci

Michele Zini 2010

AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio Emilia% PATIENTS with ACTIVE CURRENT TREATMENTfor OSTEOPOROSIS - 2009

52%

8%

22%

8%

1%2%

2%2%3%

alendronaterisedronatestrontium ranelateibandronateteriparatideraloxifeneestrogenscalcium / vit. Dothers

DECALOGO

I. Suggerire l’esame DEXA alle donne di età > 65 anni, e a tutte le altre persone se sussistono fattori di rischio o motivazioni cliniche

II. Informare sui fattori di rischio e sull’importanza di ridurre quelli rimuovibili

III. Escludere cause di osteoporosi secondariaIV. Consigliare l’apporto alimentare o l’integrazione

con adeguate quantità di calcio e vitamina DV. Raccomandare esercizio fisico regolare

commisurato all’età, alle condizioni generali ed alla presenza di copatologie

Michele Zini 2010

Michele Zini 2010

VI. Eseguire una stima del rischio di frattura a 10 anni e valutare se iniziare un trattamento farmacologico

VII. Se si inizia il trattamento, scegliere un farmaco di efficacia validata

VIII. Fare il possibile per assicurare la regolare assunzione del farmaco

IX. Rivedere il paziente a 6 e 12 mesi per valutazione compliance e tollerabilità del farmaco, con controllo dei marcatori di turnover osseo

X. Monitorare l’efficacia del trattamento ripetendo la DEXA ogni 2 anni

DECALOGO

IPERPARATIROIDISMO

Silverberg S et al., NEJM 1999

Storia naturale

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10

Silverberg S et al., NEJM 1999

• Most hyperparathyroid patients who didnot undergo parathyroidectomy had:

• stable bone mineral density• stable biochemical test results

• Some of them have progression of disease over time

Storia naturale

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In hyperparathyroid patients the bone mineral density:� increased in lumbar spine in the group randomized to operation� remained stable in the medical observation group

Bollerslev J et al. on behalf of SIPH Group, JCE&M 2007

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Ambrogini E et al, JCE&M 2007

• Most patients followed withoutsurgery did not show evidence ofprogression.

• In patients with mild asymptomatichyperparathyroidism, successfulparathyroidectomy is followed byan improvement in BMD.

Storia naturale

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Silverberg SJ et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009

“Although there is evidence for biochemical and densitometric stability in the absence of surgery, the only longterm data suggests that the stability is notindefinite.

Biochemistries are stable for up to 12 yr, whereasBMD is stable for up to 8 yr.

In contrast, after parathyroidectomy, definitive gains ensue.”

Storia naturale

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Medical vs. Surgical Treatment

There is no controversy that virtually all patientswith symptomatic biochemically confirmedPHPT should be referred for surgical treatment

After surgery in symptomatic subjects:� bone density improves� fracture rate declines� cognitive function appears to improve� the incidence of kidney stones seems to decline� cardiovascular disease and premature death also appear to

decrease

Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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Medical vs. Surgical Treatment

Medical monitoring rather than surgery is appropriate in certain patients withasymptomaticPHPT.

Because surgery is always considered to be definitive therapy in this disease, even in asymptomatic subjects, a decision to elect medical monitoring should followguidelines regardingseverity of the manifestations ofdisease(Table 1), and patients should beappropriatelymonitored (Table 2).

Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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Medical vs. Surgical Treatment

Severity of the manifestations of disease:

Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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- malattia tendenzialmente stabile

- disponibilità di farmaci efficaci su densità ossea e ipercalcemia

Perché non operare

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- forme lievi- mancata localizzazione preoperatoria

dell’adenoma- pazienti anziani o con alto rischio

chirurgico- pazienti non disponibili

Quando non operare

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Localizzazione preoperatoria

The selection of one or more imaging studies is affected by the anticipated approach (focused vs. bilateral exploration) and whether or not the operation will be a remedial procedure in a scarred operative field.

The quality of sestamibi scans varies widely between institutions

Sonography is highly dependent on the skill and interest level of the individual performing the studyUdelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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Localizzazione preoperatoria

Positive imaging studies are not useful for the confirmation of a diagnosis of PHPT.

Moreover, negative imaging studies do not exclude the diagnosis of PHPT.

Furthermore, all imaging studies demonstrate both false-positive and false-negative findings that can be misleading.

Therefore, all patients subjected to preoperative parathyroid imaging studies should have a confirmed biochemical diagnosis of PHPT.

Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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87(1) – 73(2)Ecografia

84(1) – 98(2)Scintigrafia

Sensibilità (%)

1) Barczynski M et al. Technetium-99m-sestamibi subtraction scintigraphy vs. ultrasonography combined with a rapid parathyroid hormone assay in parathyroid aspirates in preoperative localization of parathyroid adenomas and in directing surgical approachClin Endocrinol 65: 106-113, 2006

2) Bhansali A et al. Ultrasonography in detection of single and multiple abnormal parathyroid glands in primary hyperparathyroidism: comparison with radionuclide scintigraphy and surgery.Clin Endocrinol 65: 340-345, 2006

Localizzazione preoperatoria

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Medical vs. Surgical Treatment

Follow-up modalities:

Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009

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Terapia medica: alendronato

Rossini M et al., J Bone Miner Res, 2001

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Chow CC et al., JCE&M 2003

Terapia medica: alendronato

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Khan AA et al., J Clin Endocrinol Metab 89: 3319–3325, 2004

Terapia medica: alendronato

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Orr-Walker BJ et al., Arch Intern Med 160: 2161-2166, 2000

TOTAL BODY

LUMBAR SPINE

FEMORAL NECK

FEMORAL TROCHANTER

Terapia medica: estrogeni

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Zanchetta JR et al., JBMR 2001

3 postmenopausal osteopenicwomen with mild, asymptomaticprimary hyperparathyroidismwho refuse parathyroid surgery

Terapia medica: raloxifene

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Peacock M, JCEM 2005

Terapia medica: cinacalcet

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Peacock M, JCEM 2005

Terapia medica: cinacalcet

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Peacock M, JCEM 2005

Terapia medica: cinacalcet

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8,0

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-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120

Giorni

calc

emia

(mg/

dl)

Paz. 1Paz. 2Paz. 3

inizio cinacalcet 30 mg/die

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-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120

Giorni

PT

H (p

g/m

l)

Paz. 1Paz. 2Paz. 3

inizio cinacalcet 30 mg/die

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Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition

Terapia medica: crisi ipercalcemica

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Ca. Fi., M, anni 83

8

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gen-03 gen-04 gen-05 gen-06 gen-07 gen-08 gen-09 gen-10

Data

Cal

cem

ia (m

g/dl

)

pamidronato 90 mg e.v.

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CONCLUSIONI (1)

- La terapia dell’iperparatiroidismo, anche asintomatico, è chirurgica nella maggior parte dei casi

- In un numero rilevante di casi la via chirurgica non è indicata o non è percorribile

- La evolutività dell’iperparatiroidismo èmodesta, ma non assente

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CONCLUSIONI (2)

- Nei pazienti non operati deve essere assicurato monitoraggio di:

a)calcemiab) funzione renalec) stato osseo

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CONCLUSIONI (3)

- Nei pazienti non operati abbiamo la possibilità di:

- prevenire il depauperamento osseo

- trattare la ipercalcemia

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gravità iperPTHetà del pazienterischio chirurgicopatient’s values

ADENOMALOCALIZZATO

TERAPIA MEDICA e FOLLOW-UP

CHIRURGIA

ADENOMANON LOCALIZZATO

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Linee-guida su iperparatiroidismo

NIH - 1990

Bilezikian - 2002

Canada -2003

AACE-AAES - 2005

III rd Consensus -2008

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Third International Workshop onAsymptomatic Primary Hyperparathyroidism - 2008

1) Diagnosis of PHPT (Eastell R et al. - questions 1-7)

2) Presentation of PHPT (Silverberg SJ et al. - questions 8-13)

3) Surgery for PHPT (Udelsman R et al. - questions 14-18)

4) Medical management of PHPT (Khan A et al. - questions 19-22)

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Symptomatic vs. Asymptomatic

All patients with biochemically confirmedprimary hyperparathyroidism who have specificsymptoms or signs of their disease should undergosurgical treatment.

This Workshop was focused uponasymptomatic PHPT, a condition defined ashyperparathyroidism that lacks specific symptomsor signs traditionally associated with hypercalcemiaor PTH excess.

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Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari

C’è evidenza che PHPT con ipercalcemiasevera ha negative conseguenze cardiovascolari

Ci sono dati preliminari per disfunzione endoteliale, aumento della rigiditàvascolare e disfunzione diastolica anche per PHPT lieve. Il loro significato clinico è incerto

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Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari

I dati sulla reale portata del coinvolgimento cardiovascolare non sono conclusivi

Qualora il rapporto fra PHPT e negative manifestazioni cardiovascolari venisse confermato, le raccomandazioni sulla paratiroidectomia potrebbero cambiare

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Quadri clinici: disfunzione neurocognitiva

PHPT è frequentemente associato a sintomi psichiatrici

I dati sulla loro esatta natura sono incompleti

Non è dimostrata in via definitiva la reversibilità dopo guarigione dal PHPT

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Quadri clinici: PHPT normocalcemico

Now, it is clear that another entity, namely normocalcemic hyperparathyroidism exists in the absence of a recognizable underlying cause of elevated PTH levels.

It is characterized by consistently normal calcium concentrations in the face of persistently abnormal PTH levels

Bilezikian JP et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009

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Quadri clinici: PHPT normocalcemico

This condition is indeed a part of the diagnostic spectrum

In making the diagnosis, it is critical to exclude other causes of elevated PTH and normal serum calcium (Table 3).

Eastell R et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009

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Quadri clinici: PHPT normocalcemico

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Quadri clinici: PHPT normocalcemico

La storia naturale del PHPT normocalcemiconon è nota

In alcuni pazienti c’è progressione verso l’ipercalcemia

Questa diagnosi comprende pazienti eterogenei

Per la insufficienza delle attuali conoscenzelinee-guida sulla gestione di questacondizione non possono al momento attualeessere stabilite M

iche

le Z

ini

2010