PERAN BISFOSFONAT PADA TERAPI

METASTASIS BONE DISEASE (MBD)

REFERAT STASE MST II

Oleh :

Asep Santoso

Pembimbing:

dr. Mujaddid Idulhaq,Sp.OT, M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET

RSUD.DR.MOEWARDI - RS. ORTHOPAEDI PROF.DR.R. SOEHARSO

SURAKARTA

2013

0

DAFTAR ISI

BAB I METASTASIS BONE DISEASE …....…....……………………2

I.1.Epidemiologi .................……..…………………………………………2

I.2.Pemeriksaan Fisik.......... ..……….........……………………………….2

I.3.Pemeriksaan Penunjang ...…………......……………………………….3

I.4.Manajemen umum MBD ...……………......…………………………...5

BAB II MEKANISME AKSI BISFOSFONAT ....…..………………..9

II.1.Mekanisme Aksi Kimia.................................. …………......……..…11

II.2.Efek Bisfosfonat pada Osteoklast dan Prekursore Osteoklas..….…...15

BAB III EFEK ANTI TUMOR BISFOSFONAT..……....…….….....17

III.1. Efek Bisfosfonat pada Adhesi Sel tumor………….........…....….....17

III.2. Efek Bisfosfonat pada Invasi Sel tumor.......……….……………....17

III.3. Efek Bisfosfonat pada Proliferasi dan Survival Sel tumor .……......18

III.4. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis ...............………………….....18

III.5. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis ................................................18

III. 6. Bisfosfonat pada Karsinoma Payudara.............................................19

III.7. Bisfosfonat pada Karsinoma Prostat..................................................22

DAFTAR PUSTAKA ...............................................................................27

1

BAB I

METASTASIS BONE DISEASE

I.1 EPIDEMIOLOGI

Pada pasien berusia lebih dari 50 tahun metastasis ke tulang lebih sering terjadi

dibandingkan keganasan primer dari tulang itu sendiri. Lokasi yang paling sering terjadinya

metastasis tulang adalah pada vertebra, pelvis, femur proksimal, dan humerus. Penyebaran

biasanya melalui aliran darah, tetapi kadang-kadang, tumor visceral menyebar secara

langsung ke tulang yang berdekatan (misalnya pelvis atau costa). Metastasis biasanya

osteolitik, dan sering terjadi fraktur patologis. Resorbsi tulang terjadi karena efek langsung

dari sel-sel tumor atau dari tumor-derived faktor yang menstimulasi aktivitas osteoklastik.

Lesi osteoblastic jarang terjadi, biasanya terjadi pada karcinoma prostat. Metastasis ke tulang

yang paling sering dari karsinoma payudara, selanjutnya berurutan karsinoma prostat, ginjal,

paru-paru, tiroid, buli dan traktus gastrointestinal. Sekitar 10 persen dari kasus, tumor primer

tidak ditemukan. 1,2

I.2 PEMERIKSAAN FISIK 1,2

Kejadian metastasis tulang dapat diketahui melalui pencatatan riwayat penyakit yang

akurat, melakukan pemeriksaan fisik rinci, dan permintaan untuk pencitraan yang sesuai.

Riwayat nyeri harus menyertakan keterangan tentang nyeri yang harus dinilai oleh dokter,

seperti : onsetnya , radiasi, faktor pemicu dan yang meringankan nyeri, laporan pasien akan

intensitas nyerinya,. Terdapat beberapa metode untuk menggambarkan intensitas nyeri,

diantaranya: Numerical Rating Scale (yang paling umum digunakan), Visual Analog Scale ,

Iowa Pain Termometer Scale dan Face Pain Scale.

Nyeri pada MBD onsetnya bertahap, secara progresif menjadi semakin hebat, dan

biasanya nyeri bersifat lokal dan sering muncul di malam hari dan/atau saat weight-

bearing.MBD mayoritas berasal dari kanker payudara, paru-paru, prostat, tiroid dan ginjal.

Lokasi penyebaran pada skeletal yang paling umum diantaranya vertebra, pelvis, kosta,

tengkorak, humerus dan femur.

Meskipun sekitar 80% dari metastasis mengenai multilevel vertebral, tetapi cenderung

lebih sering ditemui pada regio torakal, diikuti oleh lumbosacral dan cervikal. Nyeri yang

berlokasi di daerah occipital atau nuchae menjalar ke posterior tengkorak dan mengalami

eksaserbasi saat leher dalam keadaan fleksi, dapat berhubungan dengan destruksi atlas (C1).

2

Nyeri yang mengarah pada regio interscapular dapat berhubungan dengan sindrom C7-T1

akibat invasi tumor dari vertebra. Nyeri di crista iliaka atau sacroiliac joint bisa berasal dari

level T12 atau L1, sedangkan rasa nyeri di daerah bokong atau paha belakang yang

bertambah ketika berbaring dan pulih ketika berdiri mungkin merupakan nyeri alih segmen

sakral. Rasa nyeri yang meningkat dengan cepat dan menjalar pada band-like fashion di

sekitar dada atau perut bisa menunjukkan kompresi epidural yang merupakan suatu keadaan

emergensi oncologic / neorologis. Kompresi spinal cord biasanya disertai oleh kehilangan

sensorik, reflek abnormal reflek, kelemahan, dan disfungsi otonom.Nyeri pada pangkal paha

atau lutut bisa berasal dari sendi paha .

Karakteristik nyeri pada MBD dapat somatik (muskuloskeletal), neuropatik (dengan

protopathicand atau fitur epicritic, disebabkan oleh iritasi atau kerusakan saraf akibat

serangan tumor) atau nyeri campuran yang lebih sering terjadi (Buga S dan Sarria JE, 2012).

Beberapa deposit secara klinis tidak memberikan gejala dan ditemukan secara kebetulan

pada saat pemeriksaan x-ray atau bone scanning, atau setelah fraktur patologis. Jika tidak

ada riwayat dan petunjuk klinis yang mengarah pada karsinoma primer, biopsi pada daerah

fraktur sangat penting. Gejala hypercalcaemia dapat terjadi (dan sering luput) pada pasien

dengan skeletal metastasis. Diantaranya anoreksia, mual, haus, polyuria, nyeri perut, lemah

dan depresi. Pada anak-anak umur dibawah 6 tahun, lesi metastasis yang paling sering dari

adrenal neuroblastoma.

I.3 PEMERIKSAAN PENUNJANG 1,2

A. Foto Rontgen Polos

Umumnya skeletal deposit berupa osteolytic dan muncul sebagai rarified area di

daerah medula atau moth-eaten appearance pada korteks. Kadang –kadang dapat menjadi

penanda destruksi tulang, dengan atau tanpa fraktur patologis. Deposito osteoblastik dicurigai

sebagai karsinoma prostat; pelvis dapat menunjukkan peningkatan densitas yang harus

dibedakan dengan Paget’s disease atau limfoma

3

Gambar 1. Contoh Gambaran rontgen polos Metastasis tulang 10

B. Bone Scan 1

Scanning tulang dengan radionukleotida, biasanya yang digunakan 99mTc-methylen

diphosponate (99mTc-MDP). Distribusi radioaktifitasnya direkam dengan menggunakan

kamera gamma. Radionukleotida diabsorbsi ke dalam kalsium hidroksiapatit yang

dipengaruhi oleh peningkatan aliran darah lokal dan aktiftas osteoblastik. Merupakan metode

yang paling sensitif (95%) untuk mendeteksi deposit metastasis pada tulang, namun

spesifisitasnya kurang. Perubahan degenerative, infeksi, dan fraktur dapat menjadi positif

palsu. Oleh karena itu diperlukan pencitraan lebih lanjut untuk menegakkan diagnosa. Pada

pemeriksaan awal dilakukan pemeriksaan foto plain, jika hasilnya terlihat normal namun

kecurigaan terhadap metastasis masih ada, pemeriksaan CT atau MRI dianjurkan. Pada

metastasis yang osteolitik murni dan berkembang secara cepat, bone turnover labil, atau

lokasinya avaskuler (cold spot), mungkin diagnosa terhadap lesi tersebut tidak dapat

ditegakkan dengan radioscintigraphy.

4

Gambar 2. Contoh gambaran Bone Scan metastasis tulang 10

C. Pemeriksaan Laboratorium

ESR dapat meningkat dan konsentrasi hemoglobin biasanya rendah. Konsentrasi

serum alkali fosfatase sering meningkat, dan pada karsinoma prostat acid fosfatase juga

meningkat. Pasien dengan kanker payudara dapat diskrening dengan pemeriksaan tumor

marker associated antigen 1

I.4. Manajemen umum MBD 1,2,3

Manajemen MBD dan interfensi biasanya bersifat individual. Pada algoritma berikut

dijelaskan mengenai manajemen MBD pada vertebral dan non vertebral. Kebanyakan pasien

ditangani secara paliatif, dan tujuan dari penanganan adalah untuk mengurangi nyeri,

meningkatkan fungsi, dan mencegah komplikasi seperti kompresi spinal cord dan fraktur

patologis. Kombinasi pemberian analgetik / manajemen nyeri, penanganan sistemik,

radioterapi, dan penanganan operatif dengan pendekatan multidisiplin dapat memberikan

peluang untuk tercapainya tujuan dari penanganan pada masing-masing pasien. Terapi medis

5

termasuk penggunaan bisphosponat dan RANKL inhibitor. Manajemen nyeri

dipertimbangkan penggunaannya sesuai kebutuhan akan analgetik (NSAIDs, opioid,

kortikosteroid).

Gambar 3. Algoritma Penanganan Metastasis pada Spine 3

6

Gambar 4. Algoritma penanganan non-vertebral bone metastasis 10

External-beam radiation therapy (EBRT) merupakan terapi paliatif yang paling sering

digunakan dan merupakan pilihan yang tepat untuk pasien dengan gejala lokal metastasis

skeletal. Radioterapi dapat mengurangi nyeri dengan menghancurkan sel tumor dan

membantu proses osifikasi pada lesi litik. Sementara stereotactic body radiation therapy

(SBRT) merupakan alat yang digunakan untuk penanganan pasien dengan vertebral

metastasis dan secara khusus dapat membantu seting reirradiation. Teknologi ini dapat

memberikan dosis radiasi high ablation melalui penggunaan radiasi pada target yang tepat

dengan dosis minimal pada spinal cord melalui teknik penyesuaian yang tinggi

Kadang-kadang, pengobatan radikal (kombinasi kemoterapi, radioterapi dan

pembedahan) yang diberikan pada deposit sekunder soliter, juga memberi manfaat bagi lesi

primer dan dianggap sebagai terapi kuratif. Hal ini terutama untuk renal cell carcinoma

soliter, metastasis tumor payudara dan tiroid; Tapi pada sebagian besar kasus, dan pada kasus

7

sekunder multipel, sepenuhnya diberikan pengobatan simtomatik. Untuk alasan itu, pencarian

tumor primer secara teliti dapat dihindari, meskipun mungkin ada manfaatnya untuk tumor

yang memerlukan manipulasi hormonal

2.7 Prognosis1

Bauer (1995) telah membuat kriteria yang berguna untuk menilai prognosis :

Tabel 1. Kriteria positif Bauer’s untuk survival 1

Kemampuan survival pada 1 tahun adalah sebagai berikut :

1. Pasien dengan 4 atau 5 kriteria bauer’s, 50 persen masih hidup.

2. Pasien dengan 2 atau 3 kriteria bauer’s, 25 persen masih hidup.

3. Pasien dengan hanya 1 atau tidak ada kriteria, mayoritas bertahan selama kurang dari

6 bulan dan tidak ada yang hidup setelah 1 tahun.

8

BAB II

MEKANISME AKSI BISFOSFONAT

Sejak ditemukan beberapa abad lalu, lebih dari 1000 bifosfonat telah disintesis dan

lebih dari selusin bifosfonat telah dicobakan pada manusia. Saat ini terdapat 7 bifosfonat

yang telah disetujui oleh FDA. Mekanisme aksi bifosfonat dapat dibagi menjadi 2 kelompok

utama yaitu: kelompok Nitrogen dan Non-nitrogen. Kelompok non-nitrogen seperti

etidronate dan Clodronate dimetabolisme menjadi nonhydrolyzable analogues of adenosine

triphosphate (ATP). Bifosfonat melekat pada komponen mineral dari tulang yang dilekati

osteoklast pada proses mineralisasi-resorpsi normal. Karena osteoklas memiliki aktivitas

endositik yang tinggi, pada fase akhir osteoklast akan meresorbsi mineral dan bifosfonat yang

melekat serta analog ATP. Akumulasi ATP analog yang sitotoksik intraselular akan

menyebabkan inhibisi fungsi osteoklas dan memacu apoptosis. Modifikasi lebih lanjut dari

gugus amin menghasilkan bifosfonat yang lebih poten yang disebut Biifosfonat mengandung

Nitrogen, tipe ini meliputi pamidronate, zoledronic acid, alendronate, and risedronate. Efek

obat ini bekerja melalui intracellular mevalonate pathway . 2,7

Gambar. 5. Struktur kimia Bisfosfonat 7

9

Tabel 2. Bisfosfonat yang banyak digunakan. 7

Mevalonate pathway merupakan pathway yang bertanggung jawab dalam produksi

kolesterol. Pathway ini juga merupakan target dari obat-obat penurun kolesterol (golongan

statin). Prekursor kolesterol farnesyl diphosphate (FPP) dan geranylgeranyl diphosphate

(GGPP) dalam pathway ini. FPP dan GGPP disebut sebagai isoprenoid lipids yang berperan

dalam transfer grup lipid ( farnesyl atau geranylgeranyl) menuju residu cysteine dari sebuah

protein. Proses ini disebut sebagai protein prenylation. Bifosfonat mengandung Nitrogen

menghambat fenilasi protein dan pembentukan GTPase. Mevalonate pathway juga terdapat

pada banyak sel spesifik lainnya. Hal ini menjelaskan miskonsepsi sebelumnya yang

menjelaskan bahwa bifosfonat hanya bekerja spesifik pada osteoklast. Osteoklast dapat

menimbulkan efek secara langsung pada osteoklast matur, prekursor osteoklast atau

osteoblast.

10

Gambar 6. Kemungkinan mekanisme aksi Bisfosfonat 2

II.1.MEKANISME AKSI KIMIA

A. Bisfosfonat Nitrogen menginhibisi Enzim FPP Sintase

Saat telah jelas terbukti bahwa aksi bisfosfonat tipe nitrogen terjadi pada

mevalonate pathway. Secara spesifik tipe bisfosfonat ini (zoledronate, minodronate,

risedronate, ibandronate, incadronate ,alendronate, pamidronate) adalah inhibitor dari

enzim farnesyl diphosphate synthase (FPP synthase), sebuah enzim pada salah satu

cabang pada pathway mevalonate. Enzim tersebut berperan pada frenilasi protein.

Fenilasi dibutuhkan untuk fungsional dari suatu protein. Terlebih lagi, terdapat

hubungan yang signifikan antara kemampuan menginhibisi FPP sintase dan potensi

antiresorptif secara invivo, dimana zolendronat dan minodronat merupakan inhibitor

FPP yang paling kuat (perhatikan tabel dibawah).

11

Gambar 7. Mevalonat pathway 7

Gambar 8. Mekanisme aksi Bisfosfonat mengandung Nitrogen 2

12

Tabel 3. Potensi beberapa macam Bisfosfonat 2

B. Bisfosnate non-nitrogen dimetabolisme menjadi Analog ATP 2

Karena bisfosfonat non-nitrogen (clodronate dan etidronate) tidak menginhibisi FPP

sintase, tidak mempengaruhi mevalonate pathway atau menginhibisi fenilasi protein,

bisfosfonat ini memiliki aksi kimia yang berbeda. Studi sebelumnya menyebutkan bahwa

clodronat dan etidronat mempengaruhi beberapa proses metabolisme antara lain glikolisis,

produksi laktat, oksidasi asam lemak, adenylate cyclase dan phosphohydrolase yang akhirnya

menginhibisi osteoklast dalam meresorpsi tulang. Ditemukan bahwa clodronat dan

bisfosfonat non-nitrogen lainnyadapat dimetabolisme menjadi methylene-containing (AppCp-

type) analog dari ATP. Hal ini tidak terjadi pada bisfosfonat mengadung nitrogen. Akumulasi

analog ATP akan menyebabkan inhibisi beberapa enzim intraselular yang memiliki efek

buruk pada fungsi sel dan survival.

.

13

Gambar 9. Komparasi struktur Bisfosfonat terhadap ATP 2

Gambar. 10. Mekanisme aksi bisfosfonat Non-Nitrogen 2

14

II.2. EFEK TERHADAP SEL OSTEOKLAST DAN PREKURSOR OSTEOKLAST

A. Efek terhadap Osteoklast 2,9

Bisfosfonat memiliki afinitas yang tinggi terhadap mineral hidroksiapatite, sehinggga

obat ini akan banyak terdapat pada area resorpsi. Osteoklast dapat melakukan endositosis

langsung terhadap bisfosfonat, hal ini mendukung data bahwa bisfosfonat memiliki efek

langsung terhadap osteoklast. Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa bisfosfonat

memiliki efek langsung terhadap osteoklast pada berbagai spesies. Rowe dkk menemukan

bahwa bisfosfonat clodronate, etidronate dan pamidronate, dapat menyebabkan perubahan

degeneratif , retraksi, kondenssasi dan fragmentasi pada osteoklast tikus secara invitro dan

invivo. Penelitian lain menyebutkan hal yang sama terjadi pada osteoklast kelinci secara

invitro dan invivo. Bisfosfonat menginduksi apoptosis osteoklas melalui aktivasi caspase-3,

caspase-mediated cleavage Mst- I,dan apoptosis-promoting kinase. Sel yang mengalami

apoptosis akan kehilangan kemampuan adhesi. Bisfosfonat dapat merusak sitoskeleton dari

oasteoklast yang menyebabkan hilangnya cicin aktin. Struktur adhesi ini merupakan struktur

yang unik pada osteoklast dan sangat penting pada proses resorpsi tulang.

Gambar 11. Efek langsung Bisfosfonat pada Osteoklast 2

B. Efek terhadap Prekursor Osteoklast

Bisfosfonat dapat secara tidak langsung menghambat resoprsi tulang dengan cara

menghambat pembentukan osteoklast. Efek inhibisi tersebut tergantung pada perlekatan

bifoafonat terhadap mineral tulang, bifosfonat tidak mencegah migrasi proliferasi atau

15

migrasi prekursor osteoklast pada permukaan tulang. Kebutuhan akan adanya perlekatan

bifosfonat-mineral agar terjadi efek antisoteoklastogenik juga dibuktikan oleh van Beek dkk,

disebutkan bahwa sumsusm tulang yang diisolasi dari tulang panjang tikus yang diteapi

dengan alendronat invivo dapat tetap membentuk osteoklast saat dilakukan kultur secara

exvivo. Sebaliknya bifosfonat non-nitrogen pada konsentrasi rendah seperti pamindronat dan

olpadronat dapat meningkatkan resorpsi osteoklastik,dimana jumlah osteoklast secara

transien meningkat pada fase awal pasca pemberian bifosfonat. Efek pradoksikal tersebut

mungkin akibat peningkatan transie dari hormon paratiroid akibat respon inhibisi resorpsi

atau stimulasi histidine decarboxylase dan release dari histidine oleh sel sumsum tulang.

Namun kesimpulan akhir menunjukan bahwa beberapa penelitian membuktikan bahwa

bisfosfonat dapat menginhibisi resorpsi pada konsentrasi dimana bisfosfonat tidak

mempengaruhi pembentukan osteoklast, hal ini menunjukan bahwa bisfosfonat lebih

berperan pada osteoklast dibandingkan prekursor osteoklast. 2,9

16

BAB III

EFEK ANTI TUMOR BISFOSFONAT

III.1. Efek Bisfosfonat pada adhesi sel Tumor 2

Kanker payudara dan prostat dapat melekat secara erat terhadap mineral tulang.

Terapi pemberian bisfosfonat(pamidronate, alendronate, ibandronate) diketahui dapat

menyebabkan inhibisi adhesi sel karsinoma payudara terhadap tulang. Adapun potensi

bisfosfonat dalam menghambat adhesi sel tumor adalah sebagai berikut ibandronate >

Risedronate > Pamidronate > Clodronate. Mekanisme bisfosfonat dalam menyebabkan

inhibisi adhesi belum sepenuhnya difahami. Diketahui bahwa tidak terjadi perubahan

ekspresi integrin (faktor adhesi) pada osteoklast yang mendapat terapi bisfosfonat. Namun

ada juga studi yang menyebutkan bahwa dengan adanya pengaruh pada pathway mevalonat

maka akan terjadi gangguan fenilasi protein yang berperan dalam proses adhesi. Akan terjadi

modulasi afinitas integrin dan atau aktivasi Prenilasi GTPase.

III.2. Efek Bisfosfonat pada Invasi Sel tumor

Invasi sel tumor adalah bagian yang sangat penting pada terjadinya metastasis. Proses

tersebut memerlukan migrasi sel dan lokalisasi aktivitas