95

PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

������������ ����������������

�������������� ����������

�����������������������������

��������������������������������������

����������������������

������������

��� ����������������

������������������������

���������������������������������� �������������

������������������������������������� ���!�"����

������������������ �����������#�

�����������"�������$������

Page 2: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

Page 3: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��

���������

���������� ������� ����������� � ��� ���� ������ ���� ������� ��������� �������

����������������������������������������������� �������!�������������"����!����

�������� ���������#��� ��� ������ ��!��!������ �"� ������ �������$� � �� ���

���������#��� ��� �� ���������� ���� ����� �"� ���� ���� ������ ������ ���������

������������� �������#�������������%���������������������������������� �

�������������������� �����!����������������������������������������������"������$�

���� ��� ������� ��� ������ ��%����$� ��� ��� ��� ��������� &'���%��� ������ ���������

��������������������������������(��������"�����������������)�*������� ������

"����� ����� � �(��� �"� ��� ����� ��� �������� ����� ���� ���� �������� � ��� ���

�(���������� ����������+�������$�,����������������"���������"����������(�����

��������������������������%��������������$�

,�� ������� ������ ��!����� ���� �������� ������ ��� ����� ���� ������ �������

��������� ���� ����� ��� ����������� ��� ������� ���������� "��� ��� ��������

�� ���������������������������$�

��������������"�� ���������������!��������%�������������������������������%���

���������� ��������������"�,�-'./�����������/0���������������1����"��������

����� ����� ������������ ������� ���������� ���� ,�-'./� ����� �� ��� ���� ��� ���

������������� ��������� "������$�2������� ���������333�� ���������� "����������

��������� �����������������!��!������������ ��������"�� �1����"���������

%����� ���������� ��� ������� ���� ��� ������ ������������ ��� ���"���� ���

"��4�������� ��� � �� ��������$� ���������� �������� �5-� ��67.6680� �"�� �����

�������339�� ������������������������������������������������������������

))� ������������������������������'���������� ��������$�

)�������� � ���� ��� ������ ��� ��!���� ���������� ���������� ������ ������ ���

��������� ��!��� ���� ������� ��� ��� ������� ���:'�+�� ���� ��� ��(��� ����

��������������������������$�2���!����������""�����������������������������������

�"� ���������� ������ "���� "���� ��� ��������� ��������� ���� ��� ������� ����� ���

����������������������;,�����������1���������������������:'�+�������#���������

Page 4: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

���

��� ���������� ������ ���� 60'���� ��""����������� ���������� ���<������� �;,�

���������$�,���������������������%�������������������������������������

���� ���� �������������:'�+������� ������������!��� �� ��"�������� ��������� ������

�������� ������� �������� ��� ��������$� ,��� ���"������ ��� ������!�� ���������

��!��!�����������$�

Page 5: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����

���������

��� ������� �� ����� ��� ������ ����� �� ��� ���� �������� ����������� ��

���� �������������������������������� ����������� ����������� ����������

��� �� � �� ��� ��� ������ ���������� � ���� ������ � �!� ��� ���� "�

��� �� � ������������ ������� ������ ������������������������#��

��� �� ����� �� �������� ������� � �� �� � ����� �������� $� ��� ������ ��

����� ����������������������� ���������� �������� �������� ������ �!�

��������� �������"������������� �!�������"������� ������� ������� ����

������ %� ���� ������ � ��� ����� � ��� ���������� ���������� ����

������ ���� &�'� ���� ���� ����� �������� �� ���� ����� ���� ��� �� ������

�������� ������ ��� (����� ���� �� ��� ���� � ����� ��� ��� ��)� �� ��� � � ���

������ ������!� ��� ���������� ��� ��� ��#�� ������#�� ��� ����� ����������

���������������� ����������!�

��� ����� �� � ���� ����������������������� ����� �� ���(��� ���������� �������

� ������������������������������������������� ���� ����� ������������

������ ��������� ������ ����� ���!�

*������� ��� ������� ��� ������������������ � ������������#��� �������

��������� �� ������������� ��� � ����� ���������� ������� �����+�,-./� ���

/0���������������1�������� � �� �� ���� �� ������ ����#����(��� ����

#�� ������� ��� ��������� �#�� ��� �� ����� ��� +�,-./� ��� ��� �����

��������� ��� ����#�!� ������� ���#�� ������ � 222� �� ��� �� ���� ���

�� � ���� ���� ����� ������� �� ����� �#�� � ����� ������ ����� �� ������

�� ����������������� ��1�������� �� ������� ��� ��������� ������� � ����

���������� ���������� � ���������� ��� ��(��� ������������ �������!�

������������������ ��� � ����*,��34.3350����������� ��������226��� ��� ��

�������������� � �� ������������ ����� ���� �������� ��������&&������

�� ��������� �������������� �����-������ ����!�

,�� (��� � ������� ��� ���� �� ���� ����� � ���� "� � � � (����� ��� ������ ��� ���

���� ���� ������� ������ ������������������ ��#7��������������� ��������

Page 6: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�8�

������ ����� ��������� ����� ������9��� � � ����:-�9��� ��� (�����"�� ����

������ ����� (����� ��������� ���� ������ ������ �������!� ������� ���� � � ���

������ $� ��� ������� ����� � �� ��� �� �� ���� ������ �������� �� ���� �� ��� (�� �

�� ��� �� ���� ��� �� ��� �� ��� ��� �� ��� �� � ���� � ��������� ���

��#�� �� � ���� ��;+�1� ������� ���#�� ���� � � ��� ����� � ���� ��� ���:-

�9� ������ �������� �� ���� �� �� ���� �� ���� ��� 30� ����� ��� ������� ����� ��

��<��� �� � ���� �����;+!� �� ���� � ��#������ � ��������� ��� ����

���� �� ���� ��� ��� ���� � ��� �� ���� ������ �#�� ��=� ������ � ���� �� �����

����� �� ��� �9� �� � � �� � �#�� ��� � ����� ���:-�9� ��� �������� ��

�������� ���� ������� ���� �� ���� ��� ���� � ��� �� ���!� :��� � ������� ���

���������� �������������������������!�

Page 7: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������

�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������

������ ���������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ��������������� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������ ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

��������� � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ���!�"������� � ��#���������$�������������������%&�����������������������������������������������������������������

��!���'�������#���� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!����(������(�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���)(����*�� ��� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!�!�+�������������� #$��������������������������������������������������������������������������������������������������������!�,�-������(������� ������������������������������������������������������������������������������������������������������!���.�$��#�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���"�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���!���-�#���������� #$����������������/$������#�������$��������� ���������������������������������!���!�����#���� ������$���������#���� ������ #$��������#� �����������0� ������������������������!�

��,�1.%����� ���������$����������������������������������������������������������������������������������������������,���,�������������2�"3!���������������������������������������������������������������������������������������������������������,���,�����������45�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����'�������*����� �������0����%&��������������������������������������������������������������������������������

!���"#�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��

���$�%&��$'#�$����&�%��#����������������������������������������������������������������������������������������������������������!������"����� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������"����� �#��� 6�������$ ���� �$���������������������������������������������������������������������������������������������"����� �#������������.%� ���������������������������������������������������������������������������������������!�

����2�"3!����������7�������� 6�������$ ��������������������������������������������������������������������������������,�������-��$���� ������� ���8�-����������������������������������������������������������������������������������������������,�������9� �����:���8�9:������������������������������������������������������������������������������������������������������������,�

����'���������� � ��#�2%1�:"����45�;2&�������������������������������������������������������������������������������������!�'�������*���� ���� � �����������������������������������������������������������������������������������������������������������

��!���'����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���'�����(�� ������� � �����������������������������������������������������������������������������������������������������!������� �������� � ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������

(��&#�'�#�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!)�!���2�"3!����#������� 6�������$ �������������������������������������������������������������������������������������������������!���'���� �<$�������� � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������

!���������������#�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���������������#���������������������������������������������������������������������������������������������������������������

Page 8: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

!���"����������*���� ���� � ����������������������������������������������������������������������������������������������������

���#��##������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������*�,���2�"3!����#������� 6�������$ �������������������������������������������������������������������������������������������������,���'���� �<$�������� � �������������������������������������������������������������������������������������������������������������

,���������������#�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������,���������������#������������������������������������������������������������������������������������������������������������! �

,���"����������*���� ���� � �������������������������������������������������������������������������������������������������!��

� ��������������������������� �������������������������������������������������������( �

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������(*��������������� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��

������%##��������� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��������4����������� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������!���������� �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��

��������� � ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��

������%��������1���������������������������������������������������������������������������������������������������������������!��������"�����$����������������������������������������������������������������������������������������������������������������,��

��!�"������� � ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,����!������=3%1�������� �������������������������������������������������������������������������������������������������������,����!����##��� �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������,��

��,��6�������$ ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,!���,���-�*��*���������>������������������������������������������������������������������������������������������������������������,!���,���������������� �����$ �����������������������������������������������������������������������������������������,,�

!���"#����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� *�

���$�&��$'#�$����&�%��#������������������������������������������������������������������������������������������������������������ )�����"����� �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,������������$��$�� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,������+�������������� � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ �

��������##��������*��/������������������������������������������������������������������������������������������������������������ �������-��$��#�$��� �����8�-4�������������������������������������������������������������������������������������������������� ������������������+���� ���8��+�������������������������������������������������������������������������������������������������

��!�25.�&� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,�1.%���� � �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������9� �����/���8�9:������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ �������� � ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

(��&#�'�#�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������+ �!����*�$������#�����������������##��������*��/�������#�>�� ������������ �0���;0����$��

��2���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������,�!�����-��*���������������������������#�>���$ �������� �����������������������������������������������������,�!�����%�������#��$�� ����>������$/� �#����0������2�����������������������������������������������������

!���% � ������#����=3%1������7�����0���;0����$����2��������������������������������������������������

���#��##�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������* �,���+���������������#�>�� ������������ ��������0���;0����$����2�����������������������������������������,�,���"���=3%1������7�����0���;0����$����2��������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������*)�

Page 9: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

������

��������������������

������������ ����������� ����������������� ���������������� ��

�������� �� ��� ������ ������� �������� ��� ��� ����� ��������� ��� ������

�������

���������� ������ ������ �������� ��������� ����� ��� � ��� ������� �������

����� ������ ����� �� ��� ��� �� ������� ������ ������ ���� ������ ���� ���

����������� �������� ������������ ����������������������������!��������

�������������������

���� ������ ������ �� ���� ��� � ��� ��������� �� ������� ������ �� �"!#��� �� ����

������� �������� �#�"��� ��� ����� ����� �� ������� �� �$#%��� �� ����� �������

������ �� �%!#��� ���� �� ���� ���� ������ ������� �������� �#&�"�� ��� '�����

� ����(�)��*��������

� ������������ ���� �������������������

������������������ ���� ������

���� +,-�./���������� ,�.0�//�///� ��������

!����

%������ �������1�2�����

����������������� � ���

���� 3������� �������

���4/����������

5��/0�//�///� ���� %������ �� ����� � ��� �� ���

��1��� ����

���� � �0�/�///�///� ���� #� ������������������� � ���

���� � �0.�///��/�///� !���� #����� ���������1�2����

������������

� ��� � ��60�//�///� !���� #��1��� ������� �� � ��� ����

����������� 1�2����1 ���

���� ���� ������������������

������������� ��

�!!�� � �07-�///� ��������

!����

3����� ����� �������� ����

�2 �� ��� ������ ��� ���

���� ��� ������ ������ ����

8���� �2����� �����

��������

� "��� #�� 9���� � ��� ��� ���� �� � ���� �������� �� ��� ��� ������ ����� � ������ "!#�� "�������� �� !������

#����� �:�$#%��$�� �����#���� ��%������ �:�%!#��%� �����!������#����� �:�#�"��#� �����������"������:�

#&�"��#� ��������&����������"������:�!99#��!�����9���� ����9���������#��������

Page 10: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��7���

*��� ��������� ��� ��������� ���� �� � ������ ���1�2����� ����� �� ������� ��� ���

������ ����� ��� �� ���� ����� ����� ��� ���� ���0��� ��1�� ������ ������� "!#�

������������� ������������������������������1���������������1�����

#�"�����#&�"������������������������1���������������(,)�����%!#� �������

������������������������(5)��$#%� ���������8��������� ��� ���� �������

����� ���������� ���������� �����7/�������������� ������ �����������

������������(7)��

*���� ����������������� ����� ��� ����1 ����� ���������������������;� ��

��� ��� �� ������ ���� ����� ���� ��� ��� � ��� ������ ��� ���� � ������� ���� �� ��

� ������ ������� ��� ��� � ����� �������� �� ��� ������ � ������� ��� �� � ����

���������� ������ ���������

*�� ����� ������� �1�� �� �� ���� ��� ��� ��� �1�� ���� �"�������� �� !������

#����� �� ���� #� ���� ���� &����� ������� "�������� ���� � ��� ��� ���������

�������� ������� ��������� ������ ����������� ����������������������

Page 11: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������

��� ����

��� �����

Page 12: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES
Page 13: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

������

������������

���� ��� ��� ������ ��������� �� � �� ��� ��������� �� ������������ ����

��� ���� � �� ��� �� ���� � �� �� ���� � �� ����� � ������ �� ����� �� ���

������ ������ ��� �� ��� ���� � ��������������� ���� ��� ����� ����� �������

���� � �� �������� �� �� � �� � ������ ����� ���� ������ ��� �!���� ���

������������������������������������������� ������ ������ ��� ������ �����

��� ������ �� ��� ��� ���� ��������� � ���������� ��� ��� �� ������ ���

����� ����� �� ������������������"#$%��

&��� �������� ��� ��� ���� ���� '����(� ��� ��� ���� ��� ��� )�*� �� � )++�+++�

��������,�� � �� -� ���� ��.� ��� ��� ��� ")*/%�� ���� � ���� �� ��������

� ���� ������ ���� ����� �� ��������� ������ �� �������� ��� ���� ��� �� ��� � �������

������� ��� ����� �� �������� �� �� ��� �������� ���� � 012� ���� ����� $1*��

���������� �� �������� ��������� ���� �������� � ������������ ������

�3������ "��4+�)*/�)$)%��&������������ ����� �� � ����� � ������� ���5+�4+�

�� ���6����7����������������������� ������������$+��� ��"8#%����������

9���������� �������������� ��������� ������� ���������"88%��:��� ������

��������� ��� ������������ ����� �������������������������������� ��

��� ����������)+7������������������������� ���������'2�����������2���(�"#%��

&�� �� ���������0������ ��� ���������������� ���� ��������� �����

����� �������� ������ ���� � ��� ��� ����� '�� � �������� ���������

����� ���������������� ��� ���� "48�%(�� &������������������ 2���� ���������

������ � ��� � ��� �� � ��� ���� ������ ������������ �� ������ �3������ ��

�������� �� ��� �����")*�%��

Page 14: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��5���

� �� � ������������ ��

&������� ���������� � ���� ������ ������� ����������������������������������

;��0 ���<� ������)/5#����������3���� ���������)/48�")*�%��=� ��� ��

���� �� ���� :���� ')/*8(�� � � ')/�+(�� >������ ')/�)(�� �� < ������� � ')/�$(�

���� ���� ��� ���� ������ ���� ��� ������� ��� ���� ��� ������ ��� ����

����������������������� ����"8*�#8�)+$%��

�� ��������

��� ���������� ����� ������������� ������������������������� �� ���������

�������� &����� ����� ���� ��������� ������ ��� ������������ �!���� �� ��

���� ��������� ��� �� �� ����� � �������� � � � �������� �� ���� ���� � �� �� � �

������� ? ����� ������� ��� ������ ����� ������� ����� ���� �� ����� ���

�!����� �� ��������������� � ����� ���� � ������� � � ������ @������

�������������� ������������� �� ����� ������� ������������ �!����� �

����� �� � ����� ������ '� � �� �(�� ���� ���� ������ �� ���� � �������

���������� ���� ��� ������� ������ ���� �� ������ ���� ���� � ������ ��������

�!���� �� ����� ���� � � � ��� �� �� ����� ������� ��� �� ��� ��������

���� ��������������������� ���� �� ������������A ��������������������

�������� �� ���� �!���� � ������ ������� �������� ���� ����� ���� �� �����

>� ��������������������������������������������������� ���������������

������� �������� ��� ���� ����� � �� �� � ������� ������ 6��������� ������ ���

��������� ������� � � ����� � ����������� ���� �� ���������� ���������

����������������������������������'�� ���������� !������(��@������

���� ���� � ����� ���� ������� � ����� ���� ��� �� �� ��� �������� ����� ���

�������� ���� ��� �� ��� ��� � �������� ��� ����� ����� ��� �������� ? �����

����������� ����� ������������ �� �������� � ��3��������� ����������������

����� ������ ������ ��������� �� �������� ������ ������������� ���� ���� �

����������������������9� ������������ �������� � �����)B*��� �������������

������� �������� ���������������������� ����������������������� ��� ���

������������C0.����������� ������� �!���� ������������������ � �� ��

��� ���� ����� D@��������� D� ��������� ����� �� �������� �������� �� ����������

� ��� ���������������������� ����������

Page 15: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��4���

��� ��� ���� �������

E ���� ��� ���� ���� ����� ��� ������� � ���������� ��� ��� � �� ������ ��

� ��������6����� ���������������� ����� ���������� ����������������������

�� ��� ��� �������� � �������� �������� ��� �� ��� �������� ���� ��� ����� ��� �

������������� �����������

� �������� �� !��!���"����#�$� "

&������ �������@0����������� ��B)+7����������� ��������������������

�� �� �� � � ���� � �� �� ��� ���� ������� ��������� ���� � ���� �

�� ��������"4/%��F������������ ����������������������������������������

�������� � ��� ��� �������������� F�� ��� ��� ���� ���� ��� ��� �+7� ��� ������� ���

��������C0.���������������������������������������� ��"))8%��

� %�� �������%�� ����

&��� ������ ��� �� ������ ����� � ���� �� �������� ��������� �� ��� ���� �

� ��������� �� � � ���� � �� �� � ��������� F� ���� ����� �� � ����

�!���� �� ����� � ��������� ������� ���� � ������ ���� � ����� �� �

������ �������� �� ������ ��� ���� �� ����� ���� ���� ������� � �� ���� ��

���� �������� �������������� �������&��� �� � � ������ ������ ��� �� ������

�� ��������������������������� ���������������� ��� ������������������

���� ������ �!���� �� ������� ���� ���� ��� "*$��)%�� F� ���� ����� ����

��� ����")*�%�� �!������ ������������������������� � ���������������

����� �� � � ������ ��� ������ ������ ��&���������� ���� ��� ������ �� � �

���� � �� �� ��� ���� ���� �������� �� ��� ������ ����� ��������� &���

������ ������� ����� �� ������� � ���� ��!� ��� �� �������������� �������� ���

��� ����� �� ���� � ������ �� ���� ��� ������ ���� ��������� ������� &�����

� �� � ���� �� ��� ��������� ��� � ��� � � � �� ������ ���� ��� ��� �� ��

��������� ����������"84��)��/�#��)))%��

� �� ����&������������� �$�&�

@ �� �� ��� �� ���� ����� ��� � ��������� � �� ��������� ������ ����� � ��� ����

������������� �������������� ��������� �������&�� �������������������

��� ����� � ����� ��� ���� ��� �� ���� � ��� ���� ��� ��� ���� �� � ��� ����� ����

��� �� ��� �������� � ��� ����������� �������� ���� ���� !�� ��� ���� ����� ��

���3�������� ��������� �� � ����� �� ����� ��������� @������ � ����� ���� �

Page 16: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��/���

�� ������ ����� ��� ����� ���� ��������� ������� ��������� � ����� �

�� �� ������ F�� �� ��� ���������� ��� ����� ������ @��� � ��� ���� �� ��� ���� � ���

�������������������� �����������������������������C0.�������2� ������

�������������� ���������������������0.��������������������� �$��� ��

� ��� ����� ��� ���������� ������� @��� "/8%�� =� ��� �� ��� �� ��� ���

����� �������������� �������� ��� �0.� ���������� �� @��� ������� �������� ����

�����������������0.�������������������������������� �������������

�������� ��� ���� ����� ����� ��� ���� ��������� �������� "54�5/%�� � ��������

������ ��� ����� ���� �� �� �C0.������� ����� "8$�))*%�� @ ������� �� � @��� ���

������ ��������� ������ ������������"8$%��

� � �'��� ����"&�

A� ��������� "8$%�� ��������� ������ �� �� ��������������������������

C0.������� ����� F�� ������� �� � ��������� ���� ��� C0.� ����� ���� ����

��� � ����� ����� �� '-0A(� ��� ����� � � �0.� ����� �� ��������� ���

���������� ��� ����� ��������� � ��� �� �� � ����� C0.������� ������� ��

��� ��������������� �� ��� ����� ������9����� ��������������� ��@������

��� � � ������� � �� ������ ���� ��� ��� ������ ���� ������� ���� ")/%�� ��� C0.�

����������������� ���������������������� �� ����� ������������������

�������� �� ���� ��� ��� �� � �������� �� G� ��� ��� '*+)+(� ���� ����� ������� ��

��� �� �� ���� ��� ��� *+� ������� ���� C0.������� ���� ��� ���� �������

���� �������� ����� � ����� ��� ���� � ��� ���������� �� ���� � �� ����� �� C0.�

�������������� ������������������������")+8%��

��( ) ������#�����

&��� ����������� ���� !�� ��� ���� �� ���� ����� ���� �� ����� ��� ���� �

�� ��� ���� �� ������� �������� �� ���� � ������ ��� �� �� ��� ��������� ��

����� ���� �� ��� �� ����� C��� � ���� � �� �� ��������� �� ���� ���

�������� ��� ����������� ��� ���� :���� ������ �� ���� ���� � �� ����� � �����

�� ��������������������������������� ������� ������ ���������� ����� �����

���� � ��� ���� ���� � �� ����� �� ���� ����� ����� ���� ��������� �� �����

���� � ��� �� ��������� ���� ������ ���� � �� �������� ��� ���� �� ���������

� ����"�8���%���� � ����� ��� ������������ �� ������������������ ���� �

���� � �� ��� ��� ���� ����� �� �� �� � ������� &��� ���� � ��� �� � ����� �

Page 17: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��#���

�� ��� �� ��� ������� ��� ��� ��� �+7� �� ������� ���� ��� �� ��� ������ ����

� ����� ����� ��� ��� ����� �� ��� �������� ��� ����� ������� ����� �����

"��%�� &��� ������ �� ��� �� � ������ �� ����� �� �� ��� ���������

�������:��������������3��������� ����3���������� ������������������

=����� ������� ��� '.�� �������(� ���������� <�� �� ��� � ��� ������� ����

���� �� � ������� ���������� ��� ���� ���� � �������� ��� �� ��� � � ���������

�������� ��� �������� ���� ���� ��� �� ���� � ������������ ���� �� �� -�� � ���� �

