Panorama Actual del Tratamiento del Mieloma Múltiple

Actualizaciones en Farmacoterapia

Valencia, Octubre 2008

Dr. J. de la Rubia

Hospital La Fe, Valencia

Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004

Kyle RA and Rajkumar SV. N Engl J Med 2004;351:1860-73

Historia natural del MMHistoria natural del MM

Tratamiento de Primera LíneaNo Candidatos a Trasplante

Mortality of Combination Chemotherapy vs. Mortality of Combination Chemotherapy vs. Melphalan/PrednisoneMelphalan/Prednisone

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1000 1 2 3 4 5 6+

Est

ima

ted

pe

rce

nta

ge

stil

l aliv

e

24.4%

23.0%

19.4%

18.0%

1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS)

– Allocated cct (% ± SD)

– Allocated MP (% ± SD)

Myeloma Trialists' Collaborative GroupJCO 1998

Years

Nuevas opcionesNuevas opciones::

•MPTMPT Len/dex (low dose dex)Len/dex (low dose dex)•MPVMPV Tal/DexTal/Dex•MPRMPR CTDCTD

Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: 825-31Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: 825-31

Estudios fase III. MP vs. MPTEstudios fase III. MP vs. MPT

SLE SG

SG SLP

Facon T, et al. Lancet 2007; 370: 1209-1218Facon T, et al. Lancet 2007; 370: 1209-1218

IFM 01-01: IFM 01-01: progression-free survival by treatmentprogression-free survival by treatment

MP-PlaceboMedian: 19 months

Log-rank p=0.001

Time (months)

All 229 patients: intent-to-treat basis

0 6 12 16 24 30 36 42 46 54

100

80

60

40

20

0

MPTMedian: 24.1 months

Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75

Per

cen

t su

rviv

al

IFM 01-01: IFM 01-01: overall survivaloverall survival

Time (months)

Log-rank p=0.033

MPTMedian OS: 45.3 months

MP-placeboMedian OS: 27.7 months

All 229 patients: intent-to-treat basis

0 6 12 16 24 30 36 42 46 54

100

80

60

40

20

0

Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75

Per

cen

t su

rviv

al

VISTA. Velcade / MP vs. MP VISTA. Velcade / MP vs. MP

San Miguel J, et al. NEJM 2008; 359: 906-917San Miguel J, et al. NEJM 2008; 359: 906-917

• Respuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos Respuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos grados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticasgrados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticas

VISTA. Velcade / MP vs. MP VISTA. Velcade / MP vs. MP

Tratamiento 1 Respuesta Otro

tratamiento

TFI: Intervalo libre de tratamiento

TNT (TTAT): Tiempo hasta tratamiento alternativo

TTP: Tiempo hasta progresión

Recaída

RMP: event-free RMP: event-free survival and overall survivalsurvival and overall survival

RMP: median follow-up 14.6 (10.8–21.8) months (N = 53)

Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4459-65.

Event-free survival Overall survival

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Time (months)

0

0.25

0.5

0.75

1

0 5 10 15 20 25P

ropo

rtio

n of

pat

ient

s

Time (months)

0

0.25

0.5

0.75

1

0 5 10 15 20 25

RC MBRP RP

Respuesta (%) 23,8 28,5 33,3

Lenalidomide/Dexamethasone vs Lenalidomide/Dexamethasone vs low dose lenalidomide/dexamethasone*low dose lenalidomide/dexamethasone*

Len/Dex1 (%)

n=223

Len/dex2 (%)

(n=222)

CR+VGPR 52 42

ORR 82 70

OS (24 moths) 75# 87

1High dose Dex: 40 mg/d days 1-4, 9-12, 17-202Low dose dex: 40 mg/d days 1, 8, 15, 22

