Pediatrik Tümörler

Dr. Ahmet Faik Öner

Epidemiyoloji

• Tüm hayat boyunca görülen kanserlerin % 2’si çocukluk çağında görülür.

• Genel sıklığı: milyonda 120-160 dır.• Sıklık: ülkelere göre sıklık değişir.

– Amerika’da her yıl 6550 yeni çocuk kanseri görülür, her yıl 2675 i ölmektedir.

• Amerika’da önümüzdeki 10-15 yılda her 600 kişiden birinin çocukluk yaşında iken kanser tedavisi almış birey olacağı hesaplanmakta.

• En sık görülen lösemidir.

Dağılım Türkiye Almanya Avrupa (Hacettepe)

• Lösemi : % 32 34 44

• Lenfoma : % 25 11.5 15.2• MSS tümörleri : % 10.6 22.6 11.8• Böbrek tümörü : % 6.2 5.6 8.8• Nöroblastom : % 6.1 7.6 11.2

• Yumuşak doku T : % 5.7 6.1 9.1• Kemik tümörü : % 3 4.6 5.5• Retinoblastom : % 1.3 2.1 4.1• Diğerleri : % 9.5 5.7 10.7

5 Yıllık Beklenen Yaşam Süresi

8989Karsinom

8784Germ H.Tm

7365Yumuşak D.Tm

6861Kemik Tm.

5657Hepatik Tm.

9084Böbrek Tm.

9593Retinoblastom

6659Nöroblastom

6664MSS

8384Lenfoma

7473Lösemi

7572Total

Amerika (%)(1985-99)Avrupa (%)(1988-97)Kanser Türü

Böbrek Tümörleri

• Çocukluk çağı kanserlerinin % 6’sıdır.• En yaygını Wilms tümörüdür.• 1-5 yaşının hastalığıdır• en sık 3-4 yaşlarında görülür.• Wilms tümörlü vakaların % 38’inde

heredite söz konusudur.• Bazı genetik bozukluklarda wilms tümörü

insidansı oldukça artmaktadır.

Böbrek Tümör Tipleri• Tümör Orijini Sıklığı

Wilms tm. Renal Blastema %80-90(Favorable)

Wilms tm. “ % 4(anaplastik)

Mezoblastik N. Mezenşim %5

Clear Cell S. Mezenşim %3

Rabdoid Tm. Neuroectoderm %2

Renal Cell Kars. Renal epitel %1

Wilms tümörü insidansının arttığı hastalıklar

• Bedwick-Wiedemann Sendromu (% 80-90)– Makroglossi, organomegali, umblical herni, neonatal

hipoglisemi, kromozom 11p15’de duplikasyon.

• WAGR sendromu: (>%30)– Aniridia, ÜGS anomalisi, MMR, – kromozom 11p13’te delesyon.

• Deny-Drash Snd: >%90– İnterseksüalite, nefropati, 11p13’te nokta mutasyonu

• Sporadik Aniridis: (%33)

• Hemihipertrofi (%5)

• *: ( ): wilms tümörü gelişme sıklığı.

Genetik• Üç gen lokusunda bozukluk sık rastlanır• WT1: 11p13’de nokta mutasyonu (Deny-Drash) ve

delesyon (WAGR) sözkonusu. – WT1 geni genitoüriner gelişimde gerekli, antionkojenik bir

gendir.

• WT2: 11p15 de duplikasyon söz konusu. – Bedwick-Wideman’da bu gen mutasyonu var.

• 16 q anomalisi– Bazı wilms tümörü vakalarında.

• Euploidy ‘li hastalar, Tetraploidili veya hiperdiploidili vakalara göre iyi seyirli.

Histopatoloji• Wilms tümörü böbrek gelişimi sırasında rezidü olarak

kalan nodular renal blastemlerden veya diffuz şekli olan nefroblastomatozisden menşe alır.

• Bu kalıntılar perilober veya intralober olabilir.• Tipik Wilms tümörü blastem, stroma ve epitelial

hücrelerden yapılıdır. Ayrıca düz ve çizgili kas hücreleri, yağ, kemik, kartilaj dokusu bulunabilir.

• Unfavorable tipler % 12 oranında bulunur.• Mezoblastik nefroma genellikle hayatın ilk haftasında

farkedilir.iyi cerrahi girişim (nefrektomi ) ile kemoterapiye ihtiyaç duyulmaz, hastaların ) 98’i yaşarlar.

• Malign mezoblastik nefroma nüks ve metastazla karekterizedir ve clear cell sarcoma benzer.

Klinik• Kitle:en önemli bulgu.

• Ağrı, hematüri (%30 vakada mikroskobik), ateş, iştahsızlık, kilo kaybı.

• Hipertansiyon:%75-90 vakada.

• Tümör genel olarak lokal invazyonla yayılır.pelvise, üretere, renal kapsül yoluyla perinefritik alana.

• Tanı anında % 15 vakada bölgesel lenf nodları tutulmuştur.

• Hematojen yayılım renal ven ve vena kava inferior yoluyla olur.

• Metastaz: en sık metastaz akciğer ve karaciğere olur. – Tanı anında % 10 vakada akciğerde tutulum

tespit edilir. En iyi CT ile gösterilir.

• Metastaz nadiren kemik iliğine, tükrük bezlerine, tonsiller, vs olabilir.

• MSS metastazı en çok rabdoid tipte görülür.

Evreleme(NWTS3)• Evre 1:tümör böbreğe sınırlı, renal kapsül intakt,

tümör operasyon esnasında parçalanmamıştır, rezidü tümör yoktur.

• Evre 2: Tümör böbreği aşmıştır, ancak tamamen çıkarılmıştır. Böbrek damarlarında , çevre dokularda invazyon vardır, ancak tamamen çıkarılmıştır.

• Evre 3: Batına nonhematojen yayılım söz konusu– a)böbrek hilusu, paraaortikler ve ötesinde biyopside

tutulum var.– b)operasyon öncesi veya esnasında peritona diffuzyon

veya kontaminasyon var,

– c)periton yüzeyinde implantasyon var– d)tümör mikroskobik veya gross olarak

çıkarılamayacak kadar yayılmış.– e)tümör vital sahaları invaze ettiği için

çıkarılamamıştır.

• Evre 4: evre 3’ün ötesinde hematojen yayılım var (AC, KC, kemik, beyin, vs)

• Evre 5:Tanı anında bilateral böbrek tutulumu var.

Tedavi• Preoperatif:

– preop kemoterapi veya radyoterapi uygulanması ile cerrahi esnasında görülen rüptür veya kontaminasyonlar önlenebilir.

• Cerrahi:– operasyon ile tüm kanser dokusu mümkünse çıkarılır.

Bölgesel lenf nodları invazyon incelenmesi için çıkarılır.

• Radyoterapi: evre 3’te uygulanır.

– residü olabilecek saha+tüm batına uygulanır.– residü kitle küçükse 24-30, büyükse 40 Gy uygulanır.

Kemoterapi• Evre 1’de: Vincristin (V)+ actinomycin-D

(AMD) (6-10 ay)

• Evre2: V+AMD+adriamycin (A) (15 ay)

• Evre 3:– 1000-2000 cGy RT– V+AMD+A (15 ay)

• Evre 4:– 2000-4000 cGy RT– V+ADM+A+Cyclophospamid (15 ay)

Prognoz• İyi protokol ve uygulama ile 5 yıllık DFS % 90

(evre 1) ile %71 (evre 4) arasındadır.

• Anaplastik wilms tümöründe evre 1’de prognoz iyi (%80), evre 3-4 de kötü (%30-70)

• Clear cell’de evre 3-4’de % 60-70

• Rabdoid sarkomda %20-30.

• Bilateral wilms tümöründe cerrahi uygulanmaz 3 yıllık survey kemoterapi ile %76.

Yuvarlak Hücreli Malign Tümörler

• Nöroblastoma (NS)

• Rabdomyosarkoma (RBS)

• Ewing sarkoma

• Primitive nöroektodermal tümör

• Nonhodking lenfoma

• Askin Tümörü

Nöroblastoma (NB)

Nöroblastoma• Sinir dokusundan menşe alan malign

tümörlerdir.

• Sempatik sinir sisteminin gelişimindeki biyokimyasal, histopatolojik özellikleri gösterir.

• Vakaların – %40’ı ilk yılda, – %35’i 1-2 yaş arasında – %25’i 2 yaşından sonra görülür.

Sitogenetik ve Prognostik Kriterler• 1p delesyonu en yaygın sitogenetik anomalidir.

– 1p32’de NB1:LOH gen– 1p36’da NB2 :DAN geni var. – Tümör supressor bu genlerin delesyonu prognozu kötü

etkiliyor.

• MYCN gen amplifikasyonu: %30 vakada var. prognozu kötü etkiliyor.

• Prognoza etki eden en önemli kriterler:– tanı anındaki yaş– tanı anındaki evre’dir.

• TRKA gen ekspresyonu iyi prognoz kriteri

• BCL2 expresyonu kötü prognoz kriteridir.

• Serum laktat ve ferritin düzeyinin yüksek olması kötü prognoz kriteridir.

• Başlangıçta kemik iliğinin tutulmuş olması ve tedaviye rağmen düzelmemesi ağır ilerleyici hastalığı gösterir.

• NB’lu hastalar– MYCN amplifikasyon (kötü)– DNA ploidy (artması kötü)– 1pOH (olması kötü)– 14qLOH( “ )– TRKA ekspresyonu (olması iyi)– Yaş (<1 yaş iyi)– Serum LDH (artması kötü)– INSS evrelendirmesi (1 ve 2 iyi)

• gibi kriterleri göz önüne alarak hastaları tip 1, 2, 3 veya low, intermediate ve high risk denen üç kategoriye ayrılmıştır.

Histopatoloji• Adrenal medulla üç tip hücreden oluşmaktadır.

– Chromaffin hücreleri– Substansellüler hücreler (Szchwachman like)

– Ganglion like hücreleri vardır.

• Nöroblastoma; schwachman hücrelerinden kaynaklanan fibrovascular matrixteki primitif yuvarlak hücreli, küçük, mavi, dens nöroblastlardan oluşmaktadır.

• Elektron mikroskobisi ile nöroflamentler, nörotubuluslar, sinaptik veziküller görülür.

• Nöroblastomda hücrelerin ayırıcı tanısında kullanılan boyalar– Nöron spesifik enolaz– S-100– Chromografin– Nöroblastoma yüzey antijeni– Synaptophysine ile boyamalar pozitiftir.

• Ayrıca – Desmin, aktin, MyoD, Leu-7, Vimentin vs diğer

yuvarlak hücreli tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılır. Bu boyalar NB’da negatiftir.

Biokimyasal olarak

• Katekolamine (dopamin, epinefrine, metanefrin) metabolitleri olan – VMA(vanil mandelik asit)– HVA (homovanilik aasit)

• en önemli iki üründür.

• NB’lu hastaların % 90’ında idrarında VMA artışı gözlenir.

Klinik• NB sempatik sinir liflerinin olduğu her yerde ortaya

çıkabilir.

• Batın: en sık tutulum yeri:– Adrenal bez : %40

• Paraspinal ganglionlar : %25

• Mediastinal paraspinaller : % 15

• Pelvik “ : %5

• Servikal : %3

• Diğer sahalar :%12

• Baş-Boyun:– Kitle, Horner sendromu (myosis, ptosis, enoftalmus,

anhidroz)

• Orbita:– Kitle bulguları, ekimoz, ptosis, papilödem, optik

atrofi, striabismus.

• Göğüs: – Dispne, pulmoner enfeksiyon, disfaji,

• Abdomen:– Bulantı, kusma, karın ağrısı, kitle

• Pelvis:– Konstipasyon, üriner retansiyon

II• Paraspinal bölge

– Sırt, bel ağrısı, ekstremitelerde zayıflık, hipotoni, muskuler atrofi, skolyoz, mesane ve anal sfinkter disfonksiyonu

• Burun– Nazal tıkanıklık, epistaxis, anosmia, baş ağrısı, vs.

• Lenf nodu: büyüme

• Kemik :ağrı.

• Nonspesifik:– kilo kaybı, ateş, halsizlik, huzursuzluk, iştahsızlık vs.

Evre IVS NB• Bir yaşın (özellikle 6 ayın ) altında sistemik (KC,

iskelet veya deri ) evre 4 gibi bulgularla karşımıza çıkar.

• Hastalığın en önemli özelliği bir süre sonra spontan gerileme göstermesidir.

• MYCN amplifikasyonu varsa prognoz kötü.

• Neden gerilediği hakkında değişik görüşler ileri sürülmüştür.Bunlar– Hastalık bening, limitli bir proliferasyondur.– Bir süre sonra apoptozisi tetikleyici mekanizmalar

devreye giriyor. vs.

Evreleme• Evans (CCG), POG ve INSS evreleme sistemleri

vardır.• Evans’a göre:• Evre 1:

– Tümör menşe aldığı organ veya yapıya sınırlıdır.

• Evre 2: – Tümör organı aşmıştır, ancak orta hattı geçmemiştir. – Aynı taraftaki lenf nodları tutulmuş olabilir.

• Evre 3:– Tümör orta hattı geçmiştir. – Lenf nodları da orta hattı geçmiştir.

• Evre 4:– Uzak organ tutulumları (iskelet, organ, yumuşak doku

vs.)

• Evre4S:

• Hastaların – % 7’si evre 1’de– % 13’ü evre 2’de– % 16’sı evre 3’de– %56’sı evre 4’de– % 8’i evre 4S’de geliyor.

Tedavi• Erken Tanı-Tarama Yöntemleri:

– Japonya ve Kanada’da yapılmış. – Yenidoğan bebeklerde idrar VMA düzeylerine

bakılarak yüksek düzeyli bebekler yakın izleme alınmış

– Bu bebeklerin bir kısmında ortaya çıkan tümör erken tedavi edilmiş.

• Cerrahi– Lokalize NB’da temel tedavi yaklaşımı cerrahidir. – Tümörün tamamıyla çıkarıldığı vakalarda survey

çok iyidir.

• Evre 1-2:– Tedavi cerrahidir. – Sadece cerrahi ile %90’ında kür elde ediliyor. – MYCN amplifikasyonu gibi yüksek riskli hastalar dışında RT

veya KT’nin faydası yok.

• Evre 3:– Tümör tamamen çıkarılırsa survey % 80, – Ancak hastaların ancak yarısında tamamen çıkarılabiliyor.

• Evre 4:– Tedavi KT’dir. – Kullanılan ilaçlar: etoposide, teniposide, VCR,

Cyclophospamide, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, carboxamide.

– Ağır tedavilere rağmen DFS % 35 civarında.

• Kemik İliği Transplantasyonu ile DFS % 45.

• Evre4S:– Acil durumlar dışında KT veya RT uygulanmamaktadır.– Kötü prognoz kriterleri dışında kür % 80’dir.

• Yeni Tedavi Yaklaşımları:– İmmunoterapi IL-2, Anti Ganglioside GD2, vs.– Metaiodobenzylguanidine ile KT veya RT.– Diferansiasyonu indükleyici ajanlar:

• Retinoik asit, • Brain-derived neurotropic factor.

Yumuşak Doku Tümörleri• Rabdomyosarkom

• Fibrosarkom (konjenital ve adult formu)

• Nörofibrosarkom

• Sinovial sarkom

• Malign Fibroz histiositoma

• Hemanjioperistoma

• Alveolar yumuşak doku sarkomu

• Leiomyosarkom

• Liposarkom

Rabdomyosarkom (RBS)• Yumuşak Doku sarkomları heterojen malign tümörlerin

oluşturduğu gruptur.– Rabdomyosarkom yumuşak doku tümörlerinin (YDT) % 47’si.

• YDT’ler genel olarak lokal invazyonla yayılırlar ve lokal olarak nüks ederler. Metastazları genellikle kan yoluyla olur. Lenfatik yolla yayılım azdır.

• Genel olarak diğer çocukluk çağı kanserlerine göre daha selim seyirlidirler ve cerrahi bazen tek başına yeterli olmaktadır.

• RBS; MSS tümörleri ve Nöroblastomdan sonra en sık çocukluk çağı solid tümörüdür.

RBS Histolojik Sınıflaması

• Embriyonal Tip: RBS’nin %57’sidir. – Botryoid varyant (%6)

• Alveoler tip (%19)

• Pleomorfik tip (%1)

• Undiferansiye Tip: %10

• Diğerleri:%7

Klinik• Erkek/kız oranı: 1/1

• Yaş: 2-6 ve 15-19 yaşlarında pik yapar.

• Hastaların klinikte tutulum yerleri– Orbita:%12– Baş-boyun(Nonparameningeal):%12– Parameningeal: %15– UGS(Non-mesane-prostat): %17– Mesane/Prostat:%11– Ekstremite:%17– Diğer:%16

• Diğer bir kısım kanser tiplerine eşlik eder.

II• Tutulan bölgeye göre lokal bulgularla gelirler.

• Hastaların % 30’unda tanı anında kemik iliğinde metastaz vardır.

• %30’unda bölgesel lenf nodu tutulmuştur.

• Kemik dokuya yakın yerlerde çoğunlukla kemik dokuya invazyon vardır.

• En sık rastlanan sitogenetik anomaliler:– Trisomi 2 ve 22 (embriyonal tipte)– t(2:13), t(1:13) alveolar tipte– 5q+, 9q+, 16p+, 17p+, hiperdiploidi.

Evreleme (TNM sınıflaması)• Evre 1:T1: Tümör organ veya orijin aldığı dokuya sınırlı.

– N0:Bölgesel lenf nodları sağlam– M0:uzak metastaz yok.

• Evre 2: T2: Tümör bir veya fazla komşu organlara invaze olmuş veya malign effüzyonla birlikte.– N0 ve M0

• Evre 3: T:Herhangi bir evre

– N1: Bölgesel lenf nodu tutulumu– M0

• Evre 4: T ve N: Herhangi bir evre– M1: uzak metastaz bulguları varsa.

RBS’de rutin tedkikler• Anamnez ve fizik inceleme

• Tam kan, tam idrar tedkikleri

• Rutin biyokimyasal tetkikler (ALP, LDH, CK)

• MR veya CT

• Kemik survey, kemik sintigrafisi

• Kemik iliği aspirasyonu

• Bölgesel lenf nodu biyopsisi (gerekirse)

Tedavi

• En etkili yöntem cerrahidir.

• Hayati ve önemli organlarda gerekirse önce RT ve KT yapılır, sonra cerrahi (enükleasyon, amputasyon) işlem yapılır.

• RT: Hastaların stage ve klinik gruplandırmasına göre RT dozu 4000-6000 cGy arasında değişmektedir.

Kemoterapi• Kullanılan ilaçlar

– Cyclophospamid– actinomycin-D– Vincristin– Cisplatin– Adriamycin– Melphalan– İfosfamide– Etoposide

En sık kullanılan rejim• (evre 1, 2, 3)

– Cyclophospamide (2.2 gr/m2 3 haftada bir)– Actinomycin-D(15 mg/kg/günX5 3 haftada bir)– Vincristin1.5 mg/m2 haftada bir)– Cyclophospamidin ürotoksik etkisinden korumak için

Mesna uygulanır)– Bu protokolda evre 1 hariç RT uygulanır.

• Evre 4 – Carboplatin, VP-16, İfosfamid gibi ilaçlar veya – kemik iliği transplantasyonu uygulanır.

Germ Hücreli Tümörler

• Embriyogenezde primordial germ hücrelerinin bening veya malign tümörleridir.

• Çocukluk çağı tümörlerinin % 2-3’ünü oluşturur.

• Vakaların 2/3’ü ekstragonadaldır.• Çocukluk çağında en sık rastlanan

sakrokoksigeal teratomdur.

Normal Fetal Yolk Sac

Germ Hücre Üretimi

Primordial Germ hücresi

GÖÇ

NormalGonad Anormal Hücre ölümü

Neoplastik HücreDiferansiyon az

Germinom (Seminoma, Disgerminoma

Diferansiyon

Embriyonik Ekstraembriyonik

-Embriyonal Karsinom

-Teratoma

-Koriokarsinom

-Endodermal sinüs T.

Anatomik Lokalizasyon• Ekstragonadal

– Sakrokoksigeal % 41– Mediastinal % 6– Abdominal % 5– İntrakranial % 6– Baş-boyun % 4– Vaginal % 1

• Gonadal– Over % 29– Testis % 7

Sınıflama

• Teratom– Matür– İmmatür– Malign komponentli teratom

• Germinoma• Embriyonal karsinom• Endodermal sinüs tümörü (Yolk Sac tümör)• Koriokarsinom• Gonadoblastom

Tümör Markerleri

• AFP– Yolk Sac tümörü– Embriyonal Karsinom

• Beta-hCG– Koriokarsinom– Embriyonal Karsinom

• Yarılanma Ömrü (8 aydan sonra)– AFP: 5 gün– Beta-hCG: 16 saat

Tedavi

• Cerrahi:– Temel tedavidir.

• Radyoterapi: – Etkili, ancak kemoterapi sonrası kitle varsa

uygulanır.

• Kemoterapi– PEB: Cisplatin, Etoposide, Bleomycine– JEB: Carboplatin, Etoposide, Bleomycine