��������� ��� ����� �� ������������� ���� � �������� ���� �����������������

�������� �������� �� �� ������ ����� � ��� ���� �� ��� ������� ��

�� ���� ������ ��� ���")*�%������� ������ ��������������� ���������

������� ������������������������� ���� �������������3�������� ��������� ��

@����@0���2���� ����� �����2����������������������A�������@><�")*�%��

�� ������������������&>@�8$����������� ���������9� �� ���������������

���������3��������������'��������������������(��������������������� �

�� �� � � ���� � �� ��� �� ���� '���� @ �� )���)(�� � �������� �� ��� �

����� ���� ���� 0.>� '2&�>�0.>(� �� � �������� �� ��� � ����� ����

�������3��������������'2&�>�C(��&>@�8$������������������� � ���������������

�������� � �� ��������@������� ��� � ������������� �� ���� ��������� ���� ��

�6>)���������������������"$+�4)�#+%��

�� � ����� �

��������������������������� ����������� ���� ��� ����������������������

��9������ ���� ������������ ��� �������� ������������ ��� ������ &����������

��������� ����� �������������� ������������ ����� ��� �� 'C0.(��� �� � �

���� � �� �� '�0.(� ���� ���� ��� �������� ��� �� ���� � ������� � ������

'�������������� ������������������������ �� ������������'<�2(�� ��� ��������

�������(�� ������� � ���� � �� ������ ���������� ���� � �� ������ �����

���� �� ������������������������&���������������� �����������'�� ��������������

�� ���� ��� ����� �� ����� ����� ���� �� ��� ��3���� �� � �������� �

��������� ������� ��� ��� � ����� �� ������ ��� ���� �����D�� ����� �� �� �������

�������� &���H� ��� 2��� ���� ���.�� ������ 'H2.(� ?��� ���A ������0��� �

.�� ��>�������������������������)##8� D-��-��� ��D����������� ��� ��������

Page 18: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)+���

����������������������������� � ��� �������������� ���� �����:������

������ � ��� �� ������� �� ��� ���������� ���� D<�������� �������D�� D<��������

� �����D�� D<�������� � ��������� �� �� ����� ���D� �� D<�������� ��������D�

����� �����

�( *� �����

&��� ����� ��� ���� ��� �!� � �������� ����� ������� ��!� ���� �� ���� ����

����������� ?����� ���� �� �� ���� ���� ��� ��� ������ ��!� ���� �� �� ����

���������������������������������� ���������������������������� ���

� ��������� ������ ���� ��� ��!�������������������0�������� �� ��� ��

�������������������������������� ��������� �������������������� ��� �

���� ��� ������� ����"*8�)+*%��@���������������� ��!����� �����������

���� ����������� ��� ���� ����������� �� ������� ��� �������� ���� ����

���� ���")+%��:�������������������������� �������� ���������������

���!��� ��� ��!���� ������ ��������� ������������������� ��������� � ��!� ���� ��

� �� �!��� ������� 0� �� ����� ������� ��� �������� ���� ��������� ����

������� ��!� '??(� ��� ���� ��� +�/B)�54� �� ���!� �� ���� ��� ��� ����!� ��

"$$�)*$%�� �������� ���� '6?(���� )�5� ���������������� ������ ��� ��������

�����������")+#%��

Page 19: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��))���

�+ ���#������ ��,�������!������������ �� �"&�

&��� ����� ������� � ��� �� ������ ���� � �� �� ����� ���� �� ���� ���

�!� �������� �������� ��� ������ �������������������!�������������������

��� ���� ��� ������������ ��������� ������ ���������� �������� ��� ���

������������������"*8�)+*%��&�����������1�

�+� -���� �,������

*+7��������� ������������������2������*7����������� ������������ �

��������������<���� �I������� ���������������'����(�����"#)%��0�������

����������� ��������������������������� ������������������������� ��� �

������������� ����������������������������������6>)�������")+*%��

6��� �������������������0.>������������'���*(����������'���8(��E�������

������������� ��� ����� '������ ���/(���� � ���� �� �������� �� ����

�)�+� ������� ��� ������ '�����(� ")*�%�� ?�������� �������� �� ������ �

��� �!�����'�������&>@�8$���2C�� �����������������@ ��)��(��

%"&����� ���!� ���� �#�� ����� �� � ���������� �!��� ��� ��!���"&�

"&� *)3� �6>)� �>� <������� J�)*+� ����

"&�� *3$$� ���F.� �?� �����������C0.� )+� ��

"&�( )/3*)� � �>� �������� � �

"&�+ #3$8� �-&K� �>� �������������� � $� � ���������

"&�. )�3)�� � �?� ���������� � � ���������

"&�/ )53*)� � �>� �������� � �

"&�0 *+�����)$� � �>� �������� � �

"&�1 *+3)$�$� E�@:� �>� � ���� )� �

"&�'%�� #3*)�**� � �>� ����2&>� � �

"&�'%�� #3*)�$� � �>� ����2&>� � �

"&� )83))�*� �A.� �>� �������� 5� ����

%��2%��(3 $� <=0@*:� �>� 2&>� *� �

"&� )� &>@8$� �>� ���� )8� ����

& �� *�)$� ><&.)� �>� �0.>� )� ����

��4�� ��� 2���� ���� �������� �� ������� ���� ��� ��� ���� �������� '�>(� �������� ������� '�?(�

�������� ���������� '�-&K(� ������� 'E�@:(� ������������ ��� ������ '<=0@*:(� �� ��������������

� ����� *:�� '><&.)(� ������)�� 'C0.(� ���� � ���� � �� �� �������� '2&>(� � ���� ����� �� ��������

'�0.>(��� � ����� ��� ���������

Page 20: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)*���

���� ������ ������������������������������������ ��������� ��������

�� ������������������������������������������������L�@� ����� �����������

�"�#�����'��������� �������������������(�"$5�))$%��������� �����-�M8�

��������'���"(�"4%����� �������� ���������-��&*�� �����"4$%������ �����

������E���� ������������ � ������� �'�"$�(�����"58%�'&����)�)(��

�+�� *5� ����5 � ��

&���� ��� ���� �� �� �� � �� ��� �9� �� ������� ��� ���������� �������� �������

������������� ����������������������� ������ �������������� �� ����.0>��

������ �� �� �0@�� ������ �� "/*�)+*%�� &���� ��� � ���������� ��� ��������

������ ���������������� �������������������������������������� ����������

����� ������� ����������� ���������� ������ ���������A��������������

�� <�2� �� �������� �� ����� ������� ���� ���� ")+)%�� &���� �������� ��� ����

�� ������� ��� ���� ����� ��� ���� ����� ����� ������� �� ���� ���� � ��� �� � -��&*�

"#*%��

�+�( �5 ��� ��������

6�������� �� ���� ��� ������ ���� ��!��� ��� �� ������ ���� �� ��� ��� !� �

���� ���������� ��� ������� ������ �������� '?6�(� ����� ����� ������ ���

�������� ������������������������� ���������������)� '����(�������

����� ������� ����� ��� �� ��� ��������� ��� ���� �� ����� �������� ��� �����

�� ������ ������ �������������&����������������������� ��������������������

����������� ������ ��������� � ��� ����� ����� �� �� ��� � ��� �����

���������� �� <�2� �� %��� &����&� ������� ������� ��� ���� ������� "$�%�� F�

�������� ��� ������� ����� ��� � ��� ���� ������� ��� �� �� ����� ����������� ���

����������������� ����"5%��

Page 21: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)$���

�+�+ ���#���� �����,!��� ��

��� �������� �� �������� ��� �� �������� �� ���������� �� ���� ����

��� ���� �� ��� ���� ���� �������� �6>)� � ������ ����� �� ������ � �������

"�#�5+%�� 0������� �� � ��� ���� ������� ��� � �������� ������� ������� ��

��� ���������������� ���� �� ����������������F���FE����������������������

�� �������������")*8%��0������� ���>.���������������������� �������

�����������"*#%��

�+�. ���� ����5�������������

0��� ��� ��������� ����������������� ������������������� ������

��������� �� ������ � � ��� �� ��������� &����� �������� ������� ��� �� �� ���

'��� ������(��� �� �� ���� ��� ������������� ������������� �D���� �D��

���� !����� �������� ��� � ������ '�� � �� �� ��(� �� ���� �����������

��������'�� � �� �� ��(���6>)�� ����������������������������� ���������

������ ����� �� ���� ��� ���� �� �� ���� ��� ��")8%������������������

������������������� ����������� �����������������������!����������

��!� ����������� ������ ��������� �� �������������������������

�� ���� ���������� ��������&����*��<� ����0 ���&������������"/4�)$+%��

0������� �� ���� ������ �������� ����� � �� � ����� � �� �� ���� �� � ����

������� ��� �������������"/�%��

�+�/ ��!��, �������������� ��

��� ����������� ������������������� ��������� ����������������

���� ���� ������ �������������� ������������ "�+%�� F�����������������

��L�@� ����� �������������� �������������'��#(����� ��������������

)7��������������"$5�))$%��.�� ��������� ������������� � ����@� ���� ��'�

��� ������� ������� � ����(� �� ����� �� ���� �9� ���� ��� ���� ���������

���� ��� �����������������"*)%��������������� ������� ���� ��'�� ���� ��5)(��

������� ����������� ������ ������� ��� ������� ������ ���������������

������������������������������� ��������������������������� ����"/#%��

Page 22: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)8���

�+�0 ����� ��������� ��

F� ������������ ��������� �� � ���� !� ��� ����� ����� �� 2���� '���� @ ��

)�)�$(�� =� ��� �� ��� ��� ������ ���� � �� ��� ����� � �� ����� �� ����� �� ������

������������ �����������������!��� ����������������������� ������������

������ � ������� ��� ���� �� ������ ���� � ������� � � ��� �� ����� ��� ����

�� ������������������������������� ������ �� ������ ������ �����

���������� ������"*8�)+*%��

�+�1 ��,��������� ���,!��� �� ��� ����� 4!� �� �, ���

��!����������

��������� ���� ��� ��� � �� ���� � ���� �� � ��� ����������� � � ������

��� ��������� ��� �� ��� ������ ���� �������� ���� ������� �� � �������� ��

���� ��� ������ ��� ���� � � �� �� ����������� ��� ����� 0�� ������ ��

��� ����� ����� �������� ����� ��������������� ������������� ������

�6>) ����� "8/%�� &����� �������� ���� ��� ������ � ������ ������� ��

����!���� ����� �� ��� ���!���� <6K�*�� &.2N� �� 0<@�)�� �� �������� ���

�� ������������������<�2�� �������� �������������������������� ��'���

������� "//�#/%�� >������� ����� ��������� ������������ �� ��� ����� �� ���

������� �� ������������������������ ������������

�+�6 ��, � �� � ��!������# � ,������ ��� ���,!��� �� �,

� ����� �����#7���

>�� ����������������� �� ���������� ��'�� �<&.2��:>.2��A>.2���FA2�)(�����

���� ���� ���� �� ���� ������� ������� ���� �� �� � '���������� "/�$*%�� F�

�������� �������� ��� ���� ������� ������� ������� �� ���� ����� � ����������

� � ������� � '�"$�(����� �������������������� ��� ��������� �������

"4#%��F��������� ������������������"$����� � ����������������������

���� �� ����� ��!�������������������"58%����������� ������������������

���� �������� �� ������ ��� ��� �������������� ����"$�� ���������� ��

�� ���� ��!���������������"5�%��&�������� ����������������������������� �

Page 23: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)����

�� ��� ��� �������� ��� �������� �������� � � �� ����� ����� ����� ��� ��

'��������(�� :���������� � !� �� ��� ��������� �� ��������� �� ���� �� ����

������ ��� ���� �� ������� ��� ���� "85�5#%�� L��� �������� ��� ���� � ���

��������� ��� �� �� ����� ������ �������� �� ����� ����� ������� �������� ����

������ ������ ��� � ���������� �������� ���� :��*� ������ ��� ���� ������ '���

��������� �� � ���������� �������(� �� ���� ��������� ������� � ������ ���

� ������'F�@�(�"/*�#5�)+*%��

�. ��"������� �������!����������� ��

�.� ������������'+(

���9� � ������ ���� ���� ��� ������ ��� ���� ����������� �� ���� �� *++5� "4�%�

���� ���� ������������ ��� ���� 8$� !>� � ������� ������� '&�?(� >.��������

� ����� '&>@�8$(� �� ���� ��� �������� ��� ���3�������� � ����� �� ������

����� ���������������� ��������� ���� � �������� �� ��� ������ ����

'2&�>(�� � �� ������ ����� ������� �� ��� ����� ��� ������ �� �� ������

���� �� ���

&>@�8$� ��� � 8)8� ���� ���� � ����� ������� ��� ���� ������ ������� ��

<� ��������)�')�$5�*(������������ ��?.�� ����������������'??0)���

*(����<��� ���� ������� ���� ����������� ����� ����������� ������ �����

��� ������"/+%��

&>@�8$� �������������� �������� ������ ����=FE�)�������� ����������� ��

��� ����������������������������� ����������������?.�����������������

.� ����������� ����� ���� �������� �� ���������������� ������������ �?.��

����������� ���������� �� ����� �������� '�9� � ����� �� ���� ����� �� 2��� ��

)�)(�� F� � ����� �� ��� ����� � �������� ���� �� ���� ���� ���� ��� ���� ��

�������������,������� ������<������2�� ��������������������������!���������

<2&?�����#�� ���������� ���?.��")4%��

&>@�8$������������������ ����������������������� ���&>@�8$����� �������

��������� ��������������� � �� ���� � ��������������� �������� �����

"4�%���� ����������� ����������� ��������� "$+�45%��������� ��� �����&>@�8$�

��������� ����� ��� ������������� ��� ������������ ����� ������ ����

Page 24: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)5���

���� ������� ���� � � ������� ������� ")*+�8)%�� �� ��������� &>@�8$� ���� �

��� ��� �� � � ��� ���� ��� �� ��� ������� ����������� �� �������

���������� ���������������������� ����� �� ����� ��� ��� ��� ������������ �

�� �� ���� � &>@�8$� �������� "4��)*+�$+��*%�� F������������ ��� ���� ����

��������� � ����� ��� ���� � ��� �������� � �� �� ����� �� �� ��� ������� �

����������� ����� �� ��� ������� ���� �������� ���� ������� ������ ��

���3�������� ��� &>@�8$�� �� ���� � �������� ��� ���� �� <��� ���� � ������

'<&2�(� ����*��!>�'2��� ��)�*(�"4�%��

�% �!�� ��� @ ������� ������������� ����� ��� &>@�8$� �� 2C�,&���� '�(� ���� �� ��� �9� � ������ �� ?.��

� �������� � ��� � �� ������ ��� � ������ � � ��� ������ ':(� &>@�8$� ����� �������� ���� &A� ����

����������� ����� � ��������� ��������!���� �� ��������������� �� �������'��� ��� �&�?�>.��

���=FE����������@�)+����(��'<(�2C�,&������������ ����&:@� ���������&2FF>��������������������������

� ������������������ ��� �� ������������ ���'>(�F� ����������>.��������2C�,&������ �� ������

�� ���� � ����� � ����� ��� ������ >)� '<<.>)(� ��� ����� �� ������� �� ������ ?.��� '�?.��(� ��

�� ������ <<.>)� � �� ������� '-(� &>@�8$� ����� � CA� � �!� �� �� ���� ������ � ������� ��� �������

�������� ����� �� ������ ���� � ��������� ��� � �� � <2&?� �� ������� ����� ��FF�� '2(� 2C�,&��� ��

���������� �� � � �� ��� ���� ������������ �� 'A(� �� ��� � ��� � ������ ���� �������� �� =� �� �?.���

�� ����� ��� ���� ������ ��� �� ���� �� ������ �� �������� ������� �� ���� �� �� ��� �� ��� '=(� :����

� ������ � ������������������ ����> ������������������������������������������?.��� ���������

'F(�:����&>@�8$���2C�,&�������������� ������������������������������';(� �� ��� �� ���� ���A��

�� ��������� ������������ �����?.��������� �?.��������� �������'L(�&>@�8$���2C�,&��� �������

��������������� ��� ������?.��������� ������������,� ����������� ���� �� �������������������

������ �������-���������������� ���� �� ����� �������� �������� � ������.2���� �&>@�8$�������

��������������� �����.�)����� �2C�,&����

Page 25: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)4���

F�� ��������� ���� ����������� ��� &>@�8$� ��������� ������ ��� ����� � ��� ���

�� ������ ����������� ������������������ ���������� ����� ����� ������

�� � ��� ������� ������� ��� <��� ���� ���������� �� ��� ����� �� ��

��������� ������� �3������� ����� ��������� ��� ��� .�� �� <��� ����

������������������"�*%��

0���������������&>@�8$����� ��������������������������� ������3���������

���� ���� ������� ��� '������(� �� ���� ��� ��� ���� �������� F� � ��� *++/�� ����

����������� ������������ ��� ������ �������� �� � � �� �� ����� ��� ����

� ��������������������� ��&>@�8$����� ������� ���� ��� ������ ����

"�5�)+5�)*+%��

% �!����� &>@�8$��������������� ������������ ����

(� <� ��� ������ &>@�8$� ����� �������

�� ������������ ���� ��� ��� ���� ' � �(O� �(� H:�

� ����� ���� &>@�8$� ������� ������ ���� ����

���������������� ����������� � ������ ��� &>@�8$� �� � ��

��� ����� �������� ���� ��������� �������������������

&>@�8$� �������� ��������� �� ������������ � ������

��� � '♣(�� �� ��������� 8��!>� ��� '♦(� ��

�������� �� ��������� *��!>� ���� '♠(�� ����� �������������������� ���'�� �(�� ����

����������$/���������'2��� ��)�$(������������� ������������������ ����� �

��������� �������������� ����� �����������P87���������������'��P)7�

������ �������(�"*4��5�)+5�)*+%��

0����������� ����&>@�8$�������������������������������������� �������

������������������ ���������� �������� ��������������������������������������

0����������������������������� ������������������������ ���� ������������

�������5������������������ ���������������������� �����������������

����� ���������������������� ����<��� ������������ �����'Q$48K(�"*4%��

Page 26: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)/���

% �!���(��&>@�8$���2C�,&�������������������������

�.�� �������%��

&��� ������������ ��� &>@�8$� �������� �� ���� �� ������ ����� ��� ��� ����

������� �� ��� �������� �� ���� � ?.�,>.�� ������ � ������ 2C�,&���� &�� ���

��������'2��� ��)�*(������ ����� ��� ������P87����2�������� �������

������� ")*�)$�8��5)�))+�)*)�)**%��&��� ��� ��������� � ����������������

�� ���� ����������������'=�)4R(�"5)%��F�������� � ����������� ������������

�� ��� ����� ������������� � ���� �������� ���������� ������������� "5)%� � ��

�����3������ ����� �� ���� �� ��� ��� ����������� ��������� ���� � ���������

������� ")*�)*)%�� &��� ����� �� ��� ��� ������� ����� �� � ����� ����� ���������

���������������� ���������������������� ����� ����� �!����������

"5)�)$�8�%�� 0���� ������� � ���� ������ �������� �������� � �������� ����

��������� ����������������������O��� ��� ����� �� ���� ������������

2C�,&��� ��� � �*5� ���� ���� � ����� ������� ��� )�� ������ ������� ��

<� ��������)5�')5�))�*(������ ��� ���������.��� ���������� ������

������������������� �� ������� ����� �������� 'RA�Q� ����(���������� ����

�������??0����������� ����,������,������� '?AA(� ������ ��� ������

�� ������� ���� ����� �� � <��� ���� ���� ���� � ������ "�$%�� 0���� ��� ����

�������� �������� ���������������� ���� ���������������� ����<��� ����

Page 27: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��)#���

� ���������� ������&���2C�,&������� ����������������'.��(������!������� ������

����������� ����<��� ���� ������

��!�� &>@�8$�� 2C�� � ����� ��� � � �� ������� ���� � ���3��������� ��� �������

� ��������� ���� � �� ����� ����� ������ "#%�� �������� �� �������� ���

� �� �������?.���������������� ������������������'2��� ��)�)(��

@����� ���� ������ ��� � �� �� ����� �� �� � ��� ������� ���� ��� �!��

�������� ����� �� ��� 2C�,&��� ����������� ��������� ���� ��� �� �����

������"5)�)**%��&�������������� � �� ��� ��������������� ��������� �2C�,&����

A?@4/,:�@�� �5*� �� ���3������ ���� �� �!����� ��� �� � &>@�8$�� �������� ����

�� ������ ����� � �������� � ���� ��� ��� �!���������� �� ��������� ���

&>@�8$��������������")**�))+%��0� ���� �����3�����������2C�,&������������

��� ��� � ��� ���� ���������� ���� ������ ��������� ��� ����� �� ����� ����

��������� �������������.�� ���������� ������ �<��� ������������2C�,&���

� �����"44%��F�������������� ���������� ��������������������������2C�,&���

� ����� �� ����������� �� ��������� � ������� ���� �� ���� � �������� ���

����������� �� ������ ����� �� ���� ������� ������ � � ���3�������� ��

�����"5)%��

�/ -���� ���� �������� ����7 �#"&��#�������

&�������������������������� ���������������������� ������������������������

��� ���� ������� ������� �� ���� �� ������ ���� ��������� 'AH�(� ��������

"*+�*��$)�$/�#4�##�)++�))/�))#%��F����� �AH������ ����������"55%� ��� �����

)8��������� ��������������� ����������<<����������������������������

������ ������ '�.@(� �)�8))5+� ������ ����� ���� �� �� /� ��� !�����

���������� �����$�'(����)(�������<� ��������)��

LF2�@$� � !�� �� � �������� ����� ��� � ���� �� �� ��� � ������ � ���

���� ����� ��������

2� ��� � ������ ������� ��!��� ����3����� ���� ��� ��� �)�8))5+� ��

��**888� ���������(����)�� ����� �������������� �������������� �)�8))5+�

�� ��**888��� ����� ���� �������(����)���� ��������������������������

� �� ����������������������&���� ������������������� �� � ���� �����������

�)�8))5+���LF2�@$� ���������

Page 28: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��*+���

Page 29: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

�����

������� ������������������������������������������� ������������������

����������������������������� ���������������������������������� ����� �

!�� ���������� ��� ���� � ��� ��� ����� �������� ��� ���� � ����� ��� ��� ��������

���������������������"�

� #�������� ��������� ������� ��� ���� �������� ��� ��������� ����� ����� ��

�����������������������������������������!$%��&'�

� !������������������������ ����������������������������������������� �

������������������� ������������������������������������ ������

' ������� ���� ����������� �������� ���� � ����� ���(&��)*� �������� ��� ����

�������+�������� �

Page 30: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

�������

Page 31: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��������������� ��

��� ��������

�������� ���������������������������� �������������������� ����� ��� ���

����� �������� ���� ���� � ��� �� ����� !����� �"� ���� #�$� ��%� �"� &���$��

��������!��� '�

����� ���������������������������� !

(�� �� �������)�"� ���������*��+� )� ,��������� ���)�������+�����*���%��"�

�-� ������� .�/� +���� ��� ��� "�+���0'� �� ��� ��,� +����� ����+�� �"� �1�

������� �""������ ����� �� ��� $���$�� ������ .2� ���� ����� ����� ��� *��*� �

+����� ��� ���%,�����������������+����� ��� ���%,�������������� ����� %�

+��� � �� �����%� ��� �� ���� ����� �� ����� %� �� %�+��� � �� �����%0,� ��

������� ����� � �+���$��+%�����%� .��� ���� ����� 3��)� 4� +����� � �%� ���%�

��� �������� ���%+%����0� ��� ��� �*5���� " ��� " �+� �� �+����� � ������

�� �����'�6� �����������,�����+�������������������,7�%�� �. �����2�/��

%�� 0� ��� ���� +��� ����%� " �+� "� �� %+���+� ��� ��+�� �"� *���%� ��� ��,��

+���� . ���� ���/� +���0'� 8��� +��� ���� ��� *���%� ��� 2/,�� %�� � "� �

�� ������ ��� ��� . ���� 1�/2� %�� 0,� ��� %�� � "� � ���� ���� ������� �����

+%�����%� .��� ��� 2�� %�� ,� ������$��%0,� ��� 1�� %�� � "� � � +��� ��� ���

. ���� �2���� %�� 0'� 8��� ������ �������+����� ���%�� �"� ���� *������ ������

�� ������ ������������ �����" �+�+��������$� �'�

&���+� ��+�* ����+�����*������" �+����������������������*5����" ���

" �+��� ����������������� ����������� ��'�

Page 32: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������������� ��

���2���

����" �����������#����������������#�

8���� ������"�+������� ���������������������� �����%9��� �� ���" �+�

���� ���� ������,� �������$��%� �� ������ ��� ����"���� � �������%� �� �� �����

����.����,��-/�������0����"�+����������.6���,��2�������0'�����6���������� ��

����� �����"� �+������� �������*�"� ������ � �������������� �������%�

�����%������ ������+������'�

!�$� ��%,� ������ ������� ���%�*������������� $� ����������������%���

����� "� +�������/��*5���,�����"������"�����:�

~ �%���������;�

~ � �� ��$��+����� ��� ���%,�&��;�

~ ���� � +��� � �� ��� ���+���� ���� .#������0,� �������� *���� ���� �"�

� �+� %� ���� ��� ��� ��,� &��,� ��� ���� � +��� � �� ����+���� ���,�

#�������;�

~ "������ +�%� �+�,�6�;�

~ ���"���������%� �+�,�6�'�

<"��������������������� �������"��������������������:��=,�����������,�����

���� �"� ���� .*��*� � � � ����,� ���� ����� � ��� "� ��� � ����"���� �� ���� � ��+*,�

���� ���+*�� �� �)> ��� ��� %0,������������� ��������������������"�+��� �

�� �� ������ .�� 0� ��� ��� ���� "� �� ��+��� ��� �� � ������ .� �������0,�

"� ���� $����� �������%� .6?!,� �=� ���� �� �� ������� �"� ���� �=������� $����0� ���

� �������,� ��� � $�$��� ��"���� �� ���� ��+�� " �+� ���� ��� ������ � �

� �������+%� .�� ������ ������ ��$�� ���� ��� �������� ���� ��� $����0'� ��

����+����� ������� �"� " �����+�� ��� ��*� � ��+����� ��"���� ���� ���� ���

��� %4�� ��� ���������� ��� ���'�

Page 33: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������������� ��

���1���

��" ���$%��&��������'���������������������

��"�� ������&�����&������!����!���(��)

�� ���� �-µ+� � %����� ������ �"� " ��� " �9�� ������� �� "�=��� �� ������� ��� �

�-@!�"� ��-+�,�*���)���"� ����������� �=���������$��%������-,�A��%� ����

�� �=���� ��� B8� "� � /+�,� ���*����� �$� ����� ��� 2@!������ � �+� %�+��������

8 &�2�� ���*��%� .���� �,� �*�$�0� �������� �:�--� �� &3�'� ������ %� CB&�

��5����������*��%�. �D<0�������*��������B8�"� �21+�'�&� �=�������*������

������������*%��'�����+��*�9����'�8��������������,��������������������

2������+���������%�������. �&(0'�

��"�" *������+�������!���(*+

�-µ+�� %������������"�+�����*���������* ����+������ ������$��� ��

������� *�""� � .-,-1�� 88,� -,��� � 8�,� -,��1�� 8 �,� �-A� � �,� -,--�A�

* �+������� *���,� �C� /0,� *������ "� � ��+�,� ��� �"����,� ��� ���� ��� �����

�� �� ���$������,1++�����)�2���A����%�� %��+�������'�3 ����+������ ������

�������������������*�""� ��������"�λ�����������.�1�µ�>+���"��������*�""� 0�

.��"���"� '��� ���&����,�#�$� ��%��"�&����0'��������$����� �������++� �����

����� ��=� ����" �+�C���������.!��*�����0�������'�& ������� ������*�������

������ ����������+�+* ���.����+�0�"� ������ ������������'�&���� �"� �

������ �������������!��+����*���,���� �������+�+* ����� ���� �� ����

�����*���)��� "� ������ ����B8� ��1A+���)>8�83��������'�8���+�+* ����� ��

���*������$� ��������2@!������� �+� %�+�������� 8 &�2�����*��%� .���� �,�

�*�$�0� �������� �:1---� �� 1A+��)>8�83�� ��� ���� "� � �� ��� � ��� B8� �����

����� %� CB&���5����������*��%� . �D<0,� �������� �:�---� �� 8�83�'� 8���

�����9��� *��� �� �� $�����9��� *%� ���+���+������� .E�� C������� �,�

6 ��*� �,�E� +�%0�����=����������"��+�.D���)0'�

Page 34: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������������� ��

�������

��� ,����������!������������� ����

E��+��� ��� ��� �������� " �+� �� ���� ��� *����� ���� ���� ��� ���� ��

� ������'�8��������� ������"�������,��=���F�,�����+���"����*%�&!B� .���

� �+� ���8�*����'�0������ ����%��G������.3�B����+����G������"������%0'�

�� ��$� ,�H�����������26������������� ������"�����%� � �������%� "� � ����

"�� �6#��+��������=��.1,��,��2,��10'�

�-�� ���.�� /����� ��0����/�����

������� �� 8!�E��!8!8E�!�8EE888EE� !!�8EE�8E�E�!�!�!�!!�

�� 88!8����EE888!8E!8!E8888� E�����!8E888E�8E!��8!E�

2� 88EEE��8EE�E8E8E8E�E� ���88!!!���E!�!�E�!E�

1� !!��EE!E��8E�8888E88� !8!!���E8E!8EEE�88E8�

�� 8E��8!�E8EE888��8!88!888E� ��!!��!!�!��!!!!�!E�

����� 1� E!8�8E!8EEE�88E8E�88E8E� !8E!�E�!���E!8E��E�!�8!�

�� E8!!88!�88E!!8EE!�!88E� !!�!!���E�8�!8!!!8EE!8!�

�2� EEE��8EEE��8�8E�8�E�8!88E� !8�8EE!!8!8E88!��!8E�

�1� 8�8!8�EE!88EE�E�EE!8E� EE8E�8!�EE��88EE��EE88�!�

��1�����'�& �+� �����"� ��G��������%�'�

��% ,������0�����������!���

��%�� ,����!/��#

E��+��� ��� ��� �������� " �+� �� ���� ��� *����� ���� ���� ��� ���� ��

� ����� �'�E���%����"���&� �12���-��� ���*������*%��9%+����� �� ������

. ��(,�($�� ���0��"����� �������������������&,�� �$����%��+���"����*%�&!B�

.��*��� �'�0'� 8��� ����%��� �"� ��&� 1��222� ������ ���� D(6�&�� � �+��� � ���

���� +���� *%� �B���&!B� ���� ���� "�������� � �+� :� 1��222� ���� � � �+� �

"� ,� 1��222��� �� �+� � �$,� 1��222��� �� �+� �"� ,� 1��222����� �� �+� �

�$'�

���.�� /����� ��0����/�����

���2%��34� � 8E!�8E��88�8EEE�88E!� ��E!!��E��8!!�E�E�!E�

��2""%%%� �� � !!!EE8E!E8!���!8!8E�EE!E�!� 88E8�8E!E!�EE!8!�E8!8E�EEEE!�

���� � !�8!!8!��EEEEE!EE8E�!8�!EE�E� EE!E!8E8EE88�!!�!EE8E��E!!8!�

��1����"'�& �+� �����"� ����%+� ���+����%�'�

Page 35: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������������� ��

���H���

��%�" ,����-/�����������!���

8����� B��� �*������ " �+� ������4� �%+����%��� ��� ���%9��� "� � �������

�=� ���'� �� I�� �"� ������ B������ �$� ��� �� �*��� ��� � ��� .���� �� ���� (((�

6� ���� ����%������%��+,�($�� ���0���������=� ������$��,���+�� ������

�����=� �����"���������)����������.83&����E� &C0,��� ��+��� ���*%�

�%* � ��� B���� 8�+��&!B� .DyNAmo HS SYBR GREEN, 6�9%+�0� ����� �3(�

&B(��H---� �G����� ��������� %��+'� 8� ��� ��������� �� � �+���� �� ��

�+���"����.8�*����'�0'�

���.�� /����� ��0����/�����

5�6���� �!�EE!8!!�E!�8�8!8!�8�E� !�8!8E�!E�!8!8!8�!!�8!8!�

�+�� E��!!�!EE!�!8E�8888!� !!!!�!!�8�88!8E��8!8�

,���� �!�8!�8!!!8E!!8!8�!8E� �!!�!!8EE8E!8!�E8E8��

��1�����'�& �+� �����"� ������=� �������%�'�

��%�� ���������������!���

�� +���%� ��� �*����� $� ��*��� �� �� ���%9��� ���� 8� ���� "� � ���������

� ���'� �< �����$� ��*����� �����%9�������������������%�#����,�������

"� � ������ ����� $� ��*��� ���� J�� ���� ��� �� "� +��'� � <$� ���� � $�$��� ���

�������������������D��������� �+�����,������""� ������� $�$����� �������

�������%�������$������������� ���� ���� �)� ���'� ����"������ ��$������ ������

�K-'-1'�

Page 36: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��������������� ��

���/���

Page 37: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��������

�������� ���� �� � ��������������� �� ��������� ���������������������� �

���� ����� � ������ ���� ���������������� ������ ��� �������� ������������ ���

� ���� �� ������� ��� ��������� ���� ��� ������ �� � �� ���� ��������� �� ��� ��

����� �����!����� ����"����������������������� �� �����������������������

������� ���� ���������� #�� �������� !�� ��� ������� � ������ �� ������� ��!�

� ����� �������� ����������������������������� �����������

$������ ������ ��� ��� ���� ��� �� ���� �� ���� ����� ���� ���� ��� ��� �����

������ ��� ��� ������������ ��� � ��� ����� �� ������� !����� ������ ���

������������ ���������� � �����������������

� ��� ������������������������������

%�� ����� ������������� � � �&'�()� �������� ����� �����!������ ����� ���

��������� ��������!������� ���� ������� �� ��� ����� ����������� ���*+,-��

����� ����������������� ������������ �������� ���).�� ����� �������!�������

/01�� ���� ���0�� ��� ���2� ���).���������!�������� ���� ��������������� ��

��� ����������� �� �� ���� ��� �&'�()�� %�� ����� ����������

������������������/#342� � ���������0.µ�����������5�������� ���������������

��� �&'�()� ������� ������ ! �� ������� ����� ��� ������ ������ ������ ��

������������� ���������� �������!���&�'#� /6�����(�02���&'�()���������������

!������������ �������������������������� ����� ������������

%����������������� ���� ����� ������&'�()� ���� �����

Page 38: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��).���

�������� ��� #������������������ #34�� ��� 0.µ�� ����� �� ����� �� ������ ������� ��� ���� � ����� �������������&'�()��������"�� ���� ������/���!�2�!����������� ����������!���&�'#��

������������� ��������� �� � ������ ��� �&'�()� ��� %������ 7��� ���!��� ���

������������ ���8��� ������������������� ������� ��!��������()��& �����

�������� ����� �����������/6�����(�� 2��

������������ � � ���� ����� ��� ��� �� ������ ��� �����8���!�� ���� ���%7�

� ������ ��� ���������� ���� �� ��� ��� �������� ���� � ��� �&'�()��������� ��

�������! �� ���� ��� ���!��� ��� ��������������� ��� �&'�()� ������� �� ��

������ ��9(,��& �� ������������ ���������������������� ���� �������������

��:���!��������������� ������ ���/6�����(���2��&����������� ��������������

�� ���� �����! ��������������������������� � ���������� ������ ��� ��;�!��

����������� ��� �� ��� ���� �� ��� � ����� ��� ��� (,� �& � �������� ���

�&'�()�� ������ ���� ������������������������������������� ���� ������

���� ����

$������������������������ ������������� �����!������������������������9�,�

�& �� �������������������&'�()���� � �����������

Page 39: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��)0���

��������� ���&'�()�%7� � ������ 2����������� ����������� ������� ����/� ���02�� ������������������/�2�� �

���� �����������/)2�� ����� ���������/(2� �������&'�()�����������������3�� ��������/,2<� ����2������ ����

�������� ����������� ���� �����������/� ���02�� ������� ����/�2����!������� ������ ��9(,��& �� ����

��������� ����� ��������� ���/)2� �������&'�()�3�� �������/(2��

� !������"����������#����

� �������������������������

�� ��&$���������������� �����/�.1������ ���0(�6���2�! ������������8�����

� ������ ��� ��� ����� ������� �"���� /��=2� ��� �������� ���� ����� ��� � ���

�����5��������������� �������!������ �������� �����/0>2����0�+1?@��

/���)1��2� /6����� (�) 2�� ����� � ���� ��� ��� ��� !����� �"��� =� ��� � �������

���������������������&'�()��

A������������ �����! �� �� ������������������ �� �����!��� ���� �� ���� ��

����� �� � ���������� /6����� (�)�2�� ���� ���� ���! �� � ,)��� ������$�������

# �� ��� ���!������������� � ���� ���������������!������� �������� ��� ���

���� �� ������� � ��� ������,.��� ����3��� � ����! ���� ������� �� �������!���

���� � ,.� �� ���� ����� ����! �� ���������� ���� ��� ���� ���� ��� ���� � �����

/������������ ��� ��� �+��� �����2� ��� ���� (,��� ������ ������� ��� �� ���� � ���

���������������

Page 40: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��)����

������������ 2����)1��������5��������������� ��������� ��� ���������8�������"���=������������

�2�� ���6����� ���B��� ����;�##;,����������� ����##;,��##;+��###;0� ���###;�� ����������������)1���� ����

/$2��!�����##;0��##;)� ���##;1� ������ ���<������������������������ ����������������

����� ������)1���� ����� ������������������� �)1��� �������������# �� ��

� ��� ���������� � ���� �� ���� ����� �������!������� �� � ����� ������3���� ��

����� ����� � ���"������������������������� �� ����� ������������������������

��� �! ���!�����&�������� �������� ���������� ���� �������� ����� ��� � ���

��� ��!��� � �� �� ���� ��� ��� ��� ����� � ������� ������ ��� ��� �� ��� � �� ��

�������� � ��������8������������!���� ������������6�������������� ����

���!���' �������������������� �� �� ������ ����� � ����� �������� ��3��� �����

�������! ����� ���������������� ������ �����' ���B��� ����� � ���=1� ���

=,�� ������)=��� �������������!������ �����&$�������������� �������������

!����� � �� �����

� �������������������

'�������������������������"����,��=��0(��0,����6C�D��������� ������������������

������� ��� � ����� ��� 6���� � ����� *=0�0��-�� ����������� !�� �������� ����

��������� ����� ���� �"���� ��� +�� ����� ��� 0(� 6���� � ������%�� ������� ����

�������� ���0�6����� ���� ����������)��� ��� � /??$20.������ ����"���=�����������

���� �?��0.�� ��������� �� ������������������������ ������� ��������������0�?���

��������

Page 41: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��))���

�� ���#����%���&������������#����

�!��������� ���!�������������� �����!�����������������������������/0),�

� ���� ��� �)� ��� �����!��� ��� �� ��� � ����� ��� ,+�+� �� ��� /� ���� �)�1,2��

A���������� ��������������/+,>2�� ��������� ������������ ���,+�/�,>2����

��� �� ��������������� �����������������$'���0,(00=.������������001�/,0>2�

� ���� � �� ��� ��� ��������� �,� /(�>2� ��� �4� ��������� ��� 0,� /+>2� ��� 44�

����������������44��������������� ������ ��������������������4����������

!���� ���� ����5����� ���� ��� 44� �$'� ��,��(((� ��������� ������ !���� ���

�������� ���������������������� �� ��� �������������� ���� ���������� ������

���� ������ ����� ���� ������� ���� ��������� �D���� �������� ���������

�����������/� ����(�02��

� ��� �'� ''�

�� 001� �,� (�

)��*��������+��� ��� �,� ��

������������+��� 1�� +.� �

����� �������� ��� ��� ���

������ �������� ��� ��� ��

���������������� ���� �� �� ��

,�����������������-.���/+�#�� ,1�0(�/E00��2� ,+�=��

/E00�++2�

(010�

-.�0/�

,�2����2����������2���#+���� 0.� 0)� �

,�2���� ����� ����� ������ ���

������������+����

0,� 01�,� 1�

,�����3'����������������-.���/+�4�

1.��,�

/E0��,=2�

/��F�1=2�

1)�0�/E���),2�

/��F�=.2�

5�1�

-.5/�6�

-��7�(/�

��������+��� =� 0.� �

'��������&������� � � �

� ��!� ������� ��� ��� "�

#$%������ ��� ��� &�66�

�#����� �� �� ��

������ �� �� ��

������ '� �� ��

��*������4����� ���� �������������������� ������������$'���0,(00=.����������/�2����������� ����<�

/�&2�� �� ������� ���<�/��2��� ��<�/��2������<�/�G42���������� ��� � �����"�������� �������� ���������

�"������ � ��<� /C $����2� ���������� �������������� �� ���<� /' �2� ���������������� �� �����<�

/6�2��� ��� �����������<�/6�2��� ���������������<�/H2� ���/HH2�� � � �������������� ��������� �������������/��I�

.�.,2����� �����44�!������� ���!���������� ����4�� �������������������

Page 42: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��)(���

���������������������� �! ���8 ������������������������� �������������

��������� �� 6G4� � ��� � ������ ����! �� ����� ��� ��� � �����!��� ��� 44�

������������ �����������!�������������/�(�0����1.��,>�������������<���I�

.�.,2�� ���� �����������! �� ����� �� ��� ����������� ��� ��� ���� ��� �� ���� �

������ ����� �� ������ ��� ���� ������ �� � �� ��� ��� ��� � �� ������ ��� � �����

���!��� � ���8����� ��� +,>� /0+)D��12� ���� ���� �� ����� =�(>� /01D��12� ���� ' ���

0.�,>�/��D��12�����C $������.�.0>�/)D��12�����6�� ���.�.�>�/,D��12�����6�����

�����������������������C $��������������! �������������� �����!������

44� �������� /=D0,�� (.>2� ��� ��������������! �� �������� �� ��� ��� ��� /0)D001��

00>����I�.�..,2� ����4�/0.D�,��0.>����I�.�..,2�� �������������� ������� �����

��� ������ ������ /��� �002� ! �� ))� ������� �� ��� ���� ��� � � ��������� 0�)�

� �����!������������� ������������ ��������!���� ��0.,�!��������� ������

%��������������������$'���0,(00=.����������������� �;����� ������� �����

��� � ����� /��� 0002� F� (1� ������ /�,>� 4#� ���(�==�,2<� ���� �� ����� �� ��� �4�

� ����� /���1)2�F�,��������/�,>�4#�(��,�+,�(2<����� ������� ��������� �����

/���0,2�F�(1�������/�,>�4#��0�(�+(�,2�/6�����(�(2������� �����!��������� ��

/���!��� � ��������2� ��� ��� ������� � �����! �� ��� �������� �� ��� ��� �����

�������

������������J �� �� ������������ ����� �� ��������� �������� �������� �����!������ /�F000<� ���� ����2���4�

/�F1)<����������2�� ���44���������/�F0,<����������2������$'���0,(00=.��

Page 43: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��),���

��� ����� ��� !������ �$'� ��0,(00=.� ����� ��� ������ ��� ��� �� ������

������������J#6�')�!����� ���������������"��������� � ������! ���������������

��������������01������ ����� /=�� ��������44� ���0��� ������������������2�

/6�����(�,2���������� ���������J#6�')��"���������������44� ����������� �����

���� ��������������� �������������� ��������� �� �������

��������(��K� �������'4K������ ���� ��� �������� ������01�����

� ������� ����������������� ��$'���0,(00=.��$���������� ��

����������� ��� �� ���� �"��������� ��!���� � ����� !��� ���

/�F0�2� ��� 44� /�F=2� �������� ! �� ���������� ���� � ���� ���

�K$�� ����� ��������� �� ���� ������� /��C�2����� ���!���

!���"� ���������������������������

Page 44: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��)=���

Page 45: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

�����������

� �� �������������������������������

������� �������������������������������������������������������� !����

��������� �������� �� ���� ��"�� ��� ���� �����#���$� ���� ����������� ��� ��

������ ������� �%������ �������� �&'(&������)� ����������"����� ����

�"�� �#�� *�+,!� #� �� #����� #�������� ��� ������� ���"�� ���� ���� �#� ����

��#��$�-��.�"���"��&�"��'��������������������/���'�� ���������������

��������"�������������������&�"����"���"0����)������������12���/�������

�%���������� .���'������/�""� �� ������"� *34+,$��������#� ��� ����� ��&"��/��

���� ���&"���� ����� ������� �����"�#�� � ���'�'"�� �������� ��� ������"� ��� �&�

����� ���� ������ �� �������� � ���� ��"�� �������� ��� ������ ��&���� '&��

�������&������56�)�����������'�����������������������&��������$�

�.�"���"��&�"�����������"�������"����'����.������ ����'&���������� �'"��

����� ������� ��� #������ �"�������� ����� ���&�� �� ���� ���� '�� ���"������ �� ���

�&���&�����������������������/���"�/�����������&���� ����&���&�&"���

�&�����$� ��/� �&��� ��� ���� &��&"��� ��� �&�"�� �� ���� ��#��� ����

�����#���� �� �� '���� ��������$� ��#� ���� ���� ����"� ����"� �7�3� �&�����

��&�)������'����&##����������.�"���"��&�"���&������������"��"�������

���������� ��&���� ��#��������$� -�����)� � ������ ���� ��""$� ������������ �����

��������&���������"�#��'�#������������"��%�������������������8���#�'��.9�

�������� *��,� ���#� �� �����#������ ��"�� ���� �&�"�$� ������� ���� ��""$� �����

�&�"�� '���� ���� 6�#���� �%�����)� �� ������� � �" ��� �� ��� ���#�

�&�#��/��������&���� ���� ��#��������� �� ���� ������"� ��� �&� ����)� �������

��"����� "�/����%������ ��� �������#����������������� *:�,$�;�/� ��)� ���

������������&��������'��&��������������)������������������������� �����

�&�"��*3 �,$�

������'"�������""�"�������������� �&�"��� ��'���������������������/�

�� �����#������"&'"�� ������� ����&��� ��� < :� .��)� '&�� ��"�� ������ ��""� /����

����������/�����������������'����*+=,$�

-�� � ��������������� �'"�� ����������'�����"����������&���#��%�"& �"�� ��

��� �&� �&�� /�&"�� "���� ��� ������� ���������$� >�����"�)� ?���#� ��� �"$�

Page 46: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���:���

��/�������""��&"�&�������"�����������&�����������#���&"�)�����������#��/���

������)� �������� ���� ������"���� ������ �� ���� �� �"�� �#�� ��� ������)� ��&�

#�������#� "�/���"��&"���/�#��� ������� ����� /���� ���&�&"���� �� ����

�����"��� *3 @,$� �� � ��� �&������ �� ���� ���#���&"�� #���� ��>A6!� ����

�����'"�� ���� ���� ���� ��� ���"�"� ������� *�@,)� ���� ���#���&"��������

����/���������"�.�/������������&�������"�#���/����������&�������&��$�

���� �������� ����� ������� �'�����"��� ���� ��������� ��� ������"� ��� �&�

����� "��� ���� ��'"��� ��� &�#� ������� �&��� ��� ��� �� ���� ��#�����

���$� 6�� �&� �&�� � ���� ����'"�� ���� ��#����� ���"�#� �� ���� ������$�

6������"�)�/���""��������&"������������ ���&�"���������������������&����"�

��������������'�����"��"&����������������*34:,$�������� ������������������

�����"�#������&����#������ ����������������������������������*33�,��&������

/��.������� �"&������������������������"��'����.��$�

-�� ����"&��)�/�� ��&��� �� �����"� ������� �%������ �� .�"���"��&�"�� ��� ����

������� ���� &##��� ������� ������������� ��� '�� �&�������$� ��� �&��

.��/"��#�)���� � �������� ��������������������"�� �����&����������������

��������������������"���� �&��������� "�����'"�������""� "������ ��������

������$�

!������"����������#����

� ��������$������������

-������&��)�1���������������&������������#������� �#������������������

� ���� ������� � 4:� ����� ���� 3�� ����!)� �����&� �"�� ����&���$� 1�� �� ��

���������������� �&"������������$��: ���&�����������#"����������)���/�""�

�� �� ���� ������� /��� ��� �� ���"�� ������ ��� ���$� ����� ������� ������#�

��� ��&�����������B��3C3�!��������������4)+B��3C 4:!$�������������#�����

�������� ������� �#���� �� ����� ���� "�/��� �� ����� /���� ��������� ��� ������

�&���'&��������'����"&������'��������""����"��0�$�

�����$��: ���&���������'�����'�� ����������"����#&����$�'!D��������#����

��/��� � ���"� ��������� ���'��� /���� ������ #��������� ���� /��� ���'"��

�"���"�����&��E��������'������/��������"�������������"���"���"� ����'&"'���

������� ��� #�� ��� ��#�� �� ��������)� �/�� ��"����� /���� �����������

Page 47: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���@���

���'�'"�� '���&�� ��� ����� ��&�#� �#�D� ���� ���� �"�� /�� /���&�� �"���"�

������)�&##���#��������������&"��'����� ��&�����/������������ �"���

����������&����������$��������#���������������������������&"��������"�

����$�

���������&����������"��'������������������#"�����������/������������"�

���������� �&�� ��� �� ��������� &����� ������ ��&���� ��F6!� � �" ������ ����

�%����������"� ����&��$� ��� &##��� ����� �&������ ������� ���� �%���� ��

�����"�#��"���������"����'������#�����������/����%����������"��&������

�������������$��������� �&"�� ��������������������/����$��: �� ��&������

���� �� �����"� ���� ���������)� �� � ����� �'"�� ����� ������ �����"�#��"� �������

���&�������#������/����&������������$�

7&�� �&��� �����'&��� ��� ������� ���(&����� �� �� "��#����&������"� ������#�

/���� ���AG6� ������&�� * :,)� �������#� �/�� �� �"� ��$A @�H)� �$A @+�!� ����

�/��.��/���&��������$A @�5)��$��: �!)������������#�3B��&���������������

����@B���������$�

�$��: �����'������� �&"�� ��������� ���/���������������������/����"���

�#�����������++�����+������!�'&������������&������� :�������������!��������

��� ����� �'&"'��� ���� ���")� ������ �"�!� *+=,$� ���� ��: �� ������ �#��� '��

��������/��� ����������������"�������������������������$��&���������)�

�����$��: ���&�����)��������#�����������������)����'�����������������=:�

������"����������������/������"������������* �,$�

��� ���)� ���� ������������ ��� ���� ���������"�#��"� �������� &����"��#�

������"���� �&��������&����#�����������������/������ ��&�������

"����� ���� ����� �&������ �&��$� �� /��� ������ ��&����#������ �� �������

���������0��� '�� ������""&"��� ������� ���&�&"����)� ���� ��&�� ���� ���� �������

��"������� '��/���� ������� ��"&��� ���� ����� � &�.��/�$� ����

&'��&���� �#��� ��&�� �� ��%�� #��� ��� �&������ ����&#�� �� �"� �������

���������� ��� ������""&"��� ���&�&"����$� >�����"�)� I�'��� ��� �"$� *+�,�

� ��#����� ���� ��"����� �������&������ ���3+�)�A��:5�������: �!� ���������

��������&������""�����0�'������������ ����������������������%�����������

��� ������)� �� /���������� ��&���� ���� �����&"��"�� &"����'"�)� ���� ����� �����

�%��������&������������&����������������0�'�������'��$�-�������&"��)�

����'�� ���������&�������: ������������&�"��"���"0���������&�"�&)������"�

���� ��&����"� ������)� /�"�� �&����� ��3+�� ���� A��:5�������� �� ��

����&�"����"���"0����������##��#���$�

Page 48: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���4���

�&���������)������@4H� �����)���� �&"�������������������C�����������/�����

���"�� ������ ��� �������)� ��� '���� ��������� �� �� #������ �.� ������D� ����

�&�����&##�������������#������������&�"�������������������'&����������

�����"��������������������"�#��"��##��#����*3 =,$����������#���"��������

�������������������&��������'���&�������* :,$�

-����&"������������'������"&��������������������������"��������� �����"���

��������&������#��������� ���&���$����� ���������������/���������'����

������#� ��� � �"�������� �%����� ���� �����&�� ��� ��� � �&������ ����

&���������������"�#��"� ��"������������ ��'��������������� ���"�"����$�����

���&�&"���#� ����� ��� �"���"� ���� ��"��&"��� ������"�#�� �������� /���

��� � �&���������� �� �� ��� ������ #������������������ �����"����)� ����

��"��#��������&��"�#���������������"�$�

��������$����������

;����-�����������&������"�������#��������#��������&�������������������:=�����

������� �� � ����� ���� 3�� ����!$� 1�� �������� ���� ��"����� �� 3� ����� �������

� �" �#��'���������������AA6!34���������%���=)�������#�������A"�34������$�

7&�� �&��� �����'&��� ��� ������� ���(&����� �� �� "��#����&������"� ������#�

/���� ���AG6� ������&�� * ,)� �������#� %� �� �"� ��$> 3=5)� �$A3@3�)�

�$A +H)��$A �45)��$> ��5)��$A+4��!���������.��/���&��������$>+ 35!)�����

�������#� 4)�B� �&������ ���� ����� ���� �)�B� ���� ����$� ��� ���(&����� ����

�"��� ��� ����� ��������� �� ����� ������� ���� ���� ������ #���� �&������ �� ���

�������'"�� �&�'��� ��� ������)� &��� �� �7�3)� �6A� *3@)��)�4,� ���� ���� �����

������"�� �������� ��� � *= ,$�1��� ���� �%������� ��� �$A+4��� ���� �$>+ 35)�

�����&��������������������������������""� "���"0���������A"��������#���

��������'���%���+�����=)���������"������������&��������������������������

������"&������������5�������"��������������)���������'���%���3+$�

-������&�����������������������������"�����/���'�� ����������/��������

�AA6!����������"���"0������%���+������%���=�������#���"�#"��������&�)�

�����""�� �������#�A"�@� ����A"�34� ���&�)� ������ �"�$� ���"��� ������� "��#���

�������������������������/����� �&"������'���'��I/��.�/.��������

�&�����*=3,)�/�������������/��������������������#��������������"���������

����������='�����%���+)���&"��#���������#�����#"������&�'��$�����#������

Page 49: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���3���

���"�� ��� �� "��#�� �&�'��� ��� �� �&�"� �""�/��� ����� ��� �&������ ���������0��

����� �/�� �������� ��� #"����� ���� ��� ������� ����� ��"����� �"�� �� ���"����

������"$����������#�����#"��&##�����������������������&�"��&����������

���)�'&�������������"���������������������$�6� �����"�)�/����������%�"&���

���� � �" ������ ��� ����� ������� �� �� &����'"��� ������� ��� ���)� ���� ����

��"��������%���=�/������������(&���"���'�� �������������������������"$�

G ������ ����� ��"��#"����� ������ "��#��� ������ ��&"�� '�� �������� ��� �����

&����'"��� /�� ��������� ���� �����#��� >�������� ��!� #���� ���� /���� ��

�����"�����/������������� ���/���"������'���*3+,$�

�&�������&����������������� ������������"� � �" �������������#"������������

"��#������������������&�����$�

� ��#����%���&������������#����

������� ����#� &������ ���� �������� ����� ���� �6�� �3+�33=4� /���� ����

��� �� #���� ���#�������������������� &� �"� *==,$�7������'����� �����6��

#�����������"��/����������&�)����#�������������������&� �"�/����&���

����������������$�1�"�������&�'��������������&������������""��)�������

/���� �� �����"�� � ���"� �"����� �� ���� ���� ���&"����� �&���� '�� �&��

#��&�����������'���������*==,E�

3$ ����"���� ������"� ���(&��������������6���3+�33=4�#�������� ���E�+3B� $�

+4B)��5E�� B� $��4BD�55E�=B� $�@B!�

$ ��� �������� '��/���� ���� �6�� �3+�33=4� #�������� ���� ���� �"���"�

����������&�����������������#����������

�$ �������������������'��#��&���)��"�����""��������#�����5"��$� -������'��

��#&���������������������������"�������������'"����������������������

��0�$�

6�� ��"������� /�)� ��/� ��)� ��&��� �� �&�� ������� '��/���� ��� �� �>6��

�%������ ���� �6�� #�������D� ���� � �"&����� /�� ���������� &�#� >6��

�%�������� ������������ "�����'"��)� ��/������#������� ���&����� ����� ��

�%������ /�� ��������� '�� ������� �� ����� 55� #��������� ���� ������$� 7&��

�����������#��������#��������/��������������������/��.�'��������������"$�

*33+,� ����������#� ����� ���� 3�4� �6�� #��������� /���� ���� ��� �� "��&�

Page 50: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��� ���

���"&��#� �3+�33=4!� ���� ��� ������� ��� &� �"� ��� ��� #���� �%������ �� ��

���&"�����'������������������������$�

���"������&��������J��"���"�����&����� ��"���������"������"���������&'�����

/�������55�#����������""����������F6������"�������$�5�� ���"�)�������/��

�����%����"����34B����(&���������F6����� ��'���� ����������������5��������

#��&�����"����#��������(&���������������������������������$�5"���"�����&���

/���������������������F6�� �" ��������������������'��#���������&���

������� *33+)33=,$�1���� ��������"���������������� ������ ��� "��#���&� �"� ��

�������/��������F6����������������������������������"���������������� ��

�������0������������'���������#������������������������������������"�

�����������&������*34�,$��������#�����������55���������������&���������

��������#����������H5� �"&���������������)��������������������������������

�"���""�� �����#�&"� ��������� ��� &� �"� ���� ��� ����� ���#����� �� ����

*33) =)34�,$�7������'�����������"���"�����)���"��#���&� �"���&"��'��"�#��"�

�� ���� 55� ������� ��������� ��� ����� �� ���� ������ �3+�33=4� �����$� ����

���������� ��� ����� ��&"�� /��� &� �"� �#&��� ���� ���� (&����� �� ������

������� ���� '�� � �" ��$� ����#� ����)� ���� ���� ���� ������� ������� /��

���������������� ���"���������"� ������"�$�-�����)������""��F6������������

���"����������&��������""��" ������������'"��&����������� �������"��#���

������&�����)����#�����&� �"��������������������/�����������#���

����&��� ���� ��������� ��&"�$� -�� � ����� �'"�� ����� ���� �#���� ��� �"����� ���

"��#���" �#��F6�����������55�#��������#��&����&"��'������ ���'"��&����"��#�

���������� ���"� ��&"�����&� �"� ����������/��.�����/�����������������

��#��"�������*==,$���������������������F6������������������&�������������

55� ������� ��� �&�� ������� ��� ��� ���� � ������ ���� �������#� ���� �6��

�3+�33=4�/��������#������� �����������"������������������������$�

I-�������������������������������.����--�����"�%����I-���������� �" �����

�&"��"�� �&������ ��"&��#� ���� ������""&"��� ��������� ��������� *� ,$� F�����

��������� ��'������"�����������������#���������������&�����������'��

�� �&�'��� ��� �&��$� ���)� �� ������ ��/����#&"����� ��� �/�� .������"�����

������)� I-�3'K� ���� I-���K� '�� (&������ �� �>6�� ���"�� /�� ��������� ��

�����������%����������������������*:3,$�������)���"������&�������&������

�������������������������I-�32�#�����������&����������&�����"���������

����� ��� 5�������F���������� ����� �5F�!� ����� �� *3�4,$� ����)� �����

�&��������� ���� #����������#� �����3+4� &'&��� ����������� ��5�3!)�/���� �

���� ������ &'&��� ��� ���� �������� ������ ������� ����"�%)� /�� �'�� ��� ���

Page 51: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

�������

�#��#����/���������������"��/�����"�/"�����#�� ��"�/�����������&����

����� *:=,$� ���""�)� ��� �F6� ������� &��� �� ���������� ����� �����"�#��

���A34!� /�� ��&��� ��� '�� �������� /��� �� ����� �&������ �� ���� ������

������ ��� ���� ��&����"� .���� ��� �� ����� I-�+�� #���� *:�,$� ����� �&��� ��

/�""� �� �&�� ���� ������J� ����#� ���� ��� &##��� ����� I-����� � �������""��

� �" �����'���������&�������������������"�#�������������&���$��"���&#��/��

�� �� ��������� ���� �������� ��� ���� 5� �""�"�� ��� ���� �6�� �+ ���� ����

�3+�33=4)� /�� ��� ���� �'�� �� ���� ��� �� �%������ �'�����"��� �� �&��

������$��

-�� ����"&��)� /�"�� ��� �������� '��/���� ���� �6�� �3+�33=4� /���� ����

��� �� #���� ���� &� �"� �� ���� ��� ���� '���� ��������� ����)� �� �������"�

��"�������'��/��������55��3+�33=4�#�����������������F6�������������&"��

������� �������� �� � � �" ��� �����$�����������#� ����#��������������

����� �����/� �#�����������#� ���������#����������������������� �������

�� �����#�����$�

����� ������������ '��/���� �6�� �3+�33=4� ������"� #���� �&������ ��� ����

'���� ��������)� ��� ��&"�� '�� ���� �'���� �� ��� �&�&��� �&��� ��������#� ����

��"�����I-����������$�

Page 52: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

�������

Page 53: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

����

�� ����

��������

Page 54: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

Page 55: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

������������

����� ���� ���� �� ����������� ����� ���� ���������������������� ����

����� �������������������������!"#$�%!&&'(����������������)���*����������� ����

���������� ����������������+��������������� ��������,�-�������������

����+���!�������������.���/�����������(�.����������������)0!!�!1(�%!��'2�3���

.�������������� �������4��������5��������2����!""!�%!&#'2�

��� ��� � ���� ������� ���� � �� ��� ��� �� � �� .�� ��� ��� ��� ��������� ��� ���

!�#6!77277� ��� ���� ��� ����� �1�$6!772777� ��� ��� ��� ����(2� 3��� ����

������ ��� ���� ��� ��� ��� ���+��� ���� ��� � ��� � ���� �*����� ���

������8�������������������������������.����������.������������4���2�

� �� � ������������ ��

��� ����������)���*�������������������������+� ��4��������������� �� ���

��������������������������2�

�� �������������

3��� ���� �� ���.��� ������������� ��� ����� ��� �*����� ��� ����.� ���

� ���� �������� ����� ����� %!$7'2�9�*�������� ����.� � �� ��� ���

����������������� ����2�������������������4���������������� �������%!$7'2�

:���������.��� ���� ������� ��� ��� ����.��� ���������� ���� .�����������

��4���� ������������� ��� ���.���������� ��� ��� ���� ��������� %!���!$1'2� �.�� ���

������ ��� ��� ���� 17� ��� �7� ����2� ;��������.� ��������� ��� ���� �� ��������

���+��� ������ �*����� ������������ ��� ���� � ��� ������ ����������

�����.�����.��.�< ������� ������������+���� ��������������������� �����

�� � �� � �� ����.�����4�� �� ���� %!��'2� ���������������� ��� �������� ����

������� ����� ������ ���� 4����� � ��� ������� %!&��!$='2� >��� ������ ��� ����

����������4������������.������%!&�'2�3����������������� ����4������ ����

Page 56: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���$���

�����������������,�����������4����� ����������� ����� �����4�4�������

��0 ����.� �������� 4��������� %!�1'2� 3����� ��� ��� ��*��� �����������

������.������� ������ �� �������� ������ ���������.� .�� �� ������� ����������

�+���������������4����������������%!&!'2�

��� ���������� ���

?�������������������� ��������� � ��������� ��������2�/�������������

��.������������%!==�!&!'2�,���������������������� ��������*� ��������4�����

��� ���� )������������ �������.� ��� ���� 5���� ����������� %!#�'2� 3�� .�� �*� ���

�����4�������� �����������<�������������������������������� ��������������

��� ������� �������2� ?���� �������� ��� � ��� ����������� ���

���������.����� �������� �� ����� %!#�'�� ���+������ �*� ���������������� ����

�����������%!#�'2�,������������������������������������� ���������,��

����� ����� ������������� ����� �*������ ���� ���� ������ %!$='2�� ����

������� ��� ������ ����� �������� ��� ��� � ���� ��������� ��� �� ��.�����

���������%!�$'2�

��� � ���������� !

3�������������������.���������.��������������������������������������������

�����������������������%!&='2���� ����������������.������*������������

���� ��� � ���� �� � ����� ��� � ���� ��� ���������� ��� ������ ��� ����

� ��������@��/��������� ��������� �������������������������������������

������ 4������ ��.��� %!=='2� A�� ����� ����� ��������� �� � ����� ���

�� ���������� ��� ������������� ��� ��� �� ��� ��� ����� ������ +���� ���

�*����� ����%!&='2�3��������.����+���������������������������+��������

��� ��� ���� �4��� ��� �/B�� �4��� ��� ��������!�� �� +��� ������ ���� ����

�����.�������������%!&='2�

Page 57: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���"���

�� � � ��� �

3���.�����������������.�����.����������������������� ������������������

�,�-��������+������� ��������/�.����%!$�'2�-�������������� �����������

��.������ ��� �� ����4�� � ����� ��� ������ .������� �� �����.2� �������� ��� ���

��.������ ���� ���� ��������� ������ �� ���.��� �+��������� ����� �������

��4����.������� ���4�� ���� ������ �� ������ ���������.������ �4�*��� ���������

��� ��������� �.������ ���� ����2� ,�������*����� �,�(� ��� � �� ��4����

�����������������������.����� ��������������%����������C�������,C�177�'2�

D� �4�������������������������.����� ���������������4�����������������

��� ���������� ���� ���������� ������,������ !7� ����� ������� ������ ��� ����

������������������� %!�"'2�B��4������ ������4�����������������������������

���4��������� ���� ���������������������������������4�����������������

��������� �������������������.�����+�����.�����������������������������

���4��� ��� ���� ������� ����.������� �������� %!$7'2� 3����� ����������� ���

� ������������ ������������ �������������������� ��������� ����%!$7'2�

� ���� ������� ������������ ��� �� �� �������� ��������� %!�$'�� � ��

������������ �������������������������� ����������������� ����� ����

��.������������������������ ���������4���������4���������������������������

���.���� %!�$'2��/A� ��� �*����� ������� ��� � � ������������� ��.�� ��� 3!�

��.����� ��.��� %!�#'2� ������ �*��� ������� ��� ��� � ���� ��.���� ��� � ����

�� � ����� ��� � ���� �/�� ��� ��� ��� ���� ��� ������ ���� �������� ���

������ ���������%!==�!=#'2�

�� "� ��� !

��� ����� ����������#��

�/� ��� � !!7� *�� ��������� ����������� ���� ���� ����.��� ������� ��� ����.�����

��������2��/������.������4������������������������ ���������������������������

����.��� ��������4������ ��� ��.��� ���� %!#�'� ��� ����.�� ��� ���� D��� ����*�

;��������D�;(�"7��������������������%!=='2�

Page 58: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&7���

�/������������������.�����$��+���(�����������������.�������,����������)��

)0!!�!12�

3��� �/� �������� �� �*�� ������ �������� ��� ���� �������� ��������� � ��������� ���

��� �� ���������������������������������?�. ���!2!(E�

~ 5�.���������.������������������������,����������.������������������2�3����

��������������.�4���������������������������*������ �����������.������

�����������8�

~ �B��������.�����������������.����� ��F�����.���8�

~ B��������������� ��������.�����������������-�������� � �����������

��� � ����@� ������ ��� "G=#� ����� ��� %!�7'(� ��� ��� �� � ����������������

������������!#"(2�

3����/� ����.�����������H���������������������E����������������������

��4��� �������������� ������ ��� �������� ��� ���� �/�� ��+� � �� ��� ��4��� ��� ����

BH������������(��� �������������������2�A�������������.���������/����

�������������������������������.��H��������4������ ��2�

� $���2�D ��������.���/��������.��������������2�

A������������������/������������������������������������� ����D�������*�

;�������� �D�;�(2� 3��� ������.� ���� ������������� ��� �������������������� ��D3��

���4�� ����� ��� ������������(� ��� ���� �/� ������������ ���.��� ��� ����

������������ ����� D�;�8� ����� � �� �/� ������I����� ��� ����������� ��� ����

�������������������� �� ��� ������/��������������.�����������4�������������

���������������.��������/���.���.��������4���.���������������������?�. ���!21(2�

Page 59: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&!���

3��� ,�-� ������ �������� ���� ���. ������ ����� ����@(� ������ ��� ���� B�

��������������4�������������������/��������������������������������������

������ ����������2� A���������/�������������.���������������� ��4�4��� �������

��4�������� ���� ��� ������ �� ������ ��� ���� ��������� ��� �� ��� �� ��

�������������������.�� ������� ���������������+���2�

�� $�� ���� 5�.������������� ���4����� ��� ���� ����.��� ��������2� �/� �����.��� ��������(8� �D3�

��������������������(8�D�;����������*��������(�%!�='2�

���� %��! �$���� �������#���!&

B� ����.��������������������������������� ����������+���.���������������

���������� ��� ���� �+������ ���@� ����� ��� ���� �/� �������2� A�� ���� �����

��� ������ ���� ����������� . ������ ��.���� ��.��� ��� ���� "� ��� =#�

����� ���� ������4��.����I������� ��11�. ������2�A�����������������������

=$� �����. � �� . ������� � ���� �� ����+������� ���� .�� � .������� �������

�������������������+������������������������������ �������%!�7�!#��!$1'2�

:+������ ,�-������� ��I�� ��� ��.��4��� ��������� ���� .�� �� ������� ��� ��

����������.���������������������������.���������������� �������+�������

� ������4��.���������������������(�%!&�'2�

Page 60: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&1���

��� �� ���� ���� ���.���� ���@� �������� �� ������ �������� �������������

�������������� �� �������������.���������..��.����2�

����������������������4������������������������ ���� ��.���,�-���������I���

������ ��������� ��� �������� ���4��� ��� ��������� ���� �������� ,�-�������

�+�������� %!$7'2� ���� ���� �������.��� ��������������� ���� ,�-�������� ������

�+������� ��� ���� �/� .���� ��� ��4�4��� ��� ���������� �������� � ��� �� ��������

������ � ������������� ���� ������ ��� ������������ �������������� ��� �����������

%!#�'2� /����� ��I��� ��� ���� !!� ��� =7� ������� ��� ��������� ���� ��.��

����.��� �������4���������.�� �������� ���� %!&"'2�J���� � � ������� ������ ���

��������� ����������������������������� ��������� ����=7�����7� ����

��� ���� ��.������� %!&"'2� B� ���� ������ ��� ��� ��� ���� ������ � ������

��� �!!������4��=7�%!&"'2�9�����������4�� ��������.�=&�="������������4���

����������� ������� ��������������������� ���������� ����=���������� �����

��������������2�

��� ���� �.������������������������������ �.������4�������@��/�� ����+����

���� ������� ��� � ��+��� .��� ��� � ������� ���� ����� ���������������� ����

������������ ���.���� ����� ��� �� � ���.� ���� ���4����� �������� ��� ����

��������2��

�' %���� ���� �

�'� ���!&(��� �� ����

B� ����.��������� ��� ��� ��� ����� � ���� ��� � ��+��� .��� ��� ��������� ��� ����

�+������ ���@� ����� ��� �/� �!&=(2� 3��� �+������ ���@� �������� ����� ����

����������������/����� ���.����� ����������������..��.���������������������

���������� ����������� ������ ��2�3������@��/�..��.�������������4���

���������������������������� ��0 �������������������������������������

�������������������������� ..�����.���������������4�4������������������

��.���� ��� ������ ���� � ���� �/� %!=='2� ��4��� �+��������� �����4������

��������������������������+�����.������������������������������������@�

�/� ��� ��� ��� ���� ������ ��� �� �� � �������� � ��� �� ������������� ��� +���

���������%!=1�!==�!&��!#��!$7'�� �������������� ����.���������%!$!'2�;���

Page 61: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&=���

@� ���������� ������������.�������������������� ��������������������

�����������������.�.��%!#�'������������������������������ ������ �����

� ���� �� � ����� ��� � ���� �������� ��� ������ �� ����� %!$$'2� ;��@��/�

�� ����+�����������.������������������ ���������������4� ������������������

��.������������2������4����������������������.����������.������4�� �����

����@� �+������ �/�..��.����� ��� ���� ���� � ��� ��� �� ����+������ %!##'2�

A�������.� �4�������� ��� � ���� ������������� ���� � ��4��� ���� ��� ����

����.������������ ����.��������� ������� ������ ����� ��������������4 �������

����4������������������4����� ���������7K���������� ����������������%!�!'�

��� ���� ������������� ��� ������ ��� ����.����� ����� ���4����� ��� �����������

�+�����������������������%!&1'2�

�'�� "��������� �������� �

A������������������������� ������/�� �������������������� �������

���� .������������������������������������������� �������������������������

.����� ��� ���� .�� ������� ��������� ��� ������������ %!�!'2� :+��������� ��� ����

� ���� �/� ��� ��� � � ���� ��� ��� ��� ������I����� ��� ���� ������������

��������� .������������ �����4�� �+����4�� ��������� ��� ��������� �4��� ��� *���

��������������������������������� ������+��������"�����������=�%!�!'2�A��

��� � � ���� ���� � ���� �/� ��������� ���� �����������2� A�� ����� *���*�� ��

����� �+��������� ��� ���� ����+������ ����������� ���4���� ��������� .���

�����4����!�������������������������������� ����+�������� ����1������� ����

%!�!'2�A��� *����������B������������������������ ����������B����������

�����������4������������������������������������.��������,�-�������� �����

%!&$'2�

Page 62: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&����

�) *+�������$����

�)� ��,��,����� �-�

D���������.��� �� ����� ��� ��� �������� � ..���� L�� ��.����M� ���������� ���

�����4������ ��� ���� �����.�� ��� ����� ������� ��� ���������� .������ ��� .��� ���

��.��� ���� ������ �� ���� �����.�� %!�#'2� D� �4���� �*���� � ���� ��� ���

��������������������%!=��!���!#7'���������������I�������� �����������.���

� ..����4�� ��� ������� � ���� ������� ��.������ ���� ���� �+������� �� ��.�����

������2�3������������������.������������ ������������������� ���������������

��� ��.������4�����E�

!2 � ���� �/� ��������.� �� ��������� ��� ������ �BA�(� ��� �������� ��� �*����

� ������������.������� ��������������%!&1'8�

12 � ���� �/� ��������.� BA�� ��������� ��.��������� ��������� ������ ����

�����.���������@��/�*���*����� ��������%!$"'8�

=2 � ����.���������� �����4���+������ ��� ������/��+� ��4��� ��� ������ �*����

� ���� ������� ������ ���� ��� ������� ������ ���������� ��� �����.��

%!#1'2�

�����.���� ��� *�� �� ��� ���� ��� ���.������� ��. ���.� ����� ������� ���

������������ ��� ��������������2� A�� �*���� � ����� ������� ���� ��� ����

����������� ����������/��+��������� %!�&'2�,�������2� �177&(��������������/�

�4��� ��� ��� ����. ���� ��� ������� ���� ����� ����.��� �������������� ��� �

���������������������%!=$'2�A�����������4�������������+����/��������� � ��

������ � ���� ������� ���� � ������� �� �� �� ��� ����� �������� ���� �4��

����.� ��� � ������� ��� � ���� ��.��������� ���� ��������� ���.�����

�� ����.��������2��

D�����.���������� ����.������� ���������.��������������������� ����

����������������.�������������� ���������������������*���*����� ���

�����������%!$"'��� ..�����.������ �����/�����+�������+���������������������

�*����� ���2�3��������4����������4���+������������������/���������*����

� ������� ���������������������������%!#1'�� ���������������������2��������

���� ���������������������4�������������������� ..��������+��������.��

���� ����� ��������� ��� �� ��.����� ��� ���� %!�$'2� ;II��� ��� 2� �17!7(�

�������������������������������������4���+������������� ���������������������

���A�� ����*��-�� ���?�����!���A-?�!(������������ ���������������.����������

Page 63: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&&���

%!#&'2� 3��� ��� ��� ��������� ���� �/� ..��.���� ����� ��� ���� ����� ����� ���

���@��/6�A-?�!� ����� �� ���� ��.��� ��� ������� �� �������� ��� � ���2� >��

���������� �4���+��������� ��� �A-?�!� � ���� �������� �*�� ���4����� ��� �/�

�������������� ��� ��������� �/� ..��.����2� � . ��������� ��� A-?�!6�*��

��.���.� ���� ��� ���4�� �� ��� ����������.��� ������������ �+������ ����

���� ����� ��� ���� ��� ����� � ���� ��� ����� ����� �����.�� ��� ��� ����2�

���� .�������+�������� ������ ���� �*��������������������0 ��������������

�� ���� ��.��������� ���� �����4����� ��� ��������� � ���� �������� ���

�������� ���� ��.��������� ���� ��������� �������� ��� ���������� �� ������ ���

�*�� ��������������4������� ..���������*����� ���������������������

��.�����������������������%!�"'2�

�)�� *����� �����������$������ ������ ��

������������������� ������������������� ����������������������

��������������� ��� ���������������%!=�'2�3������������.����������

���� ��� 4�4��� ��� ��� � ���� ���� ����� ��� .�� ����������� ��� ��� .�4�� ����� ���

������ ������������ �?�. ���!2=(� %!="'2���� ���� ���� ��������������������

��.��������������.�������4������������������� ��������������2�>4���

=7� ����� .��� �������� � �� ��������� �� ���� ������� ��������� ���

��.��������� %!"7'2� A�� ����� �� ��� � ����� ������� ���� ��� ���������

0 �����������������4�������� ������.������������� �����������������4�����

���� ��� ��� ���.� �����4����� %!�='2� 3��� ������� ���.����� ��. ���� ������

��/?(�������������0 ������������������������������������8���������� ���������

�+�������� ��� �������� ���� ���4����� ��� ���� ��������� �/?��� ���.����� ���

�/?���������. ������������������������2����� ����� ������� ��������������2�

3������������������������.����������. �����������.������������������������

���� .�� ������*�������������� ��������� ���� ��� ���������������������� ����

���� ���������� ��.�������������������0 ����������� ���������������

���2�

Page 64: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

��&#���

�� $����2��������������4���������������������������������������������� 2�

9����� � �������4�������������������������������������������������4����

���.����� ������� ���2� 3���� ��� �� �4��� ��� ��� ���������� ���� � �������

� �����������.��� � �� ���17(�������4��.� ���������.����������������������

��� ���������������������������4��.�.�� �������������������� � ������� ������

��������� �����.������.�������.����� ���2�

Page 65: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

�����

����� ���� ��� ����� ��� ��� ���������� ��� ���� ��������� ����� �������

��������������������������������������������������� ���������������������

�� �������������������� �������������������������������������!������

�"����������������������#�

��� ������!������������������������������������� ������� ����������

�������������������!���������$�

%# & ��������������������������������� ������������� ����� ��� ��� ��������

�������������!��'!�����(��������)�

*# ������� ��������� ������+����� ��� ��� �������� ������ ���� %,����� �������������

��� ����!��'!�����(��������#�

Page 66: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

���-���

Page 67: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��������������� ��

��� ��������

������������������������� ���������� ������ ��� ���������������������

����� ���� �� ������� ��������!� ��� ��� ���� ����� ���� �������"� ���

�����#��$�!� �������������� ������������������ ��������%� ����!"�

&��' ��!����(����"����������������� ��� � �� ����)*+�,����������������

�' ��$� ������

���������� ���������� �� ��� ��������

��!"���

#$"�$��

���$!��

#$"�$��

%� --� �-� ���� ��� !�

%& -.� �#� ��� ��������/�"�������� ��� !�

%� -�� �$� �������������� !� !�

%' --� 0$� ��� ��������/�"���� �

����� ����

!� !�

��!"���������������� ���� ���� �������!��

��& ��""#$"�$���

1������� ���� ���������� ���/������� ���������� �����������������

��� ����*�������������������/������������������ ������������ ���� �

����!�"������ ���� �����2� ����������������0���� �������!����������������

���������� ��� ����� ���� ���������������������������0#3�������

���������� ���� ��4� ������ ��� �� ����������� ���� ��'��� ������� ��� ���

������������ ��� ����������� ���� ������� ���� ������������������,��

���� ������ ��� ������ �����������'��!������5$#3���)������������ �

���� �� ��� ( ���� ���'� ������ ������ ��0�� ���� ���� $#3� ������ � ���

� ��"� ���� ��������� ��� � ��� �� �!� ��� ���� 6�1� ��� 03� ����� ������'�

�����"��������0���*������ �������� � ���� �������������������������#�7�

���!� ����� ��"��8�� �1������� 1������ � ��� ������#������#���!����

���� ��������������� ���9��� ��� �������'� �������� �������!��

Page 68: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������� �������

��.#���

��#����

��#( �)�$ $#3��7:7��������+�� ���

�#3�6�1��:� � �����

���������;�

�#<�=���>�������1������

�##<�=���(�� ������1� ����� ������� � ����

�"�<�=���6����?����� �����7! �19������

� ������� �� ��0���=���6+6������#��=���:+6"�(� ��� ��:)�@����

���"�������*� �)�$ A#3�8��B�6�-��������:� � �����

0#3�6�1��:� � �����

���������;�

�#<�=���>�������1������

�##<�=���(�� ������1� ����� ������� � ����

�"�<�=���6����?����� �����7! �19������

� ������� �� ��0���=���6+6������#��=���:+6"�(� ��� ��:)�@����

�������������*� �)�$ �A3�8��B�6�-��������:� � �����

03�6�1��:� � �����

���������;�

�#<�=���>�������1������

�##<�=���(�� ������1� ����� ������� � ����

�"�<�=���6����?����� �����7! �19������

��!"���&��7����B� ����� ��� ��� � ��� ���� ��

��� ����(�"���#�"���"����

����� �������������*��!�"���

� ���������� ����� ����!������ � ��� ��� ����� �� C�� >7����� � ���

9������������������ �� �� ������� ������������9��������� ���� �������

�' ������� ������ ���� ��!��������D0#������������ �����##��!�����

�� � � �� ��� ����� 7!����� �' ��� ������ ��� �#� ��!� ��� ���� ��������� ���

��� �������>���E������ ���������� ��� �� ���� ������������

�� ��������,� �����������������������8��� �������

����& � $���"$����#��#�+�,

>6����� �� ��� ��� ��,���!����� �-3�(6*"�0#����"�� ������?�������#�03�

� ����F��##������� �������� �0#������������-3��1*=(�1��*2�� ��� !�� ��� �

�������!� � ���� 8�0A#"� 1����� ) �?�� ��� ������� �;�##� ��� 03�1*=(�1� ����

Page 69: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������� �������

��.����

�� ������ �' ������ ��� -G)�� 1 ���� !� *�,�� -AA� �������!� �>�'�� ����� ���

�� ������ �� � �� ��� � ��� ���� ��� ��� �� 1����"� ������� ��� H �������

��������� ������ ����� �*(>� �-#�.�����������0����!�������� �H �� �

@��� ��� ��"�� ��� '����������I�!�����F.#����� � ��� � ����

����� �"�#�����#��#���#���+��

:7����� �� ������ ������ �����������( ����)�� ��B����� ��� !"���� �����

��� (�������!"� &��' ��!� ��� ��������� 7!������ ���� �#���!� ���� �������

�!������ ��� ����,�����0"�3������ ����!����� � ��!�������� ��� ������ �

���� ���� ��� �3� ������ �� �,��� ��� � ��!���� ���� �� *��� ����� � �

��!� ���� ���� ��� ��� � ��� ��� ����� � ���� ����� � ��!��� �,��"�

�� �����"� ���� ������ ��� * ������� &�� ������ ����� � � ������ �����

� ��!�� � ���� ���� ���� �� ��� ���� �� '������� �� (������ -##�� � ��������

� � ����� � �����:7���

��' �-�������

*������� �� ����� ��� �#���!� ���� ������� �!����� ��� � �� ��� �����

�&%:@� ��!� ����:��� 6��� ��� � � �&%:@� 1!��"� ( ������� ���� ������

��� � �� �� � �%*� � ����������� ��� �������� � ��� �!� ����!�� ���!�

�� � �� ������ ���� ����0��&�(� ��� �J�I8� �%*� ��� ����� ��� �?!��

� ������ ��,!�� �����!�� � ��� �� ������� ��� ���� ����0��&�(�������

�%*���� '�����?�� �� ��!� �!� ���� � ��� � ��!� �I�!���� �F.#��� )���

� � ���� ������� ����� H ������� ��������� ������ ����� �*(>� �� � ���

'�����?��������������� ����*�������#��!������ � �������� � ���� ���

Page 70: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������� �������

��.0���

��. �����"����

������ 2%*� ��� ������� � ��� �!������ ���� �#���!� ���� ������� �!�����

������ �?����>�'�� ������ ��� ���� >����������"���µ�����������2%*���� ' �

� �� ���� ��� �%*� �1�� 1 ���� >>>� 6� ��1� ���� 1!����� 1!��"� >�'�� �����

�������,� �����'����������������� ������������"� ���� ����������

,� ���� ��� ��� ���/����� ��� �β0��� ����������"� � � ��� �� �!�

1K�2� �� 2��� ����()2� �DyNAmo HS SYBR GREEN, 6��?!��� ����� *�>�

(2>17$###�9�� ��� �����!����

���/��)��� �� ��*������� ��

��� ��+�))*))+�+�+�)���)��)�+)� �+)*)��))*�))��+*+)��++)�

����� +*)++)*�+*�++*)�*)*+� *++)*+�)�*++)�)+*)*)�

������� **+*+**+)*)))�+)�)**� )*+*�+*�))))�+++��+�

���� )**++**)�)���+*))))*� ))*)*+*+*+)��)�))*))�

��������� +)�+**)**)*��)*+*�)*)� )*+))�)�+)*�+*�+��)*+��

������� ))�+*+*+))*��+*)���++� )��)))��)�+�++*)�)��))��

ββββ�������������������/������ *�+*+�*�+))�+))+�+�+*� ++)*�)��)***))�))*�+�

��!"������( �� ������ �2�������()2�,� ��������!���

��0 1������2"��+12

7!������ ���� �!����� ��� �#� ��!� ��� ���� ��������"� ����� �8��� ���� ����

��� ���"�� � ��� ����� �L������!�;�

~ �� �� = !����� �� � ����;����9�������������� ���� � �� ������##<��

(�1����� �� ������������������### ����)����� ������� ��� ����

����� �� ��� ���� ������ � � ����� �!� %:�(:2� %� �� � ���� )!������� �

:,� � �����2�����/������ ���1 ������ �"������������ ������������ �

� /�������"�3�(>)"�03�(>)������(>)0M�1�������

~ ������,� � �;� ���� ��� '�������##<������!������ ���#�7�� ���8�$��"�

��#�7� %�)�"� �#�7�7�)�0"� #"��7� ���"� ��7� :��*"� �#3� ��� ���"� 03�

1�1"� �3� � ����"� � ���� �������� � � /����� ��"�3� (>)"� 03�(>)�� ���� (>)0M�

1������"� �� ������ �#� ������ ��� � "� ����� �#� ������ ��� $#G)� ����

�� �������#������������### ������ ��� ��� ��������

Page 71: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������� �������

��.����

�#<�� ��� � ����� � � � � ���� �� ��� $��3� � � �#3� ) �� ���� � ��� ���

�����2���@��� ��� ����( ������ ���������� �0���� ���� �������-##�*������

��� � ��������� ��� �L�������"� ��� /�� ��� �3���/=����1� �� � �� ��� � ����

� �����' ������������ ��� �� ��� !������������������-���*�� ��� �����������

�� ��� ������ ���� !�82(� ��4������ ��������"� ��� ����?�� ������ �

'�����?���!� �������� � � �+:�8����)� ��� >��� �������� �������!����

� �� ����� ��� �� ������ ����� ��� ���� ����� � �+�� ( �� *���!? �� ����

�� ����?�� ���� ����������/������ �������������

��� �������!�)� ��#��)�������!�)�

�� 1�����) �?� �;�###� �;0�##�

������� 7������ � �;-##� �;�###�

�3�4� )���1��������� �;�###� �;0�##�

�4� )���1��������� �;�###� �;0�##�

"� ����� ������/����� 1�����) �?� �;0�#� �;�###�

�$!$"��� ���������/����� 1�����) �?� �;�###� �;0�##�

ββββ3�#�������/����� )��� ��� �;A###� �;0###�

��!"���'��*��������� ������������������

��5 ��������#�"���"����

1������ ��� ����!�� ��� � �� ��� �� � ��� ���� 0� ,� ������� '���� � �

�'������� ���� ��� ���� ���� � � � �� ��� ����� ��� ���������� �� ���� >��

' !� ����!�"� '���� ��� �N#"#��� � ���� �� ������ ����� O���������'� �����

� �� ����������P�1���

Page 72: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

����������� �������

��.-���

Page 73: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

��������

��� ���� ��� ����� � ���� ������� ��� ��� �� �� �� ��� ����� ��� ������ ��� ��

������ ������� ���������� �������� ������� �� ����������������������� ������

�������� ������������������������� �������������! ���� ���������������� ����

�������� ��"#������ ������� ����������!����� $������������������� � ������%�

������ ��������&���������'��!���&(")(�

*�� ��� � ��� ��� ����� ��� ���� ��� ������� ��� ����������� ��� ��� ������ ������

���� ������� � ������� �� ��� ����������� ��� !�� ������ ��� ���� ��� ����� � ���� ��

����� �����"#�+�� ���������������'�,����������������� $������)(�

�� ��� ������ ��� ����������� ���� ��������������� ��������

�������������������������� ����� ���!������������

��� �������������������"�������#������������� �����������

+�������������������������������������������������������������������

���!��� %�"-� ��� �����(� �� ���� �������� ���������� ���!� ��� �� � ������ ���

� !��!�����������!����� ��������������� ����������������������� ���� � $��

���!����������� �������������������������������������.#/�'������������)(�

�������������������� ������� ���������!�������������������������� ��������

����� �,���������� ���� ���������� ������ ��� ���� ���� �������� ���� ������

��������� �� �������� ������ �$��������0������������� ����#� '���!���)�

����"#��������� ������� �� ��� '�����!�)(� *�� ��� � ���"#��������� ������� �� ���

������� ����������!��������������� � ���������� �� �! � ��� �� �������� � ���

���� ���!��� ��� ����!�(� 1�� � �� ���� �!��$�� ������ �� � ������� �� ��� � ��� ���

�����������!�����������!�� ����������,��������������������������������������

� ��������������� ����������� '2 �����%(")(������� $�� ������+�������������!��

�������� ������������ ������3��+��������� �����������0������������� (�

�����$������������ ��������� ������!�������! ��� ���������43�������������

Page 74: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

�������

!���� ���� '2 ����� %(-���)� � ��� ��� ��$��� ��� ������ ������ �� ����������� �������

'+���)� ���� ��������� � �� ����� ��� 0 ���� '3��+)� ��� 5���� � ��� !�� ���43��

'2 �����%(-��!)(�

�$�" ��� ��(� 6 � ���� � ������� �� $�� �! � ��� ��� ��� ���!���(� ���������� $�� !� ���� ���� ����� ��� "#�����

� ������� ����������!�������������������������������� ��� ������,��'�����!���-#7�)(�

*�� �������!���� ���������!�� ����������� ���� ��� ����� ��� ���+��������

� ������������������������������!���������������� ���,�(�

8 0�� �� 3��+� ����� ��� �������� �� � ������� �� ��������� �� �����!��

��������� ��� ���!���� !��� ����� ��� ���� �������� ��� �� � ���� ����� ��� ��

�������� ��� ���� ��� "#�+� �,�(� 9�� ��� ��������� �,�� ���������� ���$�0��� ��

�� � ����� '�:#(#&)� ������� �� ������ �� ����� �� �� � ������� ����� �����!���

�������� ����������� � ����������� ������!��� ����������������������!���

����� $�� ��� ��� ������� ��� ������ � ������� �� ���������� ��� �� ������� !�� ���

�������� ����� � ���� ���'2 �����%(-�)(�

������������������������ ����������������� ����������������� ��� ������

�� ��� ������ ���� ��� ������� �� !��$ ��� �� �������� ��� �� "#� ���� ���

� ������� �� ��(�

Page 75: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

���.���

�$�" �����%(�� ������� �� $���! � ������������!���(�;���� �����$�������)�+�����!)�3��+������)������� �� ��

������������������!�������������!�<� ���,�����������������������!��������� ����=������� ������

���� ������ �� � ������� �������������������������������������������!��'>��:#�#?)(��"�-)�1@������ ����

������ �� �� ��� ���� �������� ���!���� ���� �����!�� '&#7�� ���)<� �� �,���������� �������� �����!���

������ �� ����� �� ��� �� � ������� �������� ��������� ��� ���������� �������������!�� '>>� �:#�#")(� ���

$����� ��� ��=�� ���� ����� �� ������� ���� � $��� �� ��! ������ �� �� '�(A()� ��� ��� �� � �� β-�� ������!�� ��

���0��� ������������ ����� ������� �������� $���������������������������B(6�(�

Page 76: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

���?���

���% &���#�������� �������������� ������������"��!������������

���������������� ������� ��������� ������� ��������!����������������� ���

!�� ��� �!��$�� ��� ���� �� �������� ��� �,���������� ��� �����!�� ������� ���

������������ ����������������������������������(�*��������,������������� ��

�������$�0���������� ��������� ����������!������ �������������������������!��

������������� �����������! �������������������������!������ ��� ���!�����

����,��'2 �����%(")(�*����������,������������� ������������ ��������������

���������������!�����������"%/��������� ���������������������������������

�����!�(� � � ����$������ ��� ���� �!��$��� �� �,���������� ��� �����!��

���� ����� �� ������ �� ��� ���������� ��� �����!�� ���� ��������� ��� �$������

� �����������!��C/��������������,������������������'2 �����%(&���)(�6�$�����

��� �� ����� ���� ������ ������� � �������� ��� !�� �� ������ ��� �� �����

���!�������������� ������ !��(�

�$�" �����'(�2� ��� ����������$������� ��� ��"#������ ������� �������������������������!��� ������������

���� �,���������� �����(� �)� ���������� $�� !� ���� ���� ����� ��� "#����� � ������� ����� �����!�� �����

������������������������� ��� ������,������� ����������������������� ����������!�(�!)��� ��� �����

'2*)�� $��������!����������� ����������!�<� ����������!���!����,�������������������������������!���

�������� ������!�� � �� � �����������������������������������'>>��:#�#")(��)��$�����������!��� ��(�����

$�����������!�� ������� ��� �����������"##������!�������� ����������������������B(6�(�

Page 77: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

���C���

3�� ���������������������� � ������ �����������!����������� ����������!�� ��

��������!�����%#/����������������������!��� ���,������������������������

�������������'2 �����%(&��!)(�

��� $ ���� ���� ������ ����� ����������!�� '� 2 �����%(&)���� ���� �����!��

������������� ��������'2 �����%(%)(�

�$�" ������(�;��������� �������� ��������������������������!��������"#������ ������� ����������!���

�,������������������������'�����!���-7�)(�

A�������������� ����� � ��� �,���������� �������� �������� ����� �� ����� ��� ����

���� !� ����� ��������� ������ ��� '���� ���� 0)�� � ��� �� �,���������� ���

�����!�� ��� ������ ��� ��� ��� ������� ��� ��� �������� �� $������ !��� �����

��� �������� � �� !� ����� ��������� ���� !�� ������ ����� '���� ���� 0)(� ���

���������� ��� �����!�� ����� ��� ��� ������� ����� �!� ������ ����

���������� �������� ��� !�� �� � !��!����� 0�� ��������D� ���������� ����� ����

��������������������� ����� ��������;������� ��(������������������ � ����

��� ���������� �������� �����!��� �$��� �� �� �������� ��� ������� �� �������

���������� �������������������������� ������� ���������������� ��

��� ���������� ���'����������� 0)�����E��� ���������(�

Page 78: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

��.#���

��������������������������������� $�� ����������!�� ��������� ��������

�������������� �����������,�����������(�

��� �������� �� ��� ���� ��� �$��$��� �� ��������!�� ����������� �$�� ������

��� �������� ��� ������ � !�� ���� ��� ������ �� ���������� ��� !�� ���� ����

������������ ���������������� ����� �A�4� � �0� ���� ��!�� ��� '�A=;8)(� @�� � �

�������� ���� � ��������� �� ���!��� ��� ������� �� ����� � !������� ��������!��

���� �������� �� !���� �����(� *������� �A=;8� ���� ��$������ ��� ���� ����

������������������ ������� � ��������������!����� ������� ������� �� �������

��������������'2 �����%(��)(�

+����$���� �� ������ �������� ��� �,���������� ���� ���������� ���!���� ����

�����!�� ��� ������$ $��� ������� ���0�� ��� �������� !�� 1@� ����� � '2 �����

%(�!)(�6���� ���"#�+��,��������������������"#������������0����� �� ��!������

�����������������!���������������� ����������������(�9�����������������

� ������� ����������!�� ��� ��� �������� ��0���0�� ��� �� �������� ��� ���������

!��� ������������� ���!���������,�(�

�$�" �����((��)��$���������!������������� ������� ������,���������������!����!�� ������� ��� �����������

�#������!�������� ��(�!")�1@������ �����0���������0�� ��������������������!�������������!��'&#7�����

����������� �)��� $�������! �������� ��'�(A()������� ��� ����� ������� �<�!-)�� ��������������� �����0��������

�0����������� ���(A(�����$������������������������B(6�(�

Page 79: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

��."���

9$������� ���� ����� ���$ ��� �$ ������ ���� ������ � ��� ���� ����� !���� ��� ���

����� �� �������� ������ �� �,���������� ��� �����!��� �� ��� ��� ���� �����

����� ��������!����� $����(�

��% &���������� ��� #���)*&�� ������+������ ���� ����� ��

�!������������

�������������������� ����������������F��������$����$���!�����$�������� ��

�� ����� ����� ����� ��� ����� �������� ����� ��� ��� ����� �� ��� ������� ���

�$�� �������� ������������ ������������������ ��5���� � ��� �������� �� ���

������ ����� ������!�������� ��"#������ ������� ����������!������������� ���

������!��� ���,�������������������������������(�

1@� ����� � ��� ��� ����� �� ���� !���� �� ��� ������ ����� ����� �� ��������

��������������������'2 �����%(����%(.���%(?)��� �������������������������

�����������������F���� �������� ���(�

1�� $�� � ��� ������ ��� � ������� �� ��� ������ ��� ������� ��� ��� ���

������ �� �������� ������� ����� ��$��(� *������ ������ �������� ��� ��$������ �� ��

���������������,����������������!����� ������� ����� ���������������������

�!���� ����������������!���,�����������(�1���������������!��$������ ������

��� ������ ������� � ������� �� ��� ��� � �������� ��� ����� ��� ��� "�#/�

��������������!����'�:#(#")�'2 �����%(��)(�

� ����������������������� ���������1@������ ���$���������� ���,�������!��

��� ��$��� ��� ��� ����� �� ����� ��� � ������ �������� ��������� ��� ���������(�

+����$������ �������$�������,�������!������� � ����������������� ������

������!���(�'2 �����%(�!)(������ ������� �� �� ���������������$���������

����� �� � �!���� ����� ��� � ��� ��� ���� ������� ����� ��$��� ���� ���� �,��

���������� ��������������! � �� �������������� ������� ��� ������� �����������

����(�

Page 80: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

��.-���

�$�" �����,(��������� � �� ��������������������������������!�������������!�(��)������ ��� ��$���������

� $��� �� ��! ������ �� �� '�(A()� ��� ��� �� � �� β-�� ������!�� �� ���0��� ��� ����<� �� �,���������� ��������

�����!��������=������� ������ �� � ������� ��������������������������������������'>��:#�#�)(�!"�-)�

1@������ ���������������������������� $�������! �������� �� '�(A()������� ��� ����� ������� �<� ���,��

�������� �������� �����!��� ��� ����� �� ��� �� � ������� �������� ��������� ��� ���������� �������� '>�

�:#�#�)(�����$������������������������B(6�(�

6 ���� ��� ��������� ��� ��� ��� ����� ������� ��� ������� ������ ������ ��� �,��

�������������� ��������������� F������������ ����� ���� ���������� �������

����� ��� ���� ��� �������� �������� ���� ������ �� ������� ��� ������ 5���� � ���

����������!��1@������ ���������������������� ������� ���������!��������"#�

����� ������� ����������!����������������������,���������������� ���������

�������(�

1�� ������ ��������� ��� �� ���� �� ��� ��������� ��� ������ �,�� ���������� ����

���������������!�������� ����������������� ����$��� ������������������ ���

'2 ����� %(.� �� %(?)(� ��� �� �� �!��$�� ��� ��� ���� �,�� ���������� ���� ��� ��

�!���� ��� �������� ��� ������� �� ��� �����!�� ����� � ��������� ��� ��������

'2 ����� %(.�)�� � ��� �� ���� ����� $�� ����� ��� ����� �,���������� �������� ��� ���

��������� ���������������������� ���������������������������'2 �����%(?�)(�

���� ����� ������ ���� �� �������� ��� �,��� �������� ����F���� ��������� ���

������������� ������� �� �������������� ������� ����� ����������������� �������(�

Page 81: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

��.&���

�$�" ��� ��-(� +����!�D� ��� ����� �� ��� �� �"�-)� �������� ���� !"�-)� ������ �� ����� ��� ����� ��� ���� ���������

��������� ��� ������,�<��������� ��������� �� $�������! �������� ��'�(A()������� ��� ����� ������� �� ��

��� ������� ���� ��!�� �� �� ��� ������(� ���� $����� ���� �������� �� ����� B(6�� ���� �� �,���������� ���

�����!����������� ����� �� � ������� ���������������������������������'>>��:#�#")(��)����������� $��

����������������� '*2)� ����� ��� ��� ����� �� '�����)� ���� ����� � '��4*)� ��� ��� ���� �������� �����!���

��������� ��� ������,��'�����!���"#7�)(�

*������������������������� ������������� ��������� �������� ����� �� ������

���� �� ��� ���� �,�� ���������� ������� ��� ��������� ��� ����� ������� ���

������(�1������������������������� ������������� ����� ���������,����������

�����!������� ���������������������'2 �����%(.�)(�

Page 82: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����

��.%���

�$�" ��� ��.(� +��!���D� ��� ����� �� ��� �� �"�-)� �������� ���� !"(-)� ������ �� ����� ��� ��� ��� ���� ��������

���!�������������� ��� ������,�<��������� ��������� �� $�������! �������� ��'�(A()������� ��� ����� ��

����� �� ������������������!�� �� �����������(�����$������������������������B(6�(�

6 ���� �,�� ���������� �� ������!�!�� ���� ���� ������� ��� ������ �� ��� ��� ���

'2 ����� %(��)�� !��� ��� �������� ����� �� ��$��� '2 ����� %(.�)�� ��������� ��� �� ���

����� �����!�������������������� ������$���(�

Page 83: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

�����������

���������� ���� ��� ��� ��� � ����� � ���� ��� � ����� � ��� �� �������� �� ����

��� ��� �������� � !"# $!# %&'(� )��� ���� ��� ����� �������� ������ ����

����� ��������#������������������������ �� ����� ����������������#��������

���� �� �� ������� �� �������(� )��� �������� ����� ���� ��� ��� ��*�� ��

�� ������� �� ��������� �� ���� ���+���������� ���� ������� ,-./0#� � ���

���� �� ���������� � ����#� ����������� �� �� ����� ��� ��*�*�� ��� �� ������� ��

��� �� �� ����� ���� ��� ��� ��� � 11'(� 2�� � ������ �#� �������� �� �� �� ����

������ ����������������(�/3���� ��������������� ����������������������

�� � �����4�� ��� � ������� �� �� ����� ��������*�� �� ���� ��� ������� ��� ���

�������� 5���� ���� �������� ���������� ������ � 1!# !� $"'(� 6�� ���������

��������4�� �� �� ��� ����� �� ����� ��� ��� �3���� �� ������� � �� ��� ��� �� �

� ��������� �������������� ���* ������ ����� ������������������� ����� ��� ����

� ���� ������ ��� �������#� ������ ������ ������ ��� ���� ������ ��� ����� �� ���

���������� � $7'� �� �� �� � 3��� ���� ��� ��� ��� ��������� ���*������� �������

� ���� !�'(�

� � ������� ������� � ��� ��� ���������� ������ ��������

���������� ���!"��

2������������������#�5����5���� ��������� ���������� ���������������������� ��

�� ������ �� �� ������� ��� �8)� ��� �����(� 9��*��� ���� ���������� ��

�������� � �3���� ����� �� 9��#� �������� �� :��9� ��� ��� "� ��

��������� ����������� ��� ��� �������� �������������� ���� ������(� )����� � �

���������� ���������������� ������������������� ��*�� ������������������ �������(�

2�� �����5������*�� �� ���8)� ��� ������ ��������������� ����� ������� ���

����� �� ������� ��*���� ���� ��� ��� �� ������ �������� ��� ��� ���� �� ����

� ����� ������� �� ����������� �� �3���� �� ������� � ��� �� ������� � %�'(�

�������� ������ ����� ��� ��� ������� � ��� ��� ��� ������ ���� ������ �������

���������#� ��� �������� ����� ��� ��� ���� ������� �� ������� �� ��������

Page 84: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���$���

��������� ���(� )��� � ����� �������� �� ������� ��� � ����� ��� ��� ��� ���

�*������ ���������� ������� ������� �����������*�� ������ ��������� ��

������������������ �"# ��'(�)��������������������������� ������������

������� ���� ������� ,;������ ��� �(� ������� �� %"<� ����� ��� ��� ������� ��

���������������������������� ���������������� ������� ���� ��� �����1"� �����

�8)� ��� ������ � �"'0� �� ������ � ������ � !%'(:����������� 5�� ������ ���

���� � ����� ������� �� �8)� ��� �8)���� ��� ������ � �������� ������ �� ��

��������� ��� ��� �����������#� 5���� ����� ��� ������� �� ������� ,&�<0� �� ��

�������5����, !<0���� ������������ �����������,=������!(10#�5���� �5����

�� ��4����������� �� ���������� ��� ���� ,=������ !(!0(� 2�� ���� ��#�5��������

���� ������� �� ������� ������� ���8)� ��� ������ ��� ������������ �����������

5���� ������ 5���� � ��4�� ��� �������� �� �� ������ ����� �� ������ ����#�

�������5���#��� ��5����!%<� ��%7#�<���������*������� �����������(�����

>9� � ������ ��*� �� � �������������� ��*�� ��������� �� �� ��4 ���� �� ��� �8)�

��� ����������������,�=������!�!0(�

)����� � � ��� ��� ����� 5���� ���� ������� �� �����#� 3�5�� �� ��� ���� ������� ��

� � ������ ��5 ��������� �$'� ��5������������������� ��������� �������

�� ��������������� ������������� ���������(�

���������������� ����5����������*�� �� ����� ����� ����������*�* �� � ����

�3�(� 2�� 5 �� �������� ����� ���* ��� ��� ���3�� ��� ����� ����������� ,���� ��� ���

�� �� ��� ������0� ��� ��� �� ���� ���(� 2������� ���#� �8)���� ��� ��������

��5������� ������3�� �5� ��*���������� ���(� 2�� ��� ������� �� ��"# ��� �9�

�8)� ������� ���� ��� ���� ���� ������ ������� �� ����� ��� �� ���3�#�5����� "� ��

""�9� �8)� ������� ���� ���� ���� ���3�� ���* ���� � 1�'(� 2�� ��� ��������� ��

���� ��������� �����������8)������������� � ��� ��������������3��(�

������������������ � ��������� ������������ ����������� ����� ����������(�

Page 85: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

�������

# $�� %&'(�������)���������������� ���!"������*����

)������� ���������� ���������3���� ��������� �����������#�5����*����� ���

������*�*����������� ������������������������� �������������� ����� "� ���

��������� �������������� ������������5������� ���5���?5�������8)(�

.�������� ���#� �8)� ������� ��� ����� ���� ���� 8/.�� �� ��5�� ���

�����4 ���� �� �� ���� ���� �� ���� �������#� 5����� ����� �� ������

�������*����������� ��� ���������������������� � ����������� ���* ����� ������

�� ����������� $1'(� 2�������5�3�5�������� ������������������ ���� ������

���� �������#� ��� �� ����� ��� ��� ��� ����� �� ������#� ��� ���� ��� �� ������

�������(� 2�� ����� 5�� ����*�� �� �� ��� �8)���� ��� ������� ������ � *�� �

��� ���� ����� ��� ��� ��� �� ������(� )���� ����* ���� ��������� �� �� �� ���

��� ��� � ������ �� ������� ������ ��� ����������� �����#� ��5���� �� ����*�� ���

������(� :�����������5�����*������ ���� �� �� ������ ����������� ��������� ��

��� ������� 5 �� ����� ����� ��� ,�@"#"�0� ��� ��� �� ������� ,�����������

� 0(�A�����#������������������*������8)���� ������� ��������������,���� ���0#�

��� ������� 5 �� �� ���� � ��� ��*��� �� ������#� 5����� ��������� �� �� ����

������ ���� �� ���� �� ��� ������� �� ���� ����� ��������� ���� �� ����

���� ���5���������� ������������� ������������������(�

�)�.:�� ��*� ��� �� �� ����� ����� �� ��� 5 �� �� ������� ��� �8)� ��� ���

�������(�6�������������������4��������� ������ ����������������������

�� ��� ��� ���*������ ������� ���� ���������� ���* ���(��������� ��������������

�� ������� ��� ����� ���� ��� �8)���� ��� �������������(� 2�� ��� �5� �������

�� �� ��� ����� �� ����� ���� ��� ����� ��� ����� ��� �������� �� ��������

�������� ���� ��� *����� � �� ���1B� ����������� ��������� ������� ���� ��� ���

��������������������� ������������ $%'(�)�������� ����������� ����������

��������� �� ������ ��� �*����#� ����� �� ���� ��+����� ���� �� �� ��������� ��

� ����� �� �� ��������� �� ������� ���� � �1# $7# � '� �� � �� �� ��� ��� �����

�������� � ����� �� �� :�/(� )��� ����� ���� ������� ��� � ����+������ �� ����

�+�������� �� ���� ��� ������� ����� ���#� 5����� ������ 5���� ����� ���

� ������ ���� ���� ��� �� ��� � � ���� �� �� ������ ���� �������4 ���� �� ����

��� ��� �������(� -�� ���#� ���� -./� ����� ���*���� ���� ��� ���� �� ����� ��

����� ���#������� ���������������������������������(�85�*��#� ��*��� �

�� ������� ������ ���� � �� ��� ��� -./� ���*���� �� ���� �� ��������

������ ���� ��� ��� ���� ������(� )���� ������� ��� ���� ���� ��� ����

Page 86: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�����������

���%���

��+����� ���� �� ����� ��� ����� �� � ����� �� ������ ���* �� � �� � *��

������������� �������������� �����*�* ��� %�'(������������ ��,&""�0�����

-./� ��� ������#����������� �������� ����� ����������������� ���* �����(�/���

����� ��� �� �� ����� ���� � �� ���������� �� ����� �� ������� �� ���� ������ ��

����������������������������������������������������� ������������ �&'#�

��� ������ ����� ���� ��� ��� ������� ���� ������ ���� 5���������� ��������� ��

��� ������#�5 ������������������ ���(�

������*�����#��������3���� ���������5��5������ �����������������������������

����� �������� �������������� ����� "� ����������� ����������#���3������� ����

����������������� ����� ������������������� ������������� ����(�2��� ���

*���� ��������� �� ���� ,���� �� ��:�C ""#�5������ *����*�������� ���� ������

� ������0� ��� ��+����� �� ������ ���� ��� ���� �� ����� �� ����� ���� ��� �����

��������� $ # %$'(�

2�� ��������� 5�� ���� ������ �� �� ��� ������� ��� � ��� ���� �� ��� "� ��

��������� ��� �������� ��� ��� 5���� �8)#� ��3���� ��� �� ���� ������ ���� ��

��� ��������������������������#��������������������������� ��������*���������

��*�*�����������(�

=������� � ������ ��� ����� �� ������ �� ����� ������ ��� ��� �� �*����� ��

��� ������������� �������������� ������ ��� ��5 �(�

Page 87: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

�������

�����������

�� ����� ��������������������� ����������������������������������� ��!����"#������

$��#"�������#����������������������������%���&���

�� '������'������(�(���)���)��*+� ���,�����-�-������&�����������+��$������$���$��"�� ���������������������

$��#"���������#��������������� ����������������.&��

.� '�"���/� ���'�������0�/���,������1���2��#���0���������������+�������������������� ������������.3��

����.����

4� ,�"�)�����5�(�����'���2������6�'���'�#��#�/���'����� ���,"�2��� �+����� ���/�����7���/���/���

)��!����-�8���-����� ���������)������������������������������������$����������������$#+�����

�������� �����������������4���

��� ���������� ������� ����� ��� ������

� 3�� � *#��9�:��� '����2��� 0#���)��� ����������0��� 8��������,��� �!�������� )���(��0��� '�(���/���

�$"�/� ��� '#�!�)�6��� ��� ���� ������� �+��$#��� �������� ��������� �� '��#�6���� 6"��� � ��

$$������*����� ����+�� -#�� '��#�6���� 6"���� ��"������ ��� ��+��$#��� �������� ��������� �'6 7'�

��"����+����� ��������������������44�4&��

� %�� � "������-��� ;�� ���2�7��� �����#���(<�:��� -��(������ /��#�=������ )�������0�0��� �**����#��,�� ����&��

1�������� ������9��+� �� ��*�*������ ������+��$#��� �������� ��������� $������� �� <�����9�� �����������

�� ������4.��43��43���

� ��� � ��)#���*�� ���6�+���>�6���2�((���/�)���'#�����)���2������/���'#�!�)�6���7�+��)�/����!����0�5���7��"#���?��

����%�� �����������$��$$�����6��$����4��������!��#�*��*�������������������������������

.4����3���%���

� &�� � ��������������� ���/�����0��� >����'��� 5��+����� '!��#�/��� 7��"#���?���)����*����0�/��� 7����+���/���

,��������)#��������6���������3����"�����#�"�����������+������$#��������������9��"�!�#�������

��9���� ��$����������$���������������*��������<� ����$�������!��#����������������������������

�%&������

� ��� � ������/�:���'��#�*��"� ��� �9�����@���8����� ���'��*�����'���������?�����8��� ����������&��

-#���������������5A'��6,'����- 5�3�$����$�������#!�������+$���$��������<$������$�������

����9�9�������������$�����"��������������$������������������������.���

� ���� � ���)�� ����.�� ��9������*��������������$$���#��� �#���9��������� �#���������<"�������(�

����������$��������+��$#����������������������� ��������������������������&��

� ���� � 2�����5��� ������������� /�����'�)��� 2�!�/��� ����#���?��� ��"����0� ��� �*�����0���

/�)�*���� ���������A��������$�����+���������������$����������9�9�������+��$#���������������������

����������������������������������4������

� ���� � 2��B���;�;���;����������?�������� ������������:�*��#��6���?����� �������#����0���������������=������� ���

2��#����0����� ��� ���� ������� /������� �� 5A'� ������ 5 7'� ��� ' 7'� �� 5���#� ��� 5���#� )������

$$���������� ���������.�����%�������

� �.�� � 2�����1����� ,��������:�7��� ,������#�'�-��� �������0�)��� -#�"� ����� /��9���0��� 2���*��"����)��� ;�����'���

:�����/�)��� ?��#����� �� ������� 5A'� �������� �� ��+��$#��� �������� �������� � ���������

$��#�"���������$#+���"��������"���������+���������� ������� ��� ���� �����������&���%.��%43��

� �4�� � 2��#���������� ,"���)��� 2��#���/�,��� �����)� ��� 7���/�:��� C��>�'��� -#��(�������� 0�(���?� ���

)$�����?����� '������'�'��� ������� ����&�� <��� ����$����������� ��$��<���������������� ��� �����

�<����*�������������#��$�<������<��������"������������ ��!�����"�����3�����.3��

� �3�� � 2��(��#�����5�5���?�#��/�/����������� �/���������-#���!��������������������#�����"���?�

��$�������#�����"������$���"����������������������$��������������������#����������.�����&��

� �%�� � 2�!����2���8$$�#��������������"#���0�-���������-#�����������9����+�������������������������

����� ������� ��� ���� �����������..��..&�.3���

� ���� � 2�������6��� ��(�-��� >������6��� ��"���5��� ����/��� 2�������5�6�� ������� ?������� ������ -���4.� ��� '��

$������$�������9���������9�9�)5-���<����(�$$�"��#��$������������4���&4��

Page 88: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&����

� �&�� � )����*����0�/���'���*����?����������������������#�� �+��$#���7�������'��������5�����������"�

'������ 7'5�'������������������������������������ ������������3��'�$$�����'��'���

� ���� � )#�� ��� -��+��2�0��� 7�*����5��� 5��"����/��� )��9� ��� �#�"�������� /��������� �����"���� ����&��

���9��������'8��������������#��1������ 7'�$$��������� ������������3..�3.���

� ���� � )#�� ��� '�#+���(�0�)��� �����"����� '�#�B�'�,��� 7�*����5��� 7���'�7��� /������� 5�"���)��� 2����� ���

��$�����'��� ��� ���� ������� � �!����"�� "����!���� ��������� ����+� �� �$������ ��+��$#��� ��������

����������& ���������������&���3�4��3.���

� ���� � )�*�/��� ��+�� ���� ������� ����$#���� ��� ����������� $����� ��<���� �� �$���� �$#������ �� ����

������������������ ����������#'����� ������3���3.��3.���

� ���� � )�����7��� ����2����� )����������2��� ������ ��� )������)��� ����'��� '��������� )�����"�@��� �#�BB��'���

������;�����������������/���������5A'�"������$��������+��$#�����������������������������������

4���������4��

� �.�� � )������������ -��"�)��� :#�����/��� ��9�����5��� ;������0�/�� ������� )������� ��������� �� ������ ���� �+������

� �������������.��%4%�%4&��

� �4�� � )BB���/���5����� ���)�����/�-������&�� �+��$#������������������� ��������������9��$��������#��

��*����+�������������$�������������'��������'��������������4�3�44.��

� �3�� � )���'��� 2��"���'��� ��"�0��� '�#+���(�0�)��� ,��#��(��?��� ������B������� ����!�+�/�0��� 2�����+�������

-��+��2�0�����������8������&�� �"����!�����������������+����$������ 7'�����#�"����1���#�

$$�������& ��������������������%&���4��

� �%�� � )B�$���(�� ��� @�� � ��� $$���'���� ����%�� 5����� 9����� ��$����+� �5;)�� ��� �� �������� �� ���9�9��� ���

��������$�"���������� 7'�������$$������������ ������� ��� ���� ���������������.���.����

� ���� � ��������� ;����������?��� :�*��#��6��� ������� ��$���?��� )����,��� /���"���;��� ��������� �� �������

)���*������- ��2�������������$��������+��$#�����������������������������������4%��������4��

� �&�� � ����2����� �#�BB��'��� )����'��� ������/��� �������/��� '�������� �#���1��� ������� ��� 8�������;���

/�����/�����������������- ��2���-���4.����D��������+������$�������!��#��������������$������ 7' �

���������������!�9������������# �������� �������%�������.���

� ���� � �#���!�����:������!���������������/���#�������? �����������������9�����������9������� 7'�*������

�� ���������������3����3����

� .��� � ���(����,��� 0��$#��:� ��� �����8���B�)�� ������� -���4.� �� ������������ ���"���� �� ���� ����

����������������� �������������4���������

� .��� � ���(��+�-��� ���������/�0��� )���"���,��� ������0�;��� 'B���"���'��� 0�#�$����:��� ���$������5���

'���$���)��� 0����:����� 7���B�������������� �������,#���"�������+�������$��������+��$#�����������

�������������#�������������.3�����3��&&��

� .��� � 6������0�7���'�����,��������%��/�������"�!�#����������� ��������4���'4��'3.��

� ..�� � 5�"�5���2���������������/� ���@��,������%��'�(�"���������$$�"�����#�����(�����+��$#�����������

������������$��$����9���#�������+���� �����������������������������

� .4�� � 5�����B�'����"����� ���"�'��� 7��#�������� '$������� ����� '#�����/��� 2��"����� ,���#��������8���

1���"�-���6"���:���/�+���-�����������������1�������������9��� "�"���� ?���"�����������9���������

������$�������!��#���+��$#�������������������������� �������3%���..���.4���

� .3�� � 5���������0���2�!��'�6���'#�*��7� ���2!��"� �)���2��(�/�0���/�����9�+�A���:!����?�,���2�!�������

0����2����/�5�� �������69�������� ���������<�����9������"�� ��*�#��$��������������������+��$#���

����������������������� ���������%�����%4����4��

� .%�� � 5�"��!��B��� ���:��B��� ���/�������/�����/���"���;�����*�/������������ ���0�����0��������4��;���������

�#��#��9+��������������*������������������!��#� �#����9��$��������+��$#��� �������� ����������

& ��������������.����3����%���

� .��� � 5���#���7����� )��9��������� -�������� ��9��� � ��� ,�"�/��� )��������'��#�B� ��� :#��0��� ���(�/� ���

������0���� ����4�� �+��$#��� �������� ��������� ��� �� ������� �<$��#+ � �9������ �� ����� ��� ���� #'���

�� �������&3���.���4���

� .&�� � 5"#�1��� �E ����'��� ��������)��� ������ ��� )������)��� ����'��� )�����7��� '��������� )����������2���

-�����)�����������������?���������������%�!��#���+��$#������������������������1������$$�������

�� ��!�����������

� .��� � �����0��� )�� ��� /��(�B���1����� 2�9��2��� 2�(���/��� �����0��� )�(����� /��D�����'��� :��B�:���

�����������������������%��/���������$�"��������������=�����������*�D�����$����9��������$����

�*�����"��������& ���������������3����&&�.�����

� 4��� � ��������)��� )��*�����)��� -��BB��?��� )����������2��� 2��"���)��� ������ ��� -����5��� '�����;�� ����&��

1��������������!� ?��"����������� ���� ���"���#����� 1������$�������!��#���+��$#��� ��������

������������ ���������������..�4���

Page 89: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&����

� 4��� � ������5��� 2��������?�0��� :!"�7�:��� /�����B�7�"��/��� 6����7��� /�)���(�+�7��� C���'�C��� 7���;�/���

-�=�!�(��0�F������&��69��������������+������������� ��!#���*������$���$��#�"�����-���4.� ��

��+��$#����������������������������� ������%3��%.%�%4���

� 4��� � ���B�)���� ������� �+��$#��� �������� �������� � ����+� ����*����� �� 0���/����� )#������ � �����

��������.��..%�.4.��

� 4.�� � ���������� )#�"�2��� :��B�1�2��� ����/��� ��+�� ����� /����������� �!����7���� ����%�� -#�� �������

#����+���$�����+��������������������� ��������%%��%4��%3.��

� 44�� � ��9����7�8��� ���)�/�� ������� @�"����� �$������ ��+��$#��� �������� �������� � �� �������� ��"�����

����+G�����������������������������&��.�.�.����

� 43�� � ����6�0��� 9�� 6��/� ��� ;�� ;�"#����,��� '$�����,����� 9�� 6"����7���0��� ���;�/��� ,((��0�����

'�#��#������0��� 8$#����� ��� 5����:��� ��� ���� ������� 5A'� �������� �� ��������� ��+��$#��� ��������

������������#��?��#���������������� ������%�����4��.���

� 4%�� � ���"��)�����B��*��(��'�� ����.����"����������������#� ����+��$#��� �������� ���������� �������� (������

������3.��%���

� 4��� � ������������� 2��9�����/��� '�*��������� /�������?��� ;������/��� )�9��������'��� /��*��� ��� ����"���5���

)��*� ��� 5������� ��� ��� ���� ����%�� 6$������"����� ���9�+� �� ��+��$#��� �������� ��������� �� �#��

$�9���� �� ��""�� 6������� 1���+ � �������� �� �9�������� �<$����� �� �������� ���������������� �3��

.���.����

� 4&�� � �����6�����8��9���0� �������+�/�6������&���������#�$�������"�������������+��������9��������������

�������$�"��������������"�������������������� 7'��������.���4���3%��

� 4��� � ��9��(��$�7�0��� $$���;��� $$���'��������3��?�������#����+�����+��$#����������������������������*����

$$�������;����������������"��+���������������������9�9���$�����������������&������.������������

� 3��� � ����� ���?�(��1���:������7�-���/��������,�������+���,���'������������&4��5������������������+�

�������*������+��#�"������������+�!��#���+��$#�������������������������� ����������#'����� ������4.��

4���4&���

� 3��� � ���/�-���6�����)�/��� ��)#���*�� ���7��"#���?���'#�!�)�6������&��5����������+���� �����������9��9��������

��+��$#�������������������������� ������� ��� ���� �����������%3���3���3���

� 3��� � 1"�B�7�/��� :!"�7�:��� C��@��� -���<� �)��� A�+��:��� ?�����/��� )���(�)�/��� 6����7�2��� /������2�7���

�������/��� ��� ���� ����&�� 6���#���� �� )��������� ���"����� �� - �� �? �*���"� $�����4.�

�+�$������� �������� �� *���� *��� �� �� �$���� ���� �� ������$���� �*��� ��"������� ���

��+��$#���������������������������� ����������.���&����4��

� 3.�� � 1(�@��� :�����-�'��� :�����?��� 8+����-��� /�����6����� /���-��� 8(������/��� 5�=������� -�(����-��� -����'���

/��(�!��:�� ����4�� ����� ���#���������� ��� �#��������B���� �� �� �? �*���"� $������ -7'�� ��� ������

������������44&.4�44&4���

� 34�� � 1��������� 69���0��� :$$�/��� 5���������� ��������������� ,#����'�2��� '#�!���0�� ����.�� )�����$����

��������"����������#��$�"�����9��������������$#+�9�������� 7'���� ��������%�����3����3&��

� 33�� � 1���������,#����'�2�� �������)#�$����3�)+�$��#�"+��� �#�����������&��!��������� ������&���

&�������

� 3%�� � :�*��#��6��� ;����������?��� ������� '$��"��������� /�)(�+�2�0��� ;����;�)��� 2��#����0�����

7���*��B�7�����#�"��9��:���'����#���5��������������&��- ��2���������������9�������!��#��$���������

�����������+��$#��������������������������������4���3���3�4��

� 3��� � :�*��#��6���7��7���-����!����/�7�������� ���2�������;���2��"���������#���������2�����'������#���������

;����;�)�� ��������� �������������� �������������� 7'�������������������- ��2���-���4.��������

���������������9�9��& ������������������%���%&.��

� 3&�� � :��B�0�'��� ,������1��� ��������2��� '�$���������'��� 6������0�7��� ?�����'����� 2�+��,�,��� 2��#���0��

������� 2���#���� ��+��$#��� ��$��"�� � �� ��!�+� $�"�����9�� ���� ���� ��������� �� �������� 3.��

��������%��

� 3��� � :"�0��� C��>�� ����&�� /����9�� ����#������ ��"������� �� ���� ����� ���""���� �#�� ���� ��

��+��$#����������������������������<$�����"���������'8��������� ���������&��.�4��.�3���

� %��� � :������(�� ��� ����#�����/��� ?�����(���'��� ��������#�5�?��� /������-��� '�#����2����� :������(��/���

>���B�'�� ����3�� /���#������ �#�"��� �� �(������� ������� �� ��+��$#��� �������� ��������� ��� �#���

���"�������$#�������������&���&����&�%��

� %��� � :!���(!�(��-�0���0����2����� ���7�)����� �7���-����B���6���;����*��"�)����������)�����9��� �������#�����0���

:�����(���6�0���/�����-�����������������/����������#��5A'H-7'�"�����#�������%����������������

��+��$#�����������������������������.�.�����3����&��

� %��� � 7�"����-�����)���)��9�������,������������#�(�"� 7' ��#��5A'��*���-���4.���������.%����������4��

Page 90: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&����

� %.�� � 7�"����-�����)�����+������/���)��9�������,���������-���4.����5A'H-7' �����"�"���������? �

$������"���������"��������& �������������������4%��%4��

� %4�� � 7��*���#������� '��(�*����6��� /�����/��� ����5�9���0��� �������5��� /��(����'�7��� ,+��'��� -#�=��;���

������0��� 9��/��� 1�� ��� ���� ����.�� ;6�5� ��� �� �������� �� ��+��$#��� �������� ��������� �� ����� ���

#��������$���������������"��������#���������#�������������.4��.&.�.�4��

� %3�� � 7��*���#������� �����:��� 5�����B�'����"����� ��)#���*�� ��� ����2����� ;�� ;�"#����,��� :#��'���

/��(����'�7���2��(�"�� ���9��/���1����������������/�������+������9�����������#������"�!�#�������

9�������� �� ��+��$#��� �������� �������� � ��������� �����$��*����+� �� ����� ��������� �� �#�� ��3�& �

"��+$�����������������4%��&4��&4%��

� %%�� � 7������0�6���/��(��0���/���"���;���������0�����9�����2��"�7�����9��6��/� ���'�$$���)���;��;�"#����,���

:���@���(���/��� 2���!���/��� ��� ���� ������� �������� �<$������ �� �#�� :����� ��������� ������ .�

�:15 �.��"��� ��������� ���9�9��� �� �$��������+��$#��� ������������������ ����������������� �����)��������

��%�����4�������

� %��� � 7��5�?��� /���*��-��� ��D����� ��� ��9����'��� )��9����2��#���7��� '����#���5��� ���������5��� 7���*��B�7���

/���"���;�� ������� ���� $�����+� �������� ��������� �<���G� � ����+� �� ��� $������� ��� �� ��9��!� �� �#��

��������������������4����&��������

� %&�� � 7��5�?���/���*��-���'$�����7��� 7����� ���'����#���5���7���*��B�7���'����@���2��#������/���"���;��

�������������+����������������� �����#��������������������� ������������&3���3������

� %��� � 7��/��� 8��;�8��� ���"��)��� )#��/��� 0��(��7�!���;��� ���!��7�0��� 8��B�!�(�� �0��� '���"���6��� 7���0�����

��B��*��(��'���5������������/�� �������5����������������$������������$����.� ���� 7'� ����"����

��������������������&&��..3�..���

� ���� � 7"��������� -��+��2�0��� ��������8��� )#�E� ��� )������������ /���#����0����� '!�"������0��� 2�"#��6��

����&��������$��9���$������"+� �� ��+��$#��� �������� �������� ��!��9������������9��� �������� ���

�� ������� ��� ���� ���������������%�����

� ���� � /��(�B���1����� 2�"��6����� 1��������� ������5��� ?�����/��� )�����?�0��� :!"�7�:��� 5����/�'���

��9����0��� '��!������� �� ��� ���� ������� ���#�"����� -���4.� �����"���#��� �$������ ��+��$#��� ��������

���������������+��$#��������������������!��#�'8����������������� ������%���4���4.4��

� ���� � /��"�2�����'+����/������������9�������$����"����!����I��#��������(���������������$�������

*����������������������&���&���

� �.�� � /�+���-���5���� ���/��#�)���'�#!������(���2���5��+� �6���1���������'�����'����������7���$#� �)���

'#�!���0�� �������-#���? ����#��"��������� ����$�����6 -�� ���9����*�+��$������ ����+��$#��� ��������

��������������������9������������� ����������������43�3���

� �4�� � /��������,��� :������7�-��� 8�����:����� 2�����)�/�� ���&%�� 5�������� ������ ���� ���� ������� �

��+��$#����������������������� ��������.%��3���3����

� �3�� � ?�����/��� '��$��#����/��� :!"�7�:��� -���<� �)��� /����+��/�)��� )#��-�-��� 2�����0��� '�#��(�-���

�������/���)���(�)�/��� ������� ����%��A*�D���������-���4.� �� ������$���� �*�����"����������

��+��$#�����������������������������.�4���.���..��

� �%�� � ?�����/��� :!"�7�:��� -���<� �)��� ;������#9��2��� :���B��#������ ��� ;������ ;�� )���(�)�/���

�������/��� /������2�7��� -�=�!�(��0�F��� 7���;�/�� ������� -���4.�$����9�� !#���� ������� $��#�"+� ��

������$���� �*��� ��"������� !��#� �*�D�����$����9�� ��������� ��� �� ���������� #'��� �� ������ %%��

�����&.��

� ���� � ?�����/��� :!"�7�:��� 7���6�2��� :�������6��� 5�����+� ��� C��@��� 5����/�'��� -��������

:���B��#������ ��� -�=�!�(��0�F��� 7���;�/�� ������� �#�$#�+����� �� '4��H4��� �� -���4.� ��� ��

���������������� �������$�������������������������-���4.�$����$��#������������ ����������������

�.���4���

� �&�� � ?�����5���'#�$#����������+��6���A�:��/�(���6���6�����7������������?������������.��8������������#����+�

��������������$��#������������������������������� �������������&��4&�33��

� ���� � 8��#�+���2��� /��7��� '��(�*����6��� 2��(����� ?�+������� 2����������:��� ;����0��� �����"������

������(�/��� ��+����'��� ��� ���� ������� ������� �� �#�� #+$<������$��� ������� �� �#�� 9��������

���#������"�!�#�������$�����������������������"��������������������&���.���.&��

� &��� � 8��'����� ,��5��� ������#����� �������/�����B�7�5��� ��+����2�� ����3�� )��"� ��� �#��������B���� �� ��

9������������$������-���4.�� �#���*���� ��#���� ������������+�9����� �+$����- ���? ���D�����

����������+�������%���.3&4�.3�%��

� &��� � ���������/��� >"��$#��'�6��� 7�������)�,��� :+���(�����-��� �������/�,��� '������?�� ������� ������������

�<$�������������������������#����������<����$������ 7'���� ��!�����"�������%��3���3&���

� &��� � �������������2�!����������%��/��������*��"+�����+��$#������������������� ����"#�������"��������

������������ �����������������.��

Page 91: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&.���

� &.�� � ���������5��� 2������������ �B���B� ��� "������0�7��� ��$����7��� 0(���?��� '����#���5��� 7��5�?���

6�#��B�7�"��� �����*��"�8������!�0�0�����������������/������?"� ��<$�����������$�"��������(���

���!������������+������������ ������%����3�����

� &4�� � ���"���)�6��� ����� �0��� /�B������� :�����0� ��� 2�!�,�5��� 6*������)�� ������� ������+� ��������

����������)��������������������$��#�"+�������"�����������������������3����������4�3�3����

� &3�� � �����1��� 0�(��+�)��� 7�/���2�������B*����6�7���-(���/���/��6���5������/�:���2�����:������+������

8#�'�0��������������.��/������+�����������������������������������..��433�43%��

� &%�� � �����1��� 8#�'�0��� '�����)�0��� ,�������:�6��� 5������/�:��� /��6� ��� :���+�,�����

,������#�����)��**�����;����+��� ����!�������������������3����������$�������*��*���������������$#+�

�������*+��+������������������ ������3���%&��%�4��

� &��� � �����6���:���/����#��+�:�#� �����"#���7���2�9��'���'9���1�:������#���5�7������(������)��������9�� ���

������(�;����/� ����������������� �(�����#��9+��#����:153 �����������#��������+��$������$���$��"���

�'��������������& ���������������&�����4��

� &&�� � �*�����0���2��������0�/��������#��/�/������#���������0�����0�����/��#+�(��,�6�� ������� $$�����

����#���������<#�*���"�$���$#�����""��"����� ������������*+� �#��$����������+� �+�(��� �����

���������������$#�������������������33��������%��

� &��� � �*�����0��� �����#��/�/��� ?"�+��/����� ���#��������� '��"�/�0��� '#�!����� 0�����0�����

/��#+�(��,�6������.�� �����<���$���$#�����$�����9���������������������� 7'������������������%���

�.���4���

� ���� � �*�����0��� '������-��� C���'��� @�"�,��� �������� ���������� ����6����� '��"�/�0�� ������� 7��(� ��

-���4.� �*���������� �� ������ '8��� ����"���� ����� �#!�� ���$����+� !��#� 7'���� ������� ������� 4����

��&��.���

� ���� � ���������� '����D���-��� ������������ 5�"��!��B��� ��� '�$$����� ������� ��� ���������� ���0���

8E��"��0����� ��"���C��� �� ����.�� /������� �� )�H>� ��$��<���� ���������� "��� ���� ���������� !��#�

�����������+��$#������������������������ ����.%���3��%���

� ���� � ��#�����0����� ;��:�/��� 7�9�+� �1��� /�����7�0��� :������,�� ����3�� '������9�� ���� �� "����� "���������

����$������7-�������+��$#�������������������������� ������.&���.�&4��

� �.�� � �!����7�����'#������?� ��������� �+��$#������������������������#�������������.44���%&&�������

� �4�� � �!����7���� ������� �!� ��+��$#��� �������� ��������� "�� ���� ��� � �#�� ��������$��#�"��� "����� ��

0���/�����)#�������������� ������3&��3���3�3��

� �3�� � '���������� 5�����2��� ������ ��� )�������/��� )����"����/����� '�9����������� ���&��� �+��$#��� ��������

�������������������1���+ ����$������"���������+��(���������� ���������������3�3�3����

� �%�� � '��#���9���'��� 1��������� '#�!���0�� ������� $$����� �� ��+��$#��� �������� �������� � �� ��9��!� �� �#��

�9��������� ������������������ ��!�����������3����4��

� ���� � '�#+���(�0�)��� '�#�B�'�,��� 5�"���)��� 2����� ��� ��$�����'��� ��**��0����� 7�*����5��� /������/���

:��$���9�����������������B��������������������������!����"��+$�"�����+��$#��������������������

��� ����"�����+� ����� ����� � ������ ���"�� ���+���� ��� $�*���� �������� �� ������ ������ �� ������ %��

.���.�&��

� �&�� � '�(�B�!��-��� 8$��#�!����� 8#*�:��� '�"������:��� 1�+����@��� ?�����0�)�� ����&�� )���*��$���� ������

�������(�� %� �� ��+��$#��� �������� �������� � �����"����� $��������� ��� ��$����� !��#�

���������+��������������+����������9����+�������������������� ������������34����4������

� ���� � '#��F��� >#�"�>��� '�#+���(�0�)��� -��+��2�0��� >#�"�'�� ������� �����!���� ��������� ��9����� �#����

'?��� ���������� !��#� �$������ ��+��$#��� �������� ��������� �#��"#� �� �!������ ���+����� ����������

����������&%��

������ � '#���9� ���/(�:���?�!#����'���,�����/�6���'���#�2���;����)���0#��7���;����(�0�����9��6��/� ���

9�����2��"�7�������������������)#�������$������$��������+��$#�����������������������#��A:����

��9���#���������� ���"����!�����������������+���������� ����������&%���4��

������ � '#�!���0���5������;��� 1������������#�����0�����,���������0�� ����3��)'5����$��������������� ��9���� ��

���� ���� ������� � ���9���� �� )'5� "��������� �� �� ��*���� �� $�������� �� ��������������� 4��

������%��

������ � '#�!���0�� ����3�� /�������� ��� ��������� $��#!�+�� �� �����"������� �� ���� ����� ��������� ���

�� ������� ��� ���� ������������%����4%���3���

���.�� � '#�����0�/��� -+����������:����$�)�� ������� *���������� �� �#�� ����+������$������� ��$�������!��#�

��+��$#���������������������� �������������4����4����4%��

���4�� � '��������� 6�����/��� 7"��������� ��������� ��� �E� �)��� 8�������;��� ;�$��/��� )����;��� >��������

��"����6��� "�����)���������?�������#����+����$$����������������� 7'����������������������

������������4�4�4����

Page 92: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&4���

���3�� � '��������� 8�������;��� 2�������6��� 2�������5��� )����;��� ;�$��/��� �E����B�)��� ��������� ��� :����(��:���

��"����6��� "�����)�� ������� -���4.� �� �(�������������� �� $������� ��������� !��#� ��+��$#��� ��������

�������������������������������������������4���4.��

���%�� � '����#����0��� 2�����1����� -��$��#��;�2��� ���C��� ;����)��� �"��=�2��� �(����+�'��� �������0�)��� ,��������:�7���

2�������6���������� ����&��-���4.������������������������$��������+��$#�����������������������������

.�����%%&��%����

������ � '���*����?��� )#������/��� )����*����0�/�� ����&�� ��"����� ��������� �� ���9�9��� �� 7'�� 7'� )?-5�

-��������'���+����$���� ��������3���%%�����

���&�� � '�����(������� ������#�)��� '$������� ����� 0�����'��� 9� ����)� ��� 7�#����'��� ��*��� ��� A�����1���

-��������� 7���;�/��� ��� ���� ����&�� -���4.� �� ����*��$���� ������ �� $������� !��#� ������$���� �*���

��"������������+��$#����������������������������� ������%3���4&���4&���

������ � '����=��?� ��� ;����(�0����� 5���#���:��� :��#������� ,((��0����� �������/����� �������(���0��� 9�� ���

2��"�7�����������7�����������$����������������(�"��������(��� 7'���� ���������%����3�&��3�4��

������ � '�B�(��?��� (��/���,����������:���/���/�B������'#���(����?��� (�+����-��� 5���+�������(#����-���

1!�(�� ���������� �������5 7'�!��#�5A'�������� ��0�$���!��#�����+������ ��$���$�"��������*��$#�����

�����������& ���������33���3���34��

������ � -��������� 5�*��� ���/��#����'�� ������� )������� $#��+$��� ���������� $�"������ ������� ����

������� ����+���������� �������������*����������������������������������������&4��

������ � -����"����/�)��� �!�� ��� 5��������:��� 8��"��0�2��� ���������� '��"�/�0�� ������� ������������� *��!���

$�����+�����������������������+��$#������������������� ��<����������+�$���������"�������������

�����������"����!��$���������� ������%4���.���.%��

���.�� � -�(���0���A�#�������'�����0�@���1���������)������ ���2��#*+�:���'#�!���0������&��?9�������������#��:'��

��"�����#�������������#��9+�"�������+��$#��������������������� 7'����� �������������.�%��.�����

���4�� � -��+��2�0��� )���/�2��� )���2��� 5����)��� 5����6��� ��������8�� ������� �+��$#��� �������� ���������

�������+����� ���$$������*���������+���������� ������3���������.��

���3�� � -��+��2�0��� ?�����/��� 7���'�7��� ��**����0��� '�#+���(�0�)��� ��$�����'��� ������B����� 9�� ���� 2��"�/�����

0#��0�8���������� �����������������:���������������$�����.��:15 �.��#���������������9�9�������

$$������*������#����� 7'�$�������� ����������������������)���������������..3���..&��

���%�� � -�����/����������/�0���'#�!�)�6���7��"#���?��� ��)#���*�� �� ����.�����"������9�9�������������

������� � �� ������$��9�� ����+� �� �#�� :�"E�� ����*���� ����������� ��� �� ����� �� ��� ���� ����������� �4��

��3������

������ � A�+��:��� ?�(��#����@���������� 5����/�'��� :!"�7�:��� )���(�)�/��� �������/��� /������2�7���

:���B��#������ ���7���;�/���-�=�!�(��0�F���?�����/������&��)�������- ���? �*���"�$�����

4.�$��#�"+����$�������� �B#����������������������*�������"�������*��������#������$��#�����

����� ����������#'����� ������%���333�3%4��

���&�� � 9�� 6��/� ��� ;�� ;�"#����,��� 2���!���/��� 5��(��7��� '�����)����� ��������/��� ;�� ���2�7��� ���

0"�'�,���9��E��'�����2��9�� �����������������1-��������������$��*����+�"������$��������+��$#�����������

�������� ���"����!�����������������+���������� ������%��&%��&����

������ � 9��6��/� ���;����(�0����� '�����)����� 2���!���/���;��;�"#����,��� 2��9�� ��� 7���������� '�#��#������0���

����6�0����������/������������������������!�����������������+�������������$�.�.��A?)�. �����

�$�������������$��*����+���������$��������+��$#��������������������������������4�����&.���&���

������ � ;������ ;�� 7�9���B�0�2��� 2�(����7�/��� 2����-����� @���,��� 6����7�2��� )��+����� ,��6�/���

)#�����(�� �'���/�����B�7�"��/��������������&��- ��2��������������+��$#��������������������!��#�

-���4.����$��#�"+ ���"���������#���$��#�"��������+������������� ���������4���4�%��

������ � ;��7�-��� 9�� ����>�0��� '���"����:��� 6"��*�"#��'��� ;���*��"#������ ��=�����(�1��� ;�� ���2�/���

/���#��=�����/�����������:��������+�������������� ������������������*������5A'��� ������$����

�*�����"���������� ���������4��.%%�.����

������ � ;����)��� �"��=�2��� ���*�"+��-������ ;��:�0���?��#������ �7��� '����#����0��� ���C��� '���#�2��� ����+�����

,��"#������������� �������/������� ��5A'�����? �$������"�$�����������������������+��$#�����������

����������+$��%����������.�.�����&�������

���.�� � ,����($��/����� /�)����"#�/�7��� )�����6�6��� -#��/�0��� )��(!��B�/��� ��#���� �� ����4�� ���$����9��

����+�����"���������(�"������+��$#����������������������������#������������%����%�..��

���4�� � ,�������5����� ,�(����:��� :�B���9� �;��� 2�������)��� ;���#�*���'��� 5����������� :�B�,�'�� ����&��

1�$�������������#���������������(����������������$�������!��#���+��$#������������������������

�� ������������3%��%3�����

���3�� � ,�=���(����7�)���7��"#���?��������� �+��$#���������������������$�����������������"����� � 4��.��

Page 93: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&3���

���%�� � ,���/�0��� ;������ ;�� :!"�7�:��� @���,��� ,��6�/��� @��)�6��� '�#����*��"������� ������(��������

)�����������:��+���� ��������������&�� ��;�-���4.�9�����������������#���*������ �����B������-���4.���

9�����,#����������3&�����3����3%��

������ � ,=��(�'��� 6"���,�:��� �(����;�� ����%�� 1�������� �<$������ �� ?"�� � �� 7'� ������� *�$����� ��� ��

��D�������#�������������������������3����%���&��

���&�� � ,������/�� �������-#���$������"+� ������������������ � �� ��9��!��� ������ ��������� ����� �����

�����������.����

������ � >#�"�@�0���C��@�5������(�+�)� ���2�������6���2�������5���2����+��������(���"�2�!�'������(�����������������7��

������� ��"������ ��������� ���$������$����� ����9�"���� - �� �? �*���"� $�����4.�� ����� ��������

������3.����3.4��

��.��� � >#��)���-�(����0���-��(��@���'����/���?�(�"�!��-���-�(����'���@�"���,���-������'���?�(����-���-�(���@���

��������������)#�����/�����-�#����������+$��� ��������*+������������������*��������:15�2*�����

��������3��3&��3����

��.��� � >��������'��� 2�"#��6��� ����"������ 5������� ��� �������;��� '���������;��� 7�$���;��� '����1�7���

7��*���������'����"��7���7"������������&�� ��+���������9�9������$�"����������������+��$#���

���������������� ���$$������*���������+������� ������� ��� ���� ���������������..�.���

���������������� �������� ��� ���� ��� �������

��.��� � ���#������ :�����/��� /����+����/��� ,�B��/��� '�"�)��� ?�(�"���@��� :*�+��#��@��� -��(��5���

�+��/���1�(��� ��������������3��,����$����������������+�$�����������������������������"��

����$�����'2/ �$����������������&��%3��%����

��..�� � ���#������ ,�B��/��� :�����/��� -��(��5��� �+��/��� '*������ ������� ���#"������ ��� ���������

���"������#���$+����$�������*��*���������������$#+���� ������������������ ��!������..���.3��3���

��.4�� � ���� � ��� �����-�,��� 2��#���0��� '+�������� ��$$� ��� /������0���� ����.�� :���+E�� ������� � ��

�����$��#�"������������!��#������������#�����"������$���"������ ��������4.��������4��

��.3�� � D�����'���/������6���)������'���/������'���7�B��/���)���*����1���2����1���2�������>�$�'��� ��'��

������� ����� �$���� �<$����� �� �������� ���"�� ����$�� � �������� � �1.:H :-� $��#!�+�� & ���

��������������3�4��%�3��

��.%�� � 2������ ���#������:�����/���'�B�(��:��� ������?���,����*������-��(��5����+��/���'*����������%��

/��������"������$�����������������$�������*��*���������������$#+���������(� ���$��#"����

���(��������� ������3���3���3�%��

��.��� � 2��(�"#���/�� ������� '(������� ������� $�"����� ������ ��� �#�� ���� �� ��<� "����� ��� ��� ������� ..���

3.��3..��

��.&�� � )#��@���>�=���0�����/��7�����6������3�� ��"����"���������������������������������#�����������&%��

���.���

��.��� � )�����)� ��� 8����1��� >��������'��� ����$�7��� ������� ��� �������"��-� ��� /�"��0�6�� ����3�� '���� �����

������� ��������!���� ���*�#�9����� #����"����+��� ������ ���� �#�� ������������� ���������� �������#���

������������&��.����

��4��� � ��9�������� ,����:��� :���+�'�/��� )���(�)��� ������?�)��� /�6!��1�0�� ����&�� )��D������ �� $�+�"��������

��$���� ��"�#� ��� �#�� �������� ��� ����"� �� �#�� ���"�� ����$��� ������������ ������ � ���

�����#����������4���.���.�4��

��4��� � ��=�"���'��� 2�+��������������� 2���(����6��� 6+�����2��� '����#���5��� 7������6��� -�������'��� )#�����9�������

���������� -��$����� ������� � ��$��#���9�� ������� ������$��� �� :���+E�� �������� ��9����"�

���"���������9��+���(�����) ����$������"�#����������#�������������!��&���.&�.�.�����

��4��� � 6�#��B�7�"��� ��� 2���"���8��� 7�������0����� 2��������� �7�� ����&�� ������ ������+����� �#�*���� �

�#���$������ �"���� ��� �������#� ���� ��� ����$#���"� ���� ���� ���������� � ���� ����� ������� �3��

��%.����.��

��4.�� � 5������2�0���5��������� �������-#����9��$���������"�����$�����$������������������������

����������.4�43��

��44�� � 5��������0���������2��*�������$����������������$#+��:���+E���������� �����9��!��# �������� �������%��

33%�3%���

��43�� � ������/����� @�*�(�����9���>�� ����.�� /�������� ��� ����� *��"+� �� �(������� ������� ��"��������

����������������& ���"����������.�������3%��

Page 94: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&%���

��4%�� � �����-��� /��#�-��� ����+����/��� :�!������@��� ?�"����/��� 5�=�+����0��� :���+����/�� ����4�� /������

/�1�����"����C���(����$�������*��*���������������$#+������� �����������������.�����

��4��� � �����"� �6���-#������:���2���������/���2���*��+�������/�"����"#���0� ���������0�������&���C���(���

�������9�� *��*�$���� ���$��#+ � �� ��$��� �� ��� ������� ��� �� ����� �� ��� ���� ����������� 43��

�����������

��4&�� � ���*���:�7���2#����'������4��-����������������(���������������� ����$���������� ��������!����������

���������

��4��� � 0����)�7���7��*����� ��������&��'$�������*��*���������������$#+ �������������������������G�

� ����$���� �����������&���3���3&��

��3��� � 0�*����@���-*��)�����&���'��������������$������������������������#����*������+�������������*+�

�������������#����9�����������������#��������������������"������������.���33��33���

��3��� � :���������� :�$���@��� :����'��� ���"��� ��� 6��"��2��� 2���(�?� �� ����&�� �#��+$��� ����������� �� ��

���"�� �����+� !��#� :���+E�� �������� ���� �#�� /������ 2���(� '��� ��"�� �� -��(�+������������� ���������

�������� � ��%��

��3��� � :�����/��� ���#������ :���� ��� 7��/���?�(�"���@��� ?�!������ '�"�)��� :*�+��#��@��� �+��/��� '*������

�������-�����������������$��9����$#��+$����<$��������������"�����������������$�������

*��*���������������$#+���� ����.3��&4.�&34��

��3.�� � :�����/��� ���#������,�B��/���2������'�B�(��:���-��(��5����+��/���'*����������%�����#"�������

����������������#���$����������$�������*��*���������������$#+��'2/ ���#'����� �����������&��&��

��34�� � :�����/��� 2������ '�B�(��:��� -�(���#��@��� :�!��#����/��� -��(��5��� ���#������ '*������ ����&��

/��������"����������*����(������$�+"������������������� ���������������&�������.4��

��33�� � :���+�,����� �����/���'�"�0�������%&����"�����9��$�<������$�������*��*���������������$#+��������

����� ���<���(����������9����������� ���������&��%���%&���

��3%�� � 7�� '$���� ����� ,����6�/��� 7�*�#���2��� �����"� �6��� 5���#*��(�:���� ������� ��"�� ����$��� "���

����������C���(����$�������*��*���������������$#+����� ����.3����������

��3��� � 7���0�����'#��0��������(�:�����:���1�0���:���)�/���7���0�����)#��@�)���:�����'�� ����3���#��+$���9����*����+�

��:���+E��������� ���$����������#������+����"���������������������� �����������������3��%.��

��3&�� � 7���)�'��� )#�"�,�7��� :��'�0��� 7��0�@��� '"�2�,��� ,���@���� ����&�� ��$����� �� ����#������ �? � ��

���(�+������$�������!��#�$�+�F���������������� ������������%4���&�����

��3��� � /��"�0�-���������-#�����"������$���"�� �����=�������������$�������������������������

������"���G������&�����������%&��&���&�4��

��%��� � /�������)��� )����������2��� ����+������ -��������� 6���/��� �BB��)��� '�����;��� /��������� -�BB�5���

'���������� �� ��� ���� ������� �#��+$��� ������������ ���������� !��#� ) ����$���� �<$���� �� �#��

���"������$���"����������$����������#����B+"���������� ���������������������������+���.��

������������ ��� �� ���"������������.���.����

��%��� � /���+���6���:*�+��#��@���2����+�)�:���-�+�� � ���5���#*��(�:��������&��)���9�"����""��"��������<����+�

���#���<$��������"������$������$�������*��*���������������$#+��& �����������������%�.������

��%��� � /(���� ��� 0#����0� ���/�:����������6�"����2���@��>���7��*����� �����2�����9��'�/���0����)�7��

������� 89���<$������ �� !�����+$�� ���"�� ����$��� �� ������� ����$��������� $�+"�������� ���������

����������������������)����������4���&�3���&�%4��

��%.�� � ����BB��1���2������2�����@�"�0�6���2������7���7��'$���� �����5���#*��(�:������!����2�,��������/��

������� (�� *��(�� ��"��� *���"� ��� $������� �"����� �<$����� $�+"�������� ���"�� ����$���

�<����+��& ���������������%���3�.��%�.��

��%4�� � ����BB��1��� ���BB�� ��� ����������� '������� )��$$��;��� '�����5��� 8����6��� 2�B��6��� ������� �� ����&��

-#���������#��$�+"�������������������"������$��������������������������������������&���43��3.��

��%3�� � ����BB��1��� ?�����(+�?�2��� �(�!�)�6��� ������������� :������9� ����� -�+���0����� 5���#*��(�:�����

�����/�� ������� 2�� ���������� $�+"���������<$����� ���"�� ����$��� �<����+� �� ����� ��� ��+�

���������$�������*��*���������������$#+������� �������������&&����������%��

��%%�� � �������+���;���������*�2��� 2������7�:��� ���(+�7��� -������/� �� ������� 1��������� *��!��� ���"��

�������"������$��������#������������#���� ��������9������$�$������������������#�����������%���

�.���3���

��%��� � ��������)��� '���5��� )�������5��� 5�����B�)��� 2��������0��� ������6��� 7�����/�� ����&�� ��"#�+� �(�!���

�����9���� �� �#�� !�����+$�� C��#������ �� ��+�$������� ������� ��������� �� �$���� ��� *��*���

������������$#+��:���+E����������������� ������ � �33��&3.�&3���

��%&�� � �����/��� ����BB��1��� ������� �� ������� ��������������� ����������� �� �<$����� $�+"��������

$����� ���$���������<����+��& ���������������&����4���4���

Page 95: PATHOGENETIC MECHANISMS IN MOTOR NEURON DISEASES

��%�������

��&����

��%��� � ������� ������4��-#��$�+"�������������������"������$�� ���������������+��������������

������,������ ��������������3�����%��

������ � ��#���5��� )#���������)�� ������� ?����������� ������ �� ��������� � �� �$������ *����� #���������

����!���&��.���.�&��

������ � ��"���#��'��� ������������� /�+���#���:��� �����/��� 2������2����� 5���#*��(�:���� �������

/���#�������*�������������$�������*��*���������������$#+��& ���������������&�����4���

������ � �����������'�������)��$$��;�������BB��1���'�����5���8����6���/������7���������� ��������� ""��"����

���$������� ��#�����������"�����$�+"���������""��"�������$�������*��*���������������$#+��

�� ��!������������&�������������

���.�� � '��������� �����(��/� �� ������� � �!� �(� ��� �#�� ��"��� ������� ��� J���������J� ������� �� �������

�����������������"�������������&����3���4��

���4�� � '�������������������:�0���6"���'���������(���)���)#�$��� ���>�=���0�����������/��!��#�:���+�

��������#�9���������������(������"��������$�������������"�����������3���������4��

���3�� � '�#����(���1��� -�+���,�6��� �B���B�)���9���?�5��� >#�"�,��� 2#����'�� ����4�� ��"�� ����$��� ��

#�����(������������������������������������������������ ��$���"������*+����"��������������������

#�������������!��&���3�43�3�33��

���%�� � '*������� ���#�B����@��� /�(���6��� ����+����/��� /�������-��� -�(�#��#�� �� ���&��� C���(��� �������9��

*��*�$�������$��#+�� ������$��#�"���������+��������������������������.���

������ � '��� �/���2���<���/�� ����%��/���+�"������������� �� �#���������$���$����9��� ��� #����������

�����.4��.%���

���&�� � '��������� �E ���B�)��� ��� ��� ��������� ��� 2�""��7��� ;��"���7��� ��������)��� /��������� ��"����6���

"�����)�� ����&�� '$���� ���*��*���������������$#+ � �(��������������$��#�"+� ������� $����������

#����B+"����������������� ������������%4��������3��

������ � '����6�0��� :����)�0�� ������� 6��9����� �������� (����� ��� ������������ �� ��+�$������� '2/ ��

����������������������������&��%��%4��

��&��� � '�B�(��:��� :�����/��� 2������ -�(���#��@��� ������?��� 1��/��� ,����*������ @����#����5��� ����?���

?�(������-��� ��� ���� ����&�� ) �� ��$���� ��B�� ���������� �� ������$#+���"����� ���� ��� ����+�

$#��+$�����'2/ ���������.��������.���

��&��� � '�B�(��:��� :�����/��� 2������ '*������ ������� ���#"���������"���"� �#���$������� ��� �$���� ���

*��*���������������$#+��'2/ ����� ������������������3���3�%��

��&��� � -#������'��� 0����5����+���'���������;���,�(��7�2���>�$����5���'$#���2�7�����+�����'�����7��'$���� ����

����%�� 7��� �� ��"���� ���"�� ����$��� $����� ������������ ���� ���� ��"������� ���

����������� ���"�� �������9��+� �� �� ����� ����� �� C���(��� �$���� ��� *��*��� ��������� ���$#+��

& ���������������3�����3���.&��

��&.�� � -��(�2��� ����+(������ '���(� ��� :���(���+B�6� ��� 2���#�/��� 8���!�(��/��� >����*��0��� 5�"��!��B��� ���

'B�B����(� �� ����%�� � $#��+$���"������ ����+� �� �� "��$� �� ����#� $������� !��#� �$���� ��� *��*���

������������$#+����������������������������������������

��&4�� � A���2��� 0�9��;��� ��(������7��� ?������ ��� ,���"������������)��� )����D�����:��� '�9�����/�7��

����&����"#�$��9��������:���+E������������,������5������������#���+������������"���G������

�� �������������&����&��..��

��&3�� � 9�/� �����������+F���*�����������#������������� �!#E��*��G�*���������������������%&3�%����

��&%�� � ,������0�7���/���+���6���������-�������������$�������������-#�����"������$������$�������*��*���

������������$#+��+������&������%3�������4���

��&��� � ,�����5��� )�$���/��� ������7��� 5�**��� ��� 2���'��� /������)�� ����&�� ��"�� ����$��� �<$������

����"�)�)����(�����������������������������������������������#����������������������

��&&�� � @������/��� '���-��� -��=��'��� -�(�#��#����� ����&�� ) �� ��$���� �������� ������ ��� #����

���$��#�"+ ������������������������������������ �������������3�����&%��

��&��� � @��>������"���?��� �*��������/��� '�#������ ��� �*����7����*�����/��� 7��*����� ���� ����%�� *����������

��"����������������������������������+��(����������"������$�����.�) ��(�(����������9����

�<��������������#��������$������������� ���������%&����3���4��

������ � >��������'��� �������"��-� ��� @�*�(�����9���>�� ����%�� -#�� �(������� ������� ���������� ���� � �#�� ����� �����

�#���������������#����������&���������������������34�������������