Embed Size (px)
DESCRIPTION
prion
Citation preview
PENYAKIT PRION
penyakit prion Dari Manusia Dan Hewan Diedit oleh Prusiner SB J Collinge J Powell and B Anderton Collinge J Powell dan B Anderton Ellis Horwood 1992 Ellis Horwood 1992
wwwscience_newscom
wwwbioscience_journalprioncom
wwwgenetics home-referencecom
wwwmedicine ndashnetcom
Prion A-agen yang menyebabkan penyakit yang bukan bakteri atau jamur atau virus dan tidak mengandung bahan genetik prion adalah protein yang terjadi biasanya dalam bentuk yang tidak berbahaya Dengan lipat menjadi bentuk yang menyimpang yang prion normal berubah menjadi agen jahat Kemudian coopts prion normal lainnya menjadi prion jahat
Prion telah bertanggung jawab untuk sejumlah penyakit degeneratif otak termasuk scrapie (penyakit fatal domba dan kambing) penyakit sapi gila penyakit Creutzfeldt-Jacob insomnia familial fatal kuru bentuk yang tidak biasa turun-temurun demensia dikenal sebagai Gertsmann- Straeussler-Scheinker penyakit dan mungkin beberapa kasus penyakit Alzheimers
Dr Stanley B Prusiner received the 1997 Nobel Prize in Physiology or Medicine for his discovery of prions Dr Stanley B Prusiner 1997 menerima Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk penemuan prion See also Prusiner Stanley B Lihat juga
Apakah penyakit prion
penyakit Prion milik kelompok kondisi progresif yang mempengaruhi sistem saraf pada manusia dan hewan Pada orang penyakit prion mengganggu fungsi otak menyebabkan perubahan memori perubahan kepribadian penurunan fungsi intelektual (demensia) dan masalah dengan gerakan yang memburuk dari waktu ke waktu Tanda-tanda dan gejala dari kondisi ini biasanya dimulai di usia dewasa dan gangguan ini menyebabkan kematian dalam beberapa bulan untuk beberapa tahun
penyakit prion Keluarga manusia termasuk penyakit klasik Creutzfeldt-Jakob (CJD) Gerstmann-Straumlussler-Scheinker sindrom (SSU) dan insomnia fatal (FI) Kondisi ini membentuk sebuah spektrum penyakit dengan tanda-tanda dan gejala yang tumpang tindih
Bagaimana umum adalah penyakit prion
Gangguan ini sangat langka Mereka mempengaruhi sekitar satu orang per juta di seluruh dunia setiap tahunnya s Sekitar 300 kasus terjadi setiap tahun di Amerika Serikat
Apa gen yang berhubungan dengan penyakit prion
Mutasi di PRNP prion penyebab penyakit gen
Hanya sebagian kecil kasus penyakit prion berjalan dalam keluarga Kebanyakan kasus sporadis yang berarti mereka terjadi pada orang tanpa faktor risiko atau mutasi gen Jarang penyakit prion dapat ditularkan melalui paparan kecelakaan pada jaringan prion-terkontaminasi selama suatu prosedur medis Salah satu jenis penyakit prion pada manusia varian penyakit Creutzfeldt-Jakob (vCJD) diperoleh dengan makan produk daging sapi yang diperoleh dari ternak dengan penyakit prion Dalam sapi bentuk penyakit ini dikenal sebagai bovine spongiform encephalopathy (BSE) atau lebih umum sapi gila penyakit Contoh lain dari penyakit prion yang diperoleh manusia adalah kuru yang diidentifikasi dalam suku Fore Selatan di Papua Nugini gangguan itu menular ketika anggota suku makan jaringan orang yang terkena selama ritual pemakaman makan daging manusia
Keluarga bentuk penyakit prion disebabkan oleh mutasi gen yang diwariskan di PRNPgen ini memberikan petunjuk untuk pembuatan protein yang disebut prion protein (PRP) Normalnya protein ini kemungkinan terlibat dalam pengangkutan tembaga ke dalam sel Mungkin juga berperan dalam melindungi sel-sel otak dan membantu mereka berkomunikasi Dalam kasus keluarga penyakit prion mutasi pada sel gen menyebabkan PRNP untuk menghasilkan bentuk yang tidak normal dari protein prion yang dikenal sebagai PRP Sc Dalam kasus iatrogenik dan diakuisisi orang yang terkena penyakit prion berkembang dari paparan ini protein abnormal
Dalam sebuah proses yang tidak sepenuhnya dipahami PRP Sc memiliki kemampuan untuk mengubah protein prion normal PRP C ke Sc PRP lebih Ini terbentuk protein abnormal di otak membentuk gumpalan yang merusak atau menghancurkan sel-sel saraf Hilangnya sel-sel ini menciptakan lubang spons-seperti mikroskopik di otak yang mengarah ke tanda-tanda dan gejala penyakit prion
Bagaimana orang mewarisi penyakit prion
Keluarga bentuk penyakit prion diwarisi dalam pola autosom dominan yang berarti satu salinan gen dalam sel masing-masing cukup untuk menyebabkan gangguan ini Dalam kebanyakan kasus orang yang terkena mewarisi gen dari salah satu orang tua yang terkena dampak Pada beberapa orang bentuk keluarga penyakit prion disebabkan oleh mutasi gen baru dalam PRNP Meskipun kebanyakan orang tersebut mungkin tidak memiliki orangtua yang terpengaruh mereka dapat melewati perubahan genetik untuk anak-anak mereka
Bentuk sporadis iatrogenik dan diperoleh dari penyakit prion termasuk kuru dan varian penyakit Creutzfeldt-Jakob tidak diwarisi
Sama seperti asam nukleat dapat melakukan reaksi enzimatik protein dapat gen Wickner Reed
Dokumen ini menjelaskan agen infeksius yang (hampir pasti) tidak memiliki genom asam nukleat Tampaknya protein sendiri adalah agen infeksius Agen infeksius disebut prion seorang prion A telah didefinisikan sebagai protein partikel infeksius kecil yang menolak inaktivasi oleh prosedur yang mengubah asam nukleat Penemuan bahwa
protein saja dapat mengirimkan penyakit menular telah datang sebagai kejutan besar bagi komunitas ilmiah penyakit Prion sering disebut ensefalopati spongiform karena munculnya pos mortem otak dengan vakuola besar di korteks dan otak kecil Mungkin sebagian besar spesies mamalia mengembangkan penyakit ini Contoh yang spesifik termasuk
Scrapie domba TME (ensefalopati bulu menular) bulu CWD (penyakit buang-buang kronis)rusa BSE (ensefalopati spongiform sapi) sapi
Manusia juga rentan terhadap penyakit prion beberapa
CJD Creutzfeld-Jacob Disease CJD-Yakub Penyakit Creutzfeld GSS Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome SSU Gerstmann-Straussler-
Scheinker sindrom FFI Fatal familial Insomnia FFI Insomnia keluarga Fatal Kuru Kuru Alpers Syndrome Sindrom Alpers
Asli klasifikasi ini didasarkan pada evaluasi klinis dari keluarga pasien yang gejala sejarah dan masih digunakan secara luas namun yang lebih baru dan diagnosis molekuler akurat penyakit ini secara bertahap menggantikan klasifikasi ini
Insiden CJD sporadis sekitar 1 per juta per tahun SSU terjadi pada sekitar 2 dari tingkat CJD
Diperkirakan bahwa 1 dari 10000 orang terinfeksi CJD pada saat kematian Angka-angka ini mungkin meremehkan karena penyakit prion mungkin salah didiagnosis sebagai gangguan neurologis lainnya Penyakit yang ditandai oleh hilangnya kendali motor demensia kelumpuhan dan akhirnya membuang-buang kematian biasanya berikut pneumonia Insomnia familial fatal menyajikan dengan insomnia tak tersembuhkan dan dysautonomia Rincian patogenesis yang belum diketahui Terlihat hasil akhir di pos-mortem adalah lesi non-inflamasi vakuola deposito protein amiloid dan astrogliosis
SSU berbeda dari CJD itu terjadi biasanya di-5 4 dekade ditandai dengan ataksia cerebellar dan masalah motorik secara bersamaan demensia kurang umum dan tentu saja penyakit berlangsung beberapa tahun sampai mati (Asal dianggap keluarga tetapi sekarang diketahui terjadi secara sporadis juga) CJD biasanya terjadi satu dekade kemudian telah keterlibatan otak sehingga demensia lebih umum dan pasien jarang bertahan setahun (awalnya dianggap sporadis tetapi sekarang dikenal sebagai keluarga juga) FFI patologi ditandai oleh atrofi selektif parah thalamus sindrom Alpers adalah nama yang diberikan untuk penyakit prion pada bayi
Scrapie ini merupakan contoh pertama dari jenis penyakit untuk diperhatikan dan telah diketahui tentang selama ratusan tahun Ada dua metode kemungkinan penularan pada
domba
1 Infeksi dari padang rumput dengan jaringan plasenta membawa agen diikuti oleh ingestion atau transmisi domba-domba langsung yaitu infeksi yang diperoleh
2 Parry menunjukkan tinjauan ke masa depan cukup dengan menyarankan bahwa tidak biasanya merupakan penyakit menular melainkan gangguan genetik Lebih jauh ia mengusulkan pembiakan selektif yang akan menyingkirkan penyakit ini
Manusia dapat terinfeksi oleh prion dalam 2 cara
1 Acquired infeksi (diet dan mengikuti prosedur medis seperti operasi suntikan hormon pertumbuhan transplantasi kornea) yaitu agen infeksi yang terlibat
2 Transmisi Mendel jelas turun temurun mana merupakan sifat dan dominan autosom Ini bukan prima facie konsisten dengan agen infeksi
Ini adalah salah satu fitur yang tunggal untuk penyakit keluar prion perhatian khusus Keduanya penyakit menular dan turun temurun () Lihat di bawah Mereka juga sporadis dalam arti bahwa ada juga kasus di mana tidak ada faktor risiko yang dikenal meskipun nampaknya infeksi yang diperoleh di salah satu dari dua cara yang tercantum di atas
Kuru adalah kondisi yang pertama membawa penyakit prion menjadi terkenal pada 1950-an Ditemukan di suku geografis terisolasi di dataran tinggi Fore New Guinea Established that Didirikan yang menelan saudara jaringan otak mati karena alasan agama adalah mungkin rute transmisi Mereka bawah ke atas otak menjadi sup abu-abu pucat panas itu dan memakannya Secara klinis penyakit ini mirip CJD suku-suku lain di sekitar dengan kebiasaan agama yang sama tidak mengembangkan penyakitHal ini berspekulasi bahwa pada beberapa titik di anggota suku masa lalu dikembangkan CJD dan sebagai jaringan otak sangat menular ini memungkinkan penyakit menyebar Menderita suku didorong untuk tidak menelan jaringan otak dan timbulnya penyakit cepat menurun dan sekarang hampir tidak dikenal
The Trembling Mountain A Personal Account of Kuru Cannibals and Mad Cow Disease Gunung Gemetar Account Personal Kuru Cannibals dan Penyakit Mad Cow
Robert Klitzman Robert Klitzman Bekerja untuk pemenang Hadiah Nobel Carleton Gajdusek Klitzman tinggal di tengah Fore kanibalisme suku yang sebelumnya di beberapa bagian yang paling terpencil di negeri ini Komunitas mereka telah dihancurkan oleh kuru sebuah penyakit mematikan dan memilukan neurologis disebarkan oleh konsumsi ritual saudara meninggal (termasuk masalah otak Selama cerita yang Klitzman muda wawancara individu menderita datang untuk mengatasi budaya yang sangat berbeda dan berasal dari usia dirinya ( AmazoncoUK )
Bukti menunjukkan bahwa prion adalah sebuah bentuk modifikasi dari protein seluler normal dikenal sebagai PrPc (untuk seluler) sebuah protein host normal dikode oleh ekson tunggal dari salinan gen tunggal protein ini terutama ditemukan pada permukaan neuron terpasang oleh fosfolipid glycoinositol jangkar dan protease sensitif Dianggap terlibat
dalam fungsi sinapsis Bentuk modifikasi dari PrPc yang dapat menyebabkan penyakit yaitu prion dikenal sebagai PrPsc (untuk scrapie) yang relatif tahan terhadap protease dan terakumulasi di vesikula sitoplasma individu yang sakit
Telah diusulkan bahwa PrPsc ketika diperkenalkan ke dalam sel normal menyebabkan konversi PrPc ke PrPsc Sifat yang tepat dari proses itu tidak diketahui tetapi bisa melibatkan bahan kimia atau modifikasi konformasi
Fatal Protein The Story of CJD BSE and Other Prion Diseases Fatal Protein The Story of CJD Lainnya Penyakit dan BSE Prion Rosalind Ridley Harry Baker Rosalind Ridley Baker Harry A dan berwibawa survei yang jelas tentang penyakit prion yang dirancang terutama untuk non-spesialis Ini berkaitan dengan sejarah scrapie pada domba penyebaran kuru melalui kanibalisme di Papua New Guinea dan epidemi BSE di Britania - penyakit sapi gila - yang mengklaim lebih dari 170000 sapi dan mengancam seluruh Eropa Para penulis menyajikan penjelasan rinci tentang penyakit prion manusia dan memeriksa bukti-bukti bahwa varian baru dari penyakit Jakob hasil-Creutzfeld dari makan terinfeksi dengan BSE Inti dari buku ini terletak sebuah diskusi tentang gagasan kontroversial masih bahwa agen menular pada penyakit prion adalah protein otak normal yang mengambil abnormal bentuk mutan yang disebut sehingga prion teori ( AmazoncoUK )
Prion memiliki reputasi buruk karena yang paling terkenal dari protein yang berubah bentuk protein yang disebut prion atau PRP Ketika PRP beralih dari bentuk yang tidak berbahaya yang biasanya hadir dalam sel saraf menjadi bentuk prion itu merusak molekul lain PRP yang kemudian merakit sendiri ke plak hampir tidak bisa dihancurkan dikenal sebagai amyloids Para ilmuwan tidak tahu pasti apa peran protein sehari-hari adalah meskipun kScientists dont know for sure what the proteins everyday role is although recent work has shown that the normal form of PrP may help maintain the insulation that nerve cells need for effective electrical communication ( SN 21310 p 17) What is certaarya terbaru telah menunjukkan bahwa bentuk normal PRP dapat membantu menjaga sel-sel saraf isolasi yang perlu untuk komunikasi listrik yang efektif (SN 21310 hal 17 ) Yang pasti adalah bahwa bentuk prion adalah pembunuh neuron yang dapat ditularkan dari satu hewan atau orang ke orang lain jika jaringan yang terinfeksi dimakan Other noninfectious amyloid-forming proteins such as those involved in Alzheimers disease and Parkinsons disease also kill brain cells ( SN 81608 p 20 ) Noninfeksius lain pembentuk protein amyloid seperti mereka yang terlibat dalam Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson juga membunuh sel-sel otak (SN 81608 hal 20)
Tetapi penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa protein dapat mengubah bentuk dan amyloids bentuk cara-cara yang benar-benar membantu neuron prion adalah jurnal internasional yang peer-review pertama untuk fokus secara eksklusif pada pelipatan protein dan misfolding protein gangguan perakitan berbasis warisan dan struktural protein Tujuannya adalah untuk mendorong komunikasi dan pertukaran informasi yang cepat tepat waktu melalui publikasi hasil penting menggunakan tradisional maupun format elektronik Kriteria utama untuk publikasi di Prion adalah orisinalitas jasa ilmiah dan kepentingan umum
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
Apa gen yang berhubungan dengan penyakit prion
Mutasi di PRNP prion penyebab penyakit gen
Hanya sebagian kecil kasus penyakit prion berjalan dalam keluarga Kebanyakan kasus sporadis yang berarti mereka terjadi pada orang tanpa faktor risiko atau mutasi gen Jarang penyakit prion dapat ditularkan melalui paparan kecelakaan pada jaringan prion-terkontaminasi selama suatu prosedur medis Salah satu jenis penyakit prion pada manusia varian penyakit Creutzfeldt-Jakob (vCJD) diperoleh dengan makan produk daging sapi yang diperoleh dari ternak dengan penyakit prion Dalam sapi bentuk penyakit ini dikenal sebagai bovine spongiform encephalopathy (BSE) atau lebih umum sapi gila penyakit Contoh lain dari penyakit prion yang diperoleh manusia adalah kuru yang diidentifikasi dalam suku Fore Selatan di Papua Nugini gangguan itu menular ketika anggota suku makan jaringan orang yang terkena selama ritual pemakaman makan daging manusia
Keluarga bentuk penyakit prion disebabkan oleh mutasi gen yang diwariskan di PRNPgen ini memberikan petunjuk untuk pembuatan protein yang disebut prion protein (PRP) Normalnya protein ini kemungkinan terlibat dalam pengangkutan tembaga ke dalam sel Mungkin juga berperan dalam melindungi sel-sel otak dan membantu mereka berkomunikasi Dalam kasus keluarga penyakit prion mutasi pada sel gen menyebabkan PRNP untuk menghasilkan bentuk yang tidak normal dari protein prion yang dikenal sebagai PRP Sc Dalam kasus iatrogenik dan diakuisisi orang yang terkena penyakit prion berkembang dari paparan ini protein abnormal
Dalam sebuah proses yang tidak sepenuhnya dipahami PRP Sc memiliki kemampuan untuk mengubah protein prion normal PRP C ke Sc PRP lebih Ini terbentuk protein abnormal di otak membentuk gumpalan yang merusak atau menghancurkan sel-sel saraf Hilangnya sel-sel ini menciptakan lubang spons-seperti mikroskopik di otak yang mengarah ke tanda-tanda dan gejala penyakit prion
Bagaimana orang mewarisi penyakit prion
Keluarga bentuk penyakit prion diwarisi dalam pola autosom dominan yang berarti satu salinan gen dalam sel masing-masing cukup untuk menyebabkan gangguan ini Dalam kebanyakan kasus orang yang terkena mewarisi gen dari salah satu orang tua yang terkena dampak Pada beberapa orang bentuk keluarga penyakit prion disebabkan oleh mutasi gen baru dalam PRNP Meskipun kebanyakan orang tersebut mungkin tidak memiliki orangtua yang terpengaruh mereka dapat melewati perubahan genetik untuk anak-anak mereka
Bentuk sporadis iatrogenik dan diperoleh dari penyakit prion termasuk kuru dan varian penyakit Creutzfeldt-Jakob tidak diwarisi
Sama seperti asam nukleat dapat melakukan reaksi enzimatik protein dapat gen Wickner Reed
Dokumen ini menjelaskan agen infeksius yang (hampir pasti) tidak memiliki genom asam nukleat Tampaknya protein sendiri adalah agen infeksius Agen infeksius disebut prion seorang prion A telah didefinisikan sebagai protein partikel infeksius kecil yang menolak inaktivasi oleh prosedur yang mengubah asam nukleat Penemuan bahwa
protein saja dapat mengirimkan penyakit menular telah datang sebagai kejutan besar bagi komunitas ilmiah penyakit Prion sering disebut ensefalopati spongiform karena munculnya pos mortem otak dengan vakuola besar di korteks dan otak kecil Mungkin sebagian besar spesies mamalia mengembangkan penyakit ini Contoh yang spesifik termasuk
Scrapie domba TME (ensefalopati bulu menular) bulu CWD (penyakit buang-buang kronis)rusa BSE (ensefalopati spongiform sapi) sapi
Manusia juga rentan terhadap penyakit prion beberapa
CJD Creutzfeld-Jacob Disease CJD-Yakub Penyakit Creutzfeld GSS Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome SSU Gerstmann-Straussler-
Scheinker sindrom FFI Fatal familial Insomnia FFI Insomnia keluarga Fatal Kuru Kuru Alpers Syndrome Sindrom Alpers
Asli klasifikasi ini didasarkan pada evaluasi klinis dari keluarga pasien yang gejala sejarah dan masih digunakan secara luas namun yang lebih baru dan diagnosis molekuler akurat penyakit ini secara bertahap menggantikan klasifikasi ini
Insiden CJD sporadis sekitar 1 per juta per tahun SSU terjadi pada sekitar 2 dari tingkat CJD
Diperkirakan bahwa 1 dari 10000 orang terinfeksi CJD pada saat kematian Angka-angka ini mungkin meremehkan karena penyakit prion mungkin salah didiagnosis sebagai gangguan neurologis lainnya Penyakit yang ditandai oleh hilangnya kendali motor demensia kelumpuhan dan akhirnya membuang-buang kematian biasanya berikut pneumonia Insomnia familial fatal menyajikan dengan insomnia tak tersembuhkan dan dysautonomia Rincian patogenesis yang belum diketahui Terlihat hasil akhir di pos-mortem adalah lesi non-inflamasi vakuola deposito protein amiloid dan astrogliosis
SSU berbeda dari CJD itu terjadi biasanya di-5 4 dekade ditandai dengan ataksia cerebellar dan masalah motorik secara bersamaan demensia kurang umum dan tentu saja penyakit berlangsung beberapa tahun sampai mati (Asal dianggap keluarga tetapi sekarang diketahui terjadi secara sporadis juga) CJD biasanya terjadi satu dekade kemudian telah keterlibatan otak sehingga demensia lebih umum dan pasien jarang bertahan setahun (awalnya dianggap sporadis tetapi sekarang dikenal sebagai keluarga juga) FFI patologi ditandai oleh atrofi selektif parah thalamus sindrom Alpers adalah nama yang diberikan untuk penyakit prion pada bayi
Scrapie ini merupakan contoh pertama dari jenis penyakit untuk diperhatikan dan telah diketahui tentang selama ratusan tahun Ada dua metode kemungkinan penularan pada
domba
1 Infeksi dari padang rumput dengan jaringan plasenta membawa agen diikuti oleh ingestion atau transmisi domba-domba langsung yaitu infeksi yang diperoleh
2 Parry menunjukkan tinjauan ke masa depan cukup dengan menyarankan bahwa tidak biasanya merupakan penyakit menular melainkan gangguan genetik Lebih jauh ia mengusulkan pembiakan selektif yang akan menyingkirkan penyakit ini
Manusia dapat terinfeksi oleh prion dalam 2 cara
1 Acquired infeksi (diet dan mengikuti prosedur medis seperti operasi suntikan hormon pertumbuhan transplantasi kornea) yaitu agen infeksi yang terlibat
2 Transmisi Mendel jelas turun temurun mana merupakan sifat dan dominan autosom Ini bukan prima facie konsisten dengan agen infeksi
Ini adalah salah satu fitur yang tunggal untuk penyakit keluar prion perhatian khusus Keduanya penyakit menular dan turun temurun () Lihat di bawah Mereka juga sporadis dalam arti bahwa ada juga kasus di mana tidak ada faktor risiko yang dikenal meskipun nampaknya infeksi yang diperoleh di salah satu dari dua cara yang tercantum di atas
Kuru adalah kondisi yang pertama membawa penyakit prion menjadi terkenal pada 1950-an Ditemukan di suku geografis terisolasi di dataran tinggi Fore New Guinea Established that Didirikan yang menelan saudara jaringan otak mati karena alasan agama adalah mungkin rute transmisi Mereka bawah ke atas otak menjadi sup abu-abu pucat panas itu dan memakannya Secara klinis penyakit ini mirip CJD suku-suku lain di sekitar dengan kebiasaan agama yang sama tidak mengembangkan penyakitHal ini berspekulasi bahwa pada beberapa titik di anggota suku masa lalu dikembangkan CJD dan sebagai jaringan otak sangat menular ini memungkinkan penyakit menyebar Menderita suku didorong untuk tidak menelan jaringan otak dan timbulnya penyakit cepat menurun dan sekarang hampir tidak dikenal
The Trembling Mountain A Personal Account of Kuru Cannibals and Mad Cow Disease Gunung Gemetar Account Personal Kuru Cannibals dan Penyakit Mad Cow
Robert Klitzman Robert Klitzman Bekerja untuk pemenang Hadiah Nobel Carleton Gajdusek Klitzman tinggal di tengah Fore kanibalisme suku yang sebelumnya di beberapa bagian yang paling terpencil di negeri ini Komunitas mereka telah dihancurkan oleh kuru sebuah penyakit mematikan dan memilukan neurologis disebarkan oleh konsumsi ritual saudara meninggal (termasuk masalah otak Selama cerita yang Klitzman muda wawancara individu menderita datang untuk mengatasi budaya yang sangat berbeda dan berasal dari usia dirinya ( AmazoncoUK )
Bukti menunjukkan bahwa prion adalah sebuah bentuk modifikasi dari protein seluler normal dikenal sebagai PrPc (untuk seluler) sebuah protein host normal dikode oleh ekson tunggal dari salinan gen tunggal protein ini terutama ditemukan pada permukaan neuron terpasang oleh fosfolipid glycoinositol jangkar dan protease sensitif Dianggap terlibat
dalam fungsi sinapsis Bentuk modifikasi dari PrPc yang dapat menyebabkan penyakit yaitu prion dikenal sebagai PrPsc (untuk scrapie) yang relatif tahan terhadap protease dan terakumulasi di vesikula sitoplasma individu yang sakit
Telah diusulkan bahwa PrPsc ketika diperkenalkan ke dalam sel normal menyebabkan konversi PrPc ke PrPsc Sifat yang tepat dari proses itu tidak diketahui tetapi bisa melibatkan bahan kimia atau modifikasi konformasi
Fatal Protein The Story of CJD BSE and Other Prion Diseases Fatal Protein The Story of CJD Lainnya Penyakit dan BSE Prion Rosalind Ridley Harry Baker Rosalind Ridley Baker Harry A dan berwibawa survei yang jelas tentang penyakit prion yang dirancang terutama untuk non-spesialis Ini berkaitan dengan sejarah scrapie pada domba penyebaran kuru melalui kanibalisme di Papua New Guinea dan epidemi BSE di Britania - penyakit sapi gila - yang mengklaim lebih dari 170000 sapi dan mengancam seluruh Eropa Para penulis menyajikan penjelasan rinci tentang penyakit prion manusia dan memeriksa bukti-bukti bahwa varian baru dari penyakit Jakob hasil-Creutzfeld dari makan terinfeksi dengan BSE Inti dari buku ini terletak sebuah diskusi tentang gagasan kontroversial masih bahwa agen menular pada penyakit prion adalah protein otak normal yang mengambil abnormal bentuk mutan yang disebut sehingga prion teori ( AmazoncoUK )
Prion memiliki reputasi buruk karena yang paling terkenal dari protein yang berubah bentuk protein yang disebut prion atau PRP Ketika PRP beralih dari bentuk yang tidak berbahaya yang biasanya hadir dalam sel saraf menjadi bentuk prion itu merusak molekul lain PRP yang kemudian merakit sendiri ke plak hampir tidak bisa dihancurkan dikenal sebagai amyloids Para ilmuwan tidak tahu pasti apa peran protein sehari-hari adalah meskipun kScientists dont know for sure what the proteins everyday role is although recent work has shown that the normal form of PrP may help maintain the insulation that nerve cells need for effective electrical communication ( SN 21310 p 17) What is certaarya terbaru telah menunjukkan bahwa bentuk normal PRP dapat membantu menjaga sel-sel saraf isolasi yang perlu untuk komunikasi listrik yang efektif (SN 21310 hal 17 ) Yang pasti adalah bahwa bentuk prion adalah pembunuh neuron yang dapat ditularkan dari satu hewan atau orang ke orang lain jika jaringan yang terinfeksi dimakan Other noninfectious amyloid-forming proteins such as those involved in Alzheimers disease and Parkinsons disease also kill brain cells ( SN 81608 p 20 ) Noninfeksius lain pembentuk protein amyloid seperti mereka yang terlibat dalam Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson juga membunuh sel-sel otak (SN 81608 hal 20)
Tetapi penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa protein dapat mengubah bentuk dan amyloids bentuk cara-cara yang benar-benar membantu neuron prion adalah jurnal internasional yang peer-review pertama untuk fokus secara eksklusif pada pelipatan protein dan misfolding protein gangguan perakitan berbasis warisan dan struktural protein Tujuannya adalah untuk mendorong komunikasi dan pertukaran informasi yang cepat tepat waktu melalui publikasi hasil penting menggunakan tradisional maupun format elektronik Kriteria utama untuk publikasi di Prion adalah orisinalitas jasa ilmiah dan kepentingan umum
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
protein saja dapat mengirimkan penyakit menular telah datang sebagai kejutan besar bagi komunitas ilmiah penyakit Prion sering disebut ensefalopati spongiform karena munculnya pos mortem otak dengan vakuola besar di korteks dan otak kecil Mungkin sebagian besar spesies mamalia mengembangkan penyakit ini Contoh yang spesifik termasuk
Scrapie domba TME (ensefalopati bulu menular) bulu CWD (penyakit buang-buang kronis)rusa BSE (ensefalopati spongiform sapi) sapi
Manusia juga rentan terhadap penyakit prion beberapa
CJD Creutzfeld-Jacob Disease CJD-Yakub Penyakit Creutzfeld GSS Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome SSU Gerstmann-Straussler-
Scheinker sindrom FFI Fatal familial Insomnia FFI Insomnia keluarga Fatal Kuru Kuru Alpers Syndrome Sindrom Alpers
Asli klasifikasi ini didasarkan pada evaluasi klinis dari keluarga pasien yang gejala sejarah dan masih digunakan secara luas namun yang lebih baru dan diagnosis molekuler akurat penyakit ini secara bertahap menggantikan klasifikasi ini
Insiden CJD sporadis sekitar 1 per juta per tahun SSU terjadi pada sekitar 2 dari tingkat CJD
Diperkirakan bahwa 1 dari 10000 orang terinfeksi CJD pada saat kematian Angka-angka ini mungkin meremehkan karena penyakit prion mungkin salah didiagnosis sebagai gangguan neurologis lainnya Penyakit yang ditandai oleh hilangnya kendali motor demensia kelumpuhan dan akhirnya membuang-buang kematian biasanya berikut pneumonia Insomnia familial fatal menyajikan dengan insomnia tak tersembuhkan dan dysautonomia Rincian patogenesis yang belum diketahui Terlihat hasil akhir di pos-mortem adalah lesi non-inflamasi vakuola deposito protein amiloid dan astrogliosis
SSU berbeda dari CJD itu terjadi biasanya di-5 4 dekade ditandai dengan ataksia cerebellar dan masalah motorik secara bersamaan demensia kurang umum dan tentu saja penyakit berlangsung beberapa tahun sampai mati (Asal dianggap keluarga tetapi sekarang diketahui terjadi secara sporadis juga) CJD biasanya terjadi satu dekade kemudian telah keterlibatan otak sehingga demensia lebih umum dan pasien jarang bertahan setahun (awalnya dianggap sporadis tetapi sekarang dikenal sebagai keluarga juga) FFI patologi ditandai oleh atrofi selektif parah thalamus sindrom Alpers adalah nama yang diberikan untuk penyakit prion pada bayi
Scrapie ini merupakan contoh pertama dari jenis penyakit untuk diperhatikan dan telah diketahui tentang selama ratusan tahun Ada dua metode kemungkinan penularan pada
domba
1 Infeksi dari padang rumput dengan jaringan plasenta membawa agen diikuti oleh ingestion atau transmisi domba-domba langsung yaitu infeksi yang diperoleh
2 Parry menunjukkan tinjauan ke masa depan cukup dengan menyarankan bahwa tidak biasanya merupakan penyakit menular melainkan gangguan genetik Lebih jauh ia mengusulkan pembiakan selektif yang akan menyingkirkan penyakit ini
Manusia dapat terinfeksi oleh prion dalam 2 cara
1 Acquired infeksi (diet dan mengikuti prosedur medis seperti operasi suntikan hormon pertumbuhan transplantasi kornea) yaitu agen infeksi yang terlibat
2 Transmisi Mendel jelas turun temurun mana merupakan sifat dan dominan autosom Ini bukan prima facie konsisten dengan agen infeksi
Ini adalah salah satu fitur yang tunggal untuk penyakit keluar prion perhatian khusus Keduanya penyakit menular dan turun temurun () Lihat di bawah Mereka juga sporadis dalam arti bahwa ada juga kasus di mana tidak ada faktor risiko yang dikenal meskipun nampaknya infeksi yang diperoleh di salah satu dari dua cara yang tercantum di atas
Kuru adalah kondisi yang pertama membawa penyakit prion menjadi terkenal pada 1950-an Ditemukan di suku geografis terisolasi di dataran tinggi Fore New Guinea Established that Didirikan yang menelan saudara jaringan otak mati karena alasan agama adalah mungkin rute transmisi Mereka bawah ke atas otak menjadi sup abu-abu pucat panas itu dan memakannya Secara klinis penyakit ini mirip CJD suku-suku lain di sekitar dengan kebiasaan agama yang sama tidak mengembangkan penyakitHal ini berspekulasi bahwa pada beberapa titik di anggota suku masa lalu dikembangkan CJD dan sebagai jaringan otak sangat menular ini memungkinkan penyakit menyebar Menderita suku didorong untuk tidak menelan jaringan otak dan timbulnya penyakit cepat menurun dan sekarang hampir tidak dikenal
The Trembling Mountain A Personal Account of Kuru Cannibals and Mad Cow Disease Gunung Gemetar Account Personal Kuru Cannibals dan Penyakit Mad Cow
Robert Klitzman Robert Klitzman Bekerja untuk pemenang Hadiah Nobel Carleton Gajdusek Klitzman tinggal di tengah Fore kanibalisme suku yang sebelumnya di beberapa bagian yang paling terpencil di negeri ini Komunitas mereka telah dihancurkan oleh kuru sebuah penyakit mematikan dan memilukan neurologis disebarkan oleh konsumsi ritual saudara meninggal (termasuk masalah otak Selama cerita yang Klitzman muda wawancara individu menderita datang untuk mengatasi budaya yang sangat berbeda dan berasal dari usia dirinya ( AmazoncoUK )
Bukti menunjukkan bahwa prion adalah sebuah bentuk modifikasi dari protein seluler normal dikenal sebagai PrPc (untuk seluler) sebuah protein host normal dikode oleh ekson tunggal dari salinan gen tunggal protein ini terutama ditemukan pada permukaan neuron terpasang oleh fosfolipid glycoinositol jangkar dan protease sensitif Dianggap terlibat
dalam fungsi sinapsis Bentuk modifikasi dari PrPc yang dapat menyebabkan penyakit yaitu prion dikenal sebagai PrPsc (untuk scrapie) yang relatif tahan terhadap protease dan terakumulasi di vesikula sitoplasma individu yang sakit
Telah diusulkan bahwa PrPsc ketika diperkenalkan ke dalam sel normal menyebabkan konversi PrPc ke PrPsc Sifat yang tepat dari proses itu tidak diketahui tetapi bisa melibatkan bahan kimia atau modifikasi konformasi
Fatal Protein The Story of CJD BSE and Other Prion Diseases Fatal Protein The Story of CJD Lainnya Penyakit dan BSE Prion Rosalind Ridley Harry Baker Rosalind Ridley Baker Harry A dan berwibawa survei yang jelas tentang penyakit prion yang dirancang terutama untuk non-spesialis Ini berkaitan dengan sejarah scrapie pada domba penyebaran kuru melalui kanibalisme di Papua New Guinea dan epidemi BSE di Britania - penyakit sapi gila - yang mengklaim lebih dari 170000 sapi dan mengancam seluruh Eropa Para penulis menyajikan penjelasan rinci tentang penyakit prion manusia dan memeriksa bukti-bukti bahwa varian baru dari penyakit Jakob hasil-Creutzfeld dari makan terinfeksi dengan BSE Inti dari buku ini terletak sebuah diskusi tentang gagasan kontroversial masih bahwa agen menular pada penyakit prion adalah protein otak normal yang mengambil abnormal bentuk mutan yang disebut sehingga prion teori ( AmazoncoUK )
Prion memiliki reputasi buruk karena yang paling terkenal dari protein yang berubah bentuk protein yang disebut prion atau PRP Ketika PRP beralih dari bentuk yang tidak berbahaya yang biasanya hadir dalam sel saraf menjadi bentuk prion itu merusak molekul lain PRP yang kemudian merakit sendiri ke plak hampir tidak bisa dihancurkan dikenal sebagai amyloids Para ilmuwan tidak tahu pasti apa peran protein sehari-hari adalah meskipun kScientists dont know for sure what the proteins everyday role is although recent work has shown that the normal form of PrP may help maintain the insulation that nerve cells need for effective electrical communication ( SN 21310 p 17) What is certaarya terbaru telah menunjukkan bahwa bentuk normal PRP dapat membantu menjaga sel-sel saraf isolasi yang perlu untuk komunikasi listrik yang efektif (SN 21310 hal 17 ) Yang pasti adalah bahwa bentuk prion adalah pembunuh neuron yang dapat ditularkan dari satu hewan atau orang ke orang lain jika jaringan yang terinfeksi dimakan Other noninfectious amyloid-forming proteins such as those involved in Alzheimers disease and Parkinsons disease also kill brain cells ( SN 81608 p 20 ) Noninfeksius lain pembentuk protein amyloid seperti mereka yang terlibat dalam Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson juga membunuh sel-sel otak (SN 81608 hal 20)
Tetapi penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa protein dapat mengubah bentuk dan amyloids bentuk cara-cara yang benar-benar membantu neuron prion adalah jurnal internasional yang peer-review pertama untuk fokus secara eksklusif pada pelipatan protein dan misfolding protein gangguan perakitan berbasis warisan dan struktural protein Tujuannya adalah untuk mendorong komunikasi dan pertukaran informasi yang cepat tepat waktu melalui publikasi hasil penting menggunakan tradisional maupun format elektronik Kriteria utama untuk publikasi di Prion adalah orisinalitas jasa ilmiah dan kepentingan umum
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
domba
1 Infeksi dari padang rumput dengan jaringan plasenta membawa agen diikuti oleh ingestion atau transmisi domba-domba langsung yaitu infeksi yang diperoleh
2 Parry menunjukkan tinjauan ke masa depan cukup dengan menyarankan bahwa tidak biasanya merupakan penyakit menular melainkan gangguan genetik Lebih jauh ia mengusulkan pembiakan selektif yang akan menyingkirkan penyakit ini
Manusia dapat terinfeksi oleh prion dalam 2 cara
1 Acquired infeksi (diet dan mengikuti prosedur medis seperti operasi suntikan hormon pertumbuhan transplantasi kornea) yaitu agen infeksi yang terlibat
2 Transmisi Mendel jelas turun temurun mana merupakan sifat dan dominan autosom Ini bukan prima facie konsisten dengan agen infeksi
Ini adalah salah satu fitur yang tunggal untuk penyakit keluar prion perhatian khusus Keduanya penyakit menular dan turun temurun () Lihat di bawah Mereka juga sporadis dalam arti bahwa ada juga kasus di mana tidak ada faktor risiko yang dikenal meskipun nampaknya infeksi yang diperoleh di salah satu dari dua cara yang tercantum di atas
Kuru adalah kondisi yang pertama membawa penyakit prion menjadi terkenal pada 1950-an Ditemukan di suku geografis terisolasi di dataran tinggi Fore New Guinea Established that Didirikan yang menelan saudara jaringan otak mati karena alasan agama adalah mungkin rute transmisi Mereka bawah ke atas otak menjadi sup abu-abu pucat panas itu dan memakannya Secara klinis penyakit ini mirip CJD suku-suku lain di sekitar dengan kebiasaan agama yang sama tidak mengembangkan penyakitHal ini berspekulasi bahwa pada beberapa titik di anggota suku masa lalu dikembangkan CJD dan sebagai jaringan otak sangat menular ini memungkinkan penyakit menyebar Menderita suku didorong untuk tidak menelan jaringan otak dan timbulnya penyakit cepat menurun dan sekarang hampir tidak dikenal
The Trembling Mountain A Personal Account of Kuru Cannibals and Mad Cow Disease Gunung Gemetar Account Personal Kuru Cannibals dan Penyakit Mad Cow
Robert Klitzman Robert Klitzman Bekerja untuk pemenang Hadiah Nobel Carleton Gajdusek Klitzman tinggal di tengah Fore kanibalisme suku yang sebelumnya di beberapa bagian yang paling terpencil di negeri ini Komunitas mereka telah dihancurkan oleh kuru sebuah penyakit mematikan dan memilukan neurologis disebarkan oleh konsumsi ritual saudara meninggal (termasuk masalah otak Selama cerita yang Klitzman muda wawancara individu menderita datang untuk mengatasi budaya yang sangat berbeda dan berasal dari usia dirinya ( AmazoncoUK )
Bukti menunjukkan bahwa prion adalah sebuah bentuk modifikasi dari protein seluler normal dikenal sebagai PrPc (untuk seluler) sebuah protein host normal dikode oleh ekson tunggal dari salinan gen tunggal protein ini terutama ditemukan pada permukaan neuron terpasang oleh fosfolipid glycoinositol jangkar dan protease sensitif Dianggap terlibat
dalam fungsi sinapsis Bentuk modifikasi dari PrPc yang dapat menyebabkan penyakit yaitu prion dikenal sebagai PrPsc (untuk scrapie) yang relatif tahan terhadap protease dan terakumulasi di vesikula sitoplasma individu yang sakit
Telah diusulkan bahwa PrPsc ketika diperkenalkan ke dalam sel normal menyebabkan konversi PrPc ke PrPsc Sifat yang tepat dari proses itu tidak diketahui tetapi bisa melibatkan bahan kimia atau modifikasi konformasi
Fatal Protein The Story of CJD BSE and Other Prion Diseases Fatal Protein The Story of CJD Lainnya Penyakit dan BSE Prion Rosalind Ridley Harry Baker Rosalind Ridley Baker Harry A dan berwibawa survei yang jelas tentang penyakit prion yang dirancang terutama untuk non-spesialis Ini berkaitan dengan sejarah scrapie pada domba penyebaran kuru melalui kanibalisme di Papua New Guinea dan epidemi BSE di Britania - penyakit sapi gila - yang mengklaim lebih dari 170000 sapi dan mengancam seluruh Eropa Para penulis menyajikan penjelasan rinci tentang penyakit prion manusia dan memeriksa bukti-bukti bahwa varian baru dari penyakit Jakob hasil-Creutzfeld dari makan terinfeksi dengan BSE Inti dari buku ini terletak sebuah diskusi tentang gagasan kontroversial masih bahwa agen menular pada penyakit prion adalah protein otak normal yang mengambil abnormal bentuk mutan yang disebut sehingga prion teori ( AmazoncoUK )
Prion memiliki reputasi buruk karena yang paling terkenal dari protein yang berubah bentuk protein yang disebut prion atau PRP Ketika PRP beralih dari bentuk yang tidak berbahaya yang biasanya hadir dalam sel saraf menjadi bentuk prion itu merusak molekul lain PRP yang kemudian merakit sendiri ke plak hampir tidak bisa dihancurkan dikenal sebagai amyloids Para ilmuwan tidak tahu pasti apa peran protein sehari-hari adalah meskipun kScientists dont know for sure what the proteins everyday role is although recent work has shown that the normal form of PrP may help maintain the insulation that nerve cells need for effective electrical communication ( SN 21310 p 17) What is certaarya terbaru telah menunjukkan bahwa bentuk normal PRP dapat membantu menjaga sel-sel saraf isolasi yang perlu untuk komunikasi listrik yang efektif (SN 21310 hal 17 ) Yang pasti adalah bahwa bentuk prion adalah pembunuh neuron yang dapat ditularkan dari satu hewan atau orang ke orang lain jika jaringan yang terinfeksi dimakan Other noninfectious amyloid-forming proteins such as those involved in Alzheimers disease and Parkinsons disease also kill brain cells ( SN 81608 p 20 ) Noninfeksius lain pembentuk protein amyloid seperti mereka yang terlibat dalam Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson juga membunuh sel-sel otak (SN 81608 hal 20)
Tetapi penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa protein dapat mengubah bentuk dan amyloids bentuk cara-cara yang benar-benar membantu neuron prion adalah jurnal internasional yang peer-review pertama untuk fokus secara eksklusif pada pelipatan protein dan misfolding protein gangguan perakitan berbasis warisan dan struktural protein Tujuannya adalah untuk mendorong komunikasi dan pertukaran informasi yang cepat tepat waktu melalui publikasi hasil penting menggunakan tradisional maupun format elektronik Kriteria utama untuk publikasi di Prion adalah orisinalitas jasa ilmiah dan kepentingan umum
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
dalam fungsi sinapsis Bentuk modifikasi dari PrPc yang dapat menyebabkan penyakit yaitu prion dikenal sebagai PrPsc (untuk scrapie) yang relatif tahan terhadap protease dan terakumulasi di vesikula sitoplasma individu yang sakit
Telah diusulkan bahwa PrPsc ketika diperkenalkan ke dalam sel normal menyebabkan konversi PrPc ke PrPsc Sifat yang tepat dari proses itu tidak diketahui tetapi bisa melibatkan bahan kimia atau modifikasi konformasi
Fatal Protein The Story of CJD BSE and Other Prion Diseases Fatal Protein The Story of CJD Lainnya Penyakit dan BSE Prion Rosalind Ridley Harry Baker Rosalind Ridley Baker Harry A dan berwibawa survei yang jelas tentang penyakit prion yang dirancang terutama untuk non-spesialis Ini berkaitan dengan sejarah scrapie pada domba penyebaran kuru melalui kanibalisme di Papua New Guinea dan epidemi BSE di Britania - penyakit sapi gila - yang mengklaim lebih dari 170000 sapi dan mengancam seluruh Eropa Para penulis menyajikan penjelasan rinci tentang penyakit prion manusia dan memeriksa bukti-bukti bahwa varian baru dari penyakit Jakob hasil-Creutzfeld dari makan terinfeksi dengan BSE Inti dari buku ini terletak sebuah diskusi tentang gagasan kontroversial masih bahwa agen menular pada penyakit prion adalah protein otak normal yang mengambil abnormal bentuk mutan yang disebut sehingga prion teori ( AmazoncoUK )
Prion memiliki reputasi buruk karena yang paling terkenal dari protein yang berubah bentuk protein yang disebut prion atau PRP Ketika PRP beralih dari bentuk yang tidak berbahaya yang biasanya hadir dalam sel saraf menjadi bentuk prion itu merusak molekul lain PRP yang kemudian merakit sendiri ke plak hampir tidak bisa dihancurkan dikenal sebagai amyloids Para ilmuwan tidak tahu pasti apa peran protein sehari-hari adalah meskipun kScientists dont know for sure what the proteins everyday role is although recent work has shown that the normal form of PrP may help maintain the insulation that nerve cells need for effective electrical communication ( SN 21310 p 17) What is certaarya terbaru telah menunjukkan bahwa bentuk normal PRP dapat membantu menjaga sel-sel saraf isolasi yang perlu untuk komunikasi listrik yang efektif (SN 21310 hal 17 ) Yang pasti adalah bahwa bentuk prion adalah pembunuh neuron yang dapat ditularkan dari satu hewan atau orang ke orang lain jika jaringan yang terinfeksi dimakan Other noninfectious amyloid-forming proteins such as those involved in Alzheimers disease and Parkinsons disease also kill brain cells ( SN 81608 p 20 ) Noninfeksius lain pembentuk protein amyloid seperti mereka yang terlibat dalam Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson juga membunuh sel-sel otak (SN 81608 hal 20)
Tetapi penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa protein dapat mengubah bentuk dan amyloids bentuk cara-cara yang benar-benar membantu neuron prion adalah jurnal internasional yang peer-review pertama untuk fokus secara eksklusif pada pelipatan protein dan misfolding protein gangguan perakitan berbasis warisan dan struktural protein Tujuannya adalah untuk mendorong komunikasi dan pertukaran informasi yang cepat tepat waktu melalui publikasi hasil penting menggunakan tradisional maupun format elektronik Kriteria utama untuk publikasi di Prion adalah orisinalitas jasa ilmiah dan kepentingan umum
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
Prion memang bertanggung jawab dan mewarisi gangguan menular dari konformasi protein Mereka juga dapat menyebabkan penyakit sporadis di mana tidak transmisi antara individu atau warisan jelas Selain itu ada petunjuk bahwa penyakit prion menyebabkan dieksplorasi sejauh mungkin tidak hanya menjadi orang-orang Prion dibuat agak berbeda dari protein dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative lain yang cukup umum pada manusia Mereka bahkan mungkin berpartisipasi dalam penyakit yang menyerang otot
Penyakit prion diketahui semua fatal kadang-kadang disebut sebagai spongiform ensefalopati Mereka dinamakan demikian karena mereka sering menyebabkan otak menjadi penuh dengan lubang Penyakit-penyakit tersebut yang dapat minuman selama bertahun-tahun (atau bahkan selama beberapa dekade pada manusia) yang luas pada hewan The bentuk yang paling umum adalah scrapie ditemukan pada domba dan kambing hewan menderita kehilangan koordinasi dan akhirnya menjadi begitu lumpuh bahwa mereka tidak dapat berdiri Mereka juga menjadi mudah marah dan dalam beberapa kasus mengembangkan gatal intens yang membuat mereka mengikis mereka dari wol atau bulu (maka nama scrapie) Penyakit prion lainnya binatang pergi dengan nama seperti ensefalopati bulu menular penyakit kronis membuang rusa bagal dan rusa kucing dan ensefalopati spongiform ensefalopati spongiform sapi Yang sering disebut penyakit sapi gila terakhir adalah yang paling mengkhawatirkan
Gerald AH Wells dan John W Wilesmith dari Pusat Laboratorium Hewan di Weybridge Inggris mengidentifikasi kondisi pada tahun 1986 setelah dimulai sapi mencolok di Great Britain menyebabkan mereka menjadi tidak terkoordinasi dan luar biasa memprihatinkan Sumber epidemi yang muncul segera dilacak ke suplemen makanan yang termasuk daging dan tepung tulang dari domba mati Metode untuk pemrosesan karkas domba telah diubah pada akhir tahun 1970 Dimana dulu mereka akan dieliminasi agen scrapie dalam lembaran tambahan sekarang mereka ternyata tidak Pemerintah Inggris melarang penggunaan yang diturunkan dari suplemen pakan ternak pada tahun 1988 dan epidemi telah mungkin memuncak Namun demikian banyak orang terus khawatir bahwa mereka akhirnya akan jatuh sakit sebagai akibat dari memiliki mengkonsumsi daging tercemar
Penyakit prion manusia lebih jelas Kuru telah terlihat hanya antara Highlanders Fore Papua New Guinea They call it the laughing death Mereka menyebutnya tertawa kematian Vincent Zigas dari Pelayanan Kesehatan Umum Australia dan D Carleton Gajdusek dari US National Institutes of Health menggambarkannya pada 1957 mencatat bahwa dataran tinggi banyak menjadi menderita dengan fatal penyakit aneh yang ditandai oleh hilangnya koordinasi (ataksia) dan sering kemudian oleh demensia Para individu yang terkena mungkin diakuisisi kuru melalui kanibalisme ritual suku Fore menghormati dilaporkan mati oleh makan otak mereka praktek tersebut sejak itu telah berhenti dan kuru telah hampir menghilang
Penyakit Creutzfeldt-Jakob sebaliknya terjadi di seluruh dunia dan biasanya menjadi jelas sebagai demensia Sebagian besar waktu itu muncul secara sporadis menyerang satu orang dalam satu juta biasanya sekitar usia 60 Sekitar 10 sampai 15 persen dari kasus yang diwariskan dan sejumlah kecil sedih iatrogenik - tersebar secara tidak sengaja oleh upaya untuk mengobati beberapa masalah medis lainnya Jakob Iatrogenik Creutzfeldt-penyakit rupanya telah dikirimkan oleh pencangkokan kornea implantasi dura mater atau elektroda di otak penggunaan instrumen bedah terkontaminasi dan injeksi hormon pertumbuhan yang berasal dari pituitaries manusia (sebelum hormon pertumbuhan rekombinan menjadi tersedia)
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
Kedua gangguan manusia yang tersisa Gerstmann-Straussler-Scheinker penyakit (yang (2) bermanifestasi sebagai ataksia dan gejala lain dari kerusakan otak kecil) dan insomnia kekeluargaan fatal (di mana demensia berikut sulit tidur) Kedua kondisi ini biasanya diwariskan dan biasanya muncul dalam setengah baya Fatal familial insomnia hanya ditemukan baru-baru ini oleh Elio Lugaresi dan Rossella Medori dari University of Bologna dan Pierluigi Gambetti dari Case Western Reserve U
Penyakit Prion Dapat Warisan
Awal kita berharap untuk menggunakan gen PRP untuk menghasilkan salinan murni dari PRPSelanjutnya kami akan menyuntikkan molekul protein menjadi hewan aman dalam pengetahuan yang sukar dipahami bahwa tidak ada virus yang menempel pada mereka Jika suntikan disebabkan scrapie di hewan kita akan menunjukkan bahwa molekul protein bisa seperti yang kita telah diusulkan menularkan penyakit k Pada tahun 1986 namun kami tahu rencana tidak akan berhasilUntuk satu hal itu terbukti sangat sulit untuk mendorong gen untuk membuat tingkat tinggi PRP diperlukan untuk melakukan penelitian Untuk hal lain protein yang dihasilkan adalah selular bentuk normal Untungnya bekerja pada masalah yang berbeda membawa kami ke sebuah pendekatan alternatif untuk menunjukkan bahwa prion bisa mengirimkan scrapie tanpa bantuan apapun atas asam nukleat
Dalam banyak kasus penyakit scrapielike manusia tampaknya terjadi tanpa telah tersebar dari satu host ke yang lain dan dalam beberapa keluarga mereka muncul untuk diwariskan (Peneliti Today tahu bahwa sekitar 10 persen dari penyakit prion manusia adalah keluarga penebangan setengah anggota keluarga yang terkena dampak perhatian) Hal terakhir ini pola yang kita menarik Mungkinkah prion lebih tidak biasa dari yang diperkirakan Apakah mereka bertanggung jawab atas penampilan kedua turun temurun dan penyakit menular Pada tahun 1988 Karen Hsiao di laboratorium saya dan saya menemukan beberapa data awal menunjukkan bahwa penyakit prion manusia tentu bisa diwariskan Kami memperoleh klon dari gen PRP diperoleh dari seorang pria yang telah-Straussler-Scheinker Gerstmann penyakit dalam keluarga dan sedang sekarat itu sendiri Lalu kami membandingkan gen dengan gen PRP diperoleh dari penduduk yang sehat dan menemukan kelainan kecil dikenal sebagai titik mutasi
Untuk memahami sifat mutasi ini akan membantu untuk mengetahui sesuatu tentang organisasi gen Gen terdiri dari dua untai DNA yang disebut blok bangunan nukleotida yang berbeda satu sama lain dalam basis mereka bawa Dasar pada salah satu untai menggabungkan dengan basa pada untai lainnya untuk membentuk pasangan basa para anak tangga pada DNA akrab tangga Selain memegang tangga DNA bersama-sama pasangan ini menguraikan urutan asam amino yang harus dirangkai untuk membuat protein tertentu Tiga pasangan basa bersama - sebuah unit yang disebut kodon - menentukan asam amino tunggal Dalam pasien mati kami hanya satu basis pasangan (dari lebih dari 750) telah ditukar dengan sepasang yang berbeda Perubahan pada gilirannya telah mengubah informasi yang dibawa oleh kodon 102 menyebabkan asam amino leusin diganti untuk prolin asam amino pada proteins PRP orang itu
Dengan bantuan Tim J Crow dari Northwick Park Hospital di London dan Jurg Ott dari Columbia University dan rekan mereka kami menemukan mutasi gen yang sama dalam dari sejumlah besar pasien dengan-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann dan kami menunjukkan bahwa insiden tinggi di keluarga yang terkena dampak secara statistik signifikan Dengan kata lain kami mendirikan hubungan antara mutasi genetik dan penyakit
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
ini - sebuah penemuan yang sangat berarti mutasi adalah penyebabnya Selama bekerja enam tahun terakhir oleh banyak penyelidik telah menemukan 18 mutasi pada keluarga dengan penyakit prion diwariskan selama lima mutasi ini cukup banyak kasus kini telah dikumpulkan untuk menunjukkan keterkaitan genetik Penemuan mutasi memberi kami cara untuk menghilangkan kemungkinan bahwa asam nukleat sedang bepergian dengan protein prion multiplikasi dan mengarahkan mereka
Jika kehadiran gen dalam transgenik hewan yang dipimpin oleh dirinya sendiri untuk scrapie dan jika otak jaringan hewan transgenik itu menyebabkan scrapie pada hewan sehat kita akan memiliki bukti kuat bahwa protein yang dikode oleh gen telah termutasi bertanggung jawab untuk transfer penyakit DeArmond kepala laboratorium terpisah di UCSF kini telah menunjukkan bahwa scrapie dapat dihasilkan dan ditransmisikan dengan cara ini [lihat BOX akhir ini] artikelHasil ini pada hewan menyerupai yang diperoleh pada tahun 1981 ketika Gajdusek Colin L Masters dan Clarence J Gibbs Jr semua di National Institutes of Health dikirimkan tampaknya mewarisi-Straussler-Scheinker penyakit Gerstmann ke monyet Mereka juga menyerupai temuan Juni Tateishi dan Tetsuyuki Kitamoto Kyushu University di Jepang yang ditransmisikan mewarisi penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk tikus
Bersama studi transmisi dikumpulkan persuasif berpendapat bahwa prion lakukan setelah semua (4) merupakan kelas belum pernah terjadi sebelumnya agen menular hanya terdiri dari protein mamalia diubah Dan kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa rajin mencari spesifik nukleat asam-scrapie (terutama oleh Detlev H Riesner dari Heinrich Heine University di Dusseldorf) telah memproduksi ada bukti bahwa materi genetik tersebut melekat pada prion Para ilmuwan yang terus mendukung teori virus bisa mengatakan bahwa kita masih belum terbukti kasus kami Jika gen PRP kode untuk protein itu ketika bermutasi difasilitasi infeksi oleh virus di mana-mana mutasi itu akan menyebabkan infeksi virus dari otak hewan Namun karena tidak ada bukti virus hipotesis ini terlihat menjadi tidak bisa dipertahankan
Selain menunjukkan bahwa protein dapat berkembang biak dan menyebabkan penyakit tanpa bantuan dari asam nukleat kita telah mendapatkan wawasan tentang bagaimana scrapie PRP menyebarkan dalam sel Banyak rincian masih harus bekerja keluar tapi satu aspek muncul cukup jelas perbedaan utama di antara PRP normal dan PRP scrapie adalah konformasi Jelas protein scrapie menyebarkan dirinya dengan menghubungi PRP molekul normal dan entah bagaimana membuat mereka terungkap dan sandal dari konformasi yang biasa mereka dengan bentuk scrapie Perubahan ini memulai sebuah riam yang baru dikonversi molekul mengubah bentuk molekul lain PRP normal dan sebagainya r Kejadian-kejadian ini tampaknya terjadi pada membran dalam interior sel
Kami mulai berpikir bahwa perbedaan antara bentuk dan scrapie seluler PRP harus konformasi setelah kemungkinan lain mulai tampaknya tidak mungkin Misalnya telah lama diketahui bahwa bentuk menular sering memiliki asam amino yang sama urutan sebagai jenis biasa gan cara yang mengubah aktivitas mereka Tapi penyelidikan intensif oleh Neil Stahl dan Michael A Baldwin di laboratorium saya telah muncul ada perbedaan semacam ini
Satu Protein Dua Bentuk
Bagaimana tepat lakukan struktur dan bentuk normal scrapie PRP Studi oleh Keh-Ming Pan dalam kelompok kami menunjukkan bahwa protein normal terutama terdiri dari heliks alfa
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
daerah di mana twists protein tulang belakang menjadi semacam spesifik spiral bentuk scrapie bagaimanapun berisi alur beta daerah di mana tulang belakang adalah sepenuhnya diperpanjang Cohen yang mengarahkan di UCSF laboratorium lain telah digunakan pemodelan molekuler untuk mencoba memprediksi struktur protein normal berdasarkan pada sekuens asam amino-nya His calculations imply that the protein probably folds into a compact structure having four helices in its core perhitungan-Nya menyiratkan bahwa protein mungkin melipat menjadi struktur kompak yang memiliki empat heliks di intinya
Bukti yang mendukung proposisi bahwa scrapie PRP dapat memicu sebuah heliks PRP molekul-alpha untuk beralih ke bentuk beta-sheet terutama berasal dari dua studi penting oleh peneliti dalam kelompok saya Maria Gasset belajar bahwa peptida sintetik (string pendek asam amino) ke tiga terkait dari empat daerah alpha-heliks putatif dari PRP dapat terlipat menjadi lembaran beta an Jack Nguyen telah menunjukkan bahwa dalam konformasi beta-sheet mereka peptida tersebut dapat memberlakukan struktur beta-sheet pada peptida PRP heliks Baru-baru ini Byron W Caughey dari Rocky Mountain Laboratories dan Peter T Lansbury dari Institut Teknologi Massachusetts telah melaporkan bahwa PRP selular dapat dikonversi menjadi PRP scrapie dalam tabung tes dengan mencampur dua protein bersama-sama
mengadopsi konformasi scrapie segera setelah mereka disintesis Jika tidak orang-orang membawa gen mutan akan menjadi sakit pada anak usia dini Kami menduga bahwa mutasi pada gen PRP menjadikan protein sehingga rentan terhadap membalik dari alfa-heliks menjadi beta-sheet bentuk Agaknya dibutuhkan waktu sampai salah satu molekul secara spontan flips atas dan lebih banyak waktu untuk PRP masih scrapie untuk mengumpulkan dan kerusakan otak cukup untuk menyebabkan gejala Fred Cohen and I think we might be able to explain why the various mutations that have been noted in PrP genes could facilitate folding into the beta-sheet form Fred Cohen dan saya pikir kami mungkin bisa menjelaskan mengapa berbagai mutasi yang telah tercatat dalam gen PRP dapat memfasilitasi lipat ke dalam bentuk beta-sheet
Many of the human mutations give rise to the substitution of one amino acid for another within the four putative helices or at their borders Banyak mutasi manusia menimbulkan penggantian satu asam amino untuk lain dalam empat heliks putatif atau di perbatasan mereka Insertion of incorrect amino acids at those positions might destabilize a helix thus increasing the likelihood that the affected helix and its neighbors will refold into a beta-sheet conformation Penyisipan asam amino yang salah di posisi tersebut bisa mengguncang sebuah helix sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa heliks terkena dan tetangganya akan refold menjadi beta-sheet konformasi Conversely Hermann Schatzel in my laboratory finds that the harmless differences distinguishing the PrP gene of humans from those of apes and monkeys affect amino acids lying outside of the proposed helical domains--where the divergent amino acids probably would not profoundly influence the stability of the helical regions Sebaliknya Hermann Schatzel di laboratorium saya menemukan bahwa perbedaan tidak berbahaya membedakan PRP gen manusia dari para kera dan monyet mempengaruhi asam amino tergeletak di luar domain heliks diusulkan - di mana asam amino yang berbeda mungkin tidak akan sangat mempengaruhi stabilitas heliks daerah