*Rajkumar et al, Blood 2007;110:31a

# Infectious, cardiac and TE mortality

3747

23

45 47

22

5242

3929

38

2633

62

30

29

0

20

40

60

80

100

RP

>MBRP

MPTMPT

PalPal

MPTMPT

FaconFacon

MPTMPT

HulinHulin

MPVMPV

VISTAVISTA

VDVD

IFM05IFM05

RDRD

SWOGSWOG

RDRD

ECOGECOG

RdRd

ECOGECOG

EdadEdad 7272 6868 7979 7171 <65<65 6565 6666 6565

THP (m)THP (m) 2727 2828 2727 2424 NDND NDND NDND NDND

SG 1a(%)SG 1a(%) 8787 8888 8080 9090 9393 9393 8888 9696

SG 2a(%)SG 2a(%) 8282 7878 7070 8383 NDND NDND 7575 8787

Resultados estudios fase IIIResultados estudios fase III

*

*RC; no datos de MBRP*RC; no datos de MBRP

Symptomatic MM >65 years

1st randomization1st randomization

MELFALAN/PREDNISONE/

VELCADE X 6

THALIDOMIDEPREDNISONE

VELCADEX 6

2nd randomization2nd randomization

THALIDOMIDETHALIDOMIDEVELCADEVELCADE

X 3 yearsX 3 years

PREDNISONEPREDNISONEVELCADEVELCADE

X 3 yearsX 3 years

Spanish GEM 2005 ProtocolSpanish GEM 2005 Protocol

Tratamiento de Primera LíneaCandidatos a Trasplante

Tratamiento de primera línea Tratamiento de primera línea Talidomida / Dexametasona Talidomida / Dexametasona

Tasa Respuestas (%)Tasa Respuestas (%)

THAL/DEX (estudios fase Il) 64-72

THAL/DEX vs VAD (caso control)* 76 vs. 52

THAL/DEX vs DEX (estudio ECOG)** 63 vs. 41

THAL/DEX vs DEX (MM-003)***63% vs. 46

(RC 7 vs. 2)

* Cavo et al, Blood 2005; ** Rajkumar et al, JCO 2006; *** Rajkumar et al, JCO 2008

Tratamiento de primera líneaTratamiento de primera líneaBortezomib / Dexametasona Bortezomib / Dexametasona

Regimen Nº PacRespuestas

(%)RC

(%)

Post-ATSP

RC (%)VGPR

(%)

Jagannath et al,

2005 B±Dex 40 94 6 - -

Harousseau et al, 2006

B + Dex 48 74 21 33 21

Rosiñol et al, 2007

B / Dex 40 82 12.5 33 22

Post-Inducción (%)Post-Inducción (%) Post-ATSP (%)Post-ATSP (%)

RC + nRC# ≥ MBRP ≥ RP RC + nRC* ≥ MBRP ≥ RP

VAD 7,8 24 65,8 23,3 43,8 79

Vel/D 19,2 46,6 82,5 35 63,3 84

P 0,0004 0,0001 ns 0,006 0,0001 ns

•##RC:RC: 3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos grupos3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos gruposIFM 2005-01IFM 2005-01

Lenalidomida/DexametasonaLenalidomida/Dexametasona##

TASP* (%)

n=13

No TASP (%)

n=21

RC 8** 24

Tiempo hasta progresión (2 años)

83 66

SLP (2 años) 83 59

SG (2 años) 92 90

*A los 4 meses de iniciar el tratamiento**Tasa de respuestas pre-TASP

#Lacy et al, Mayo Clin Proc 2007; 82:1179

EsquemaTasa

respuestas (%)RC

(%)

PAD-11 95 24

PAD-2 (reducido)2 89 11

VTD3 92 19

VDD4 93 32*

* Electroforesis negativa

1Oakervee et al, 2005; 2 Popat et al, 2007; 3 Wang et al, 2006; 4 Jakubowoiak et al, 2006

Tratamiento de primera líneaTratamiento de primera líneaRegímenes triplesRegímenes triples

VTD (%) TD (%)VTD (%) TD (%)

Respuesta tras Inducción (n = 256)Respuesta tras Inducción (n = 256) PP

RC/nRC 36 9 < 0,001

≥ MBRP 60 27 < 0,001

< RP 7 20 0,003

Progresión 0 5,5 0,008

Respuesta tras ATSP-1 (n = 153)Respuesta tras ATSP-1 (n = 153) PP

RC 45 19 < 0,001

RC/nRC 57 28 < 0,001

≥ MBRP 77 54 0,003• Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06)Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06)

M. Cavo. Velcade-Talidomida-Dexametasona (VTD) vs. M. Cavo. Velcade-Talidomida-Dexametasona (VTD) vs. Velcade-Dexametasona (VD)Velcade-Dexametasona (VD)

Spanish GEM 2005 ProtocolSpanish GEM 2005 ProtocolSymptomatic MM 65 years

1st randomization

VBMCP/VBAD X 4

VELCADE X 2

THALIDOMIDE DEXA

X6

THALIDOMIDEDEXA

VELCADEX6

2nd randomization

alpha-INTERFERONalpha-INTERFERONX 3 yearsX 3 years

THALIDOMIDETHALIDOMIDEX 3 yearsX 3 years

THALIDOMIDE/THALIDOMIDE/VELCADEVELCADE

X 3 yearsX 3 years

ASCT (Melphalan 200 mg/mASCT (Melphalan 200 mg/m22))

CR before and after Auto-SCT with CR before and after Auto-SCT with “Old” and “New” Induction Regimens“Old” and “New” Induction Regimens

RegimenCR beforeASCT(%)

CR afterASCT(%)

Old regimens

Dexa /VAD 5 35

Cyclophosphamide /Dexa 7 32

VBMCP/VBAD 10 35

New regimens

Thalidomide / Dexa 5-10 44*

Bortezomib / Dexa 12 33

Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-1) 24 43

Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-2) 11 37

Bortezomib / Thal /Dexa (VTD) 19 31

Bortezomib / Doxil / Dexa (VDD) 32 (EF-) 54 (EF-)*VGPR

Tratamiento de recaída

RegimenRegimen FaseFase nn CR + PRCR + PR CR + nCRCR + nCR ReferenciaReferencia

Bortezomib Bortezomib (APEX)(APEX)

III 331 43% 16%Richardson et al.Blood 2005;106 (Abstract 2547)

TalidomidaTalidomida II

712 28,2% 1,6%Prince et al.

Leuk Lymphoma 2007;48:46–55

1629 29,4% 1,6%Glasmacher et al.

Br J Haematol 2006;132:584–593

LenalidomidaLenalidomida II

222 25% NDRichardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 1565)

102 17% 4%Richardson et al.

Blood 2006;108:3458–3464

Eficacia de los nuevos fármacos en MM rec/ref: MonoterapiasEficacia de los nuevos fármacos en MM rec/ref: Monoterapias

Comparación de Monoterapias: Bortezomib vs. Talidomida Comparación de Monoterapias: Bortezomib vs. Talidomida (Metaanálisis) (Metaanálisis)

Prince et al, EJH 2007;79(2):93

Pacientes (%)Pacientes (%)

TalidomidaTalidomidaBortezomib (APEX)Bortezomib (APEX)

N=333N=333Reducción Reducción ≥≥ 50% 50%

proteína-M proteína-M 32 53

RC + RP (EBMT)RC + RP (EBMT) 22 41

RC (EBMT)RC (EBMT) 2 8

•Revisión sistemática de ensayos prospectivos (1966-2005) que incluyen un Revisión sistemática de ensayos prospectivos (1966-2005) que incluyen un brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con ≥≥ 30 pacientes 30 pacientes

•15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT)15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT)

•Clara superioridad de la eficacia de bortezomib vs TalidomidaClara superioridad de la eficacia de bortezomib vs Talidomida (dosis estándar (dosis estándar de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)

APEX: Bortezomib vs DexAPEX: Bortezomib vs Dex

• International, randomized, open-label Phase III study in relapsed MM

– 669 patients enrolled at 93 centers

– 42% North America, 58% Europe/Israel

Richardson Richardson et al. N Eng J Medet al. N Eng J Med 2005;352:2487–98 2005;352:2487–98

Treatment planTreatment plan

273 treatment days273 treatment days 280 treatment days280 treatment days

1.3 mg/m2 IV pushdays 1, 4, 8, 11 q3w cycle

8 cycles8 cycles

1.3 mg/m2 IV pushdays 1, 8, 15, 22 q5w cycle

4 cycles4 cycles

3 cycles3 cycles 5 cycles5 cycles

40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle

40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle

40 mg PO days 1–4 q4w cycle

RandomizationRandomization

Bortezomib Bortezomib DexamethasoneDexamethasoneInductionInduction

MaintenanceMaintenance

BortezomibBortezomibEstudio APEX actualizado Estudio APEX actualizado

BortezomibBortezomibUpdate studyUpdate study

Bortezomib Bortezomib Initial studyInitial study

High-doseHigh-doseDexamethasoneDexamethasone

Initial studyInitial study

TTP (months)TTP (months) 6,26,2(N = 333)(N = 333)

6,26,2(N = 333)(N = 333)

3,53,5(N = 336)(N = 336)

RR (CR + PR)RR (CR + PR) 43 % (135/315)43 % (135/315) 38 % (121/315)38 % (121/315) 18 %(56/312)18 %(56/312)

CRCR 9 % (27/315)9 % (27/315) 6 % (20/315)6 % (20/315) <1 % (2/312)<1 % (2/312)

Duration of Duration of Response (months)Response (months)

7,87,8 8,08,0 5,65,6

Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial, Richardson P at al Blood 2007

• 2ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG2ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG• RC y nRC: Mayor TTP y SGRC y nRC: Mayor TTP y SG• (CREST: TTP, 11 m)(CREST: TTP, 11 m)

TTP OSTTP OS

PLD + Bortezomib9,3 mos

Bortezomib6,5 mos

HR (95% CI) 1,82 (1,41-2,35)p = 0,000004

Days

Per

cent

of P

atie

nts

Pro

gres

sion

-Fre

e

0 100 200 300 400 500

020

4060

8010

0

DOXIL

Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib MM en Recidiva o RefractarioMM en Recidiva o Refractario

Orlowski et al, J Clin Oncol, 2007; 25:3892 – 3901

Bortezomib en MM Refractario o en RecidivaBortezomib en MM Refractario o en Recidiva

Autor Fase Esquema N

ORR

(%)

RC (%) SLP (m) SG (m)

IFM III (MMY-3001)

Bz/PLD

Bz

324

322

52

44

4

2

9,3

6,5

82% (14)

75%

Kropff II VDC 54 76 15 12 (SLE)

22

Berenson I/II BM (po) 35 47 6 8 NA

Palumbo I/II VMPT 30 67 17 61%

(1 a)

84% (12)

Suvann. II VMp (s) 29 62 3 6,6 20,2

Berenson I/II ATO/B/AA 22 9 0 5 74% (12)

Reece I/II BCP 37 95 >50 83%

(1 a)

100% (12)

D. Weber et al. NEJM 2007; 357 (21): 2133-2142

Fase III de Lenalidomida: MM-Fase III de Lenalidomida: MM-009/010 009/010

M. Dimopoulos et al. NEJM 2007; 357 (21): 2123-2132

TTP* Tiempo hasta Progresión

Lenalidomida 25 mg/día días 1–21

Placebo días 22–28

Dex 40 mg/día días 1–4, 9–12, 17–20

Placebo días 1–28

Dex 40 mg días 1–4, 9–12, 17–20

4 Ciclos

TTP*

SG

RO

Seguridad

Dex días 1–4 Igual excepto

Continuar hasta

Progresión o

Intolerancia

Objetivos

1er evento óseo

Estado Funcional

ALEATORIZACION

MM-009 y MM-010: MM-009 y MM-010: tasas de respuesta agrupadastasas de respuesta agrupadas

60,6

15,0 11,221,9

2,0 4,7

0,010,020,030,040,050,060,070,0

TGR (%) RC (%) Mediana de TP (meses)

Len + Dex (n = 353)

Dex (n = 351)

Len + Dex (n = 353) Dex (n = 351) Valor p

SG mediana, meses 35.0 31.0 < 0.05

SG mediana en pacientes con1 tratamiento previo, meses

No alcanzado aún 35.3 0.24

SG mediana en pacientes con > 1 tratamiento previo, meses

32.4 27.3 < 0.05

Weber DM, et al. Blood. 2007;110 [abstract 412].

p < 0.001

TP y SG

MM-009 y MM-010: MM-009 y MM-010: supervivencia global agrupadasupervivencia global agrupada

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50

Pac

ien

tes

(%)

Supervivencia global (meses)*valor de p del log-rank testDatos hasta enero 2007

Len+Dex

Dexp = 0.021*

Dimopoulos M, et al. Haematologica. 2007;92 (Suppl 2):171 [abstract PO-661].

SG, mesesLen + Dex 35Dex 31

Resultados según tratamientos previosResultados según tratamientos previos

Subgrupo Ensayo Esquema N ORR (%)* THP (m)*

Un régimen APEX Bortezomib

Dex

132

119

45

26

7

5,6

MM-009 Len/Dex

Dex

68

67

65

22

NA

5,1

MM-010 Len/Dex

Dex

56

57

66

30

NA

4,7

> 2 regímenes APEX Bortezomib

Dex

200

217

34

13

4,9

2,9

MM-009 Len/Dex

Dex

109

109

59

18

10,2

4,6

MM-010 Len/Dex

Dex

120

118

58

21

11,1

4,7

*P <0,05

Kumar SK, et al. Blood 2007Kumar SK, et al. Blood 2007

Mieloma. Mejoría de la SupervivenciaMieloma. Mejoría de la Supervivencia

Period estimates of 10-yr survival by major age groups in defined calendar periodsPeriod estimates of 10-yr survival by major age groups in defined calendar periods

10

-ye

ar

rela

tiv

e s

urv

iva

l (%

)

84–86 87–89 90–92 93–95 96–98 99–01 02–04

05

101520253035404550

Calendar period

<50

50–59

60–69

70–7980+

Kumar SK, et al. Blood 2007Kumar SK, et al. Blood 2007

Choice of TreatmentChoice of Treatment

“Aggressive” disease MPV

“Non-aggressive” disease MPT

Poor cytogenetics MPV

Renal failure Vel/Dex

History of PN Len-based

Very elderly MPT (Thal 100 mg/d)

Logistics MPT/ Len-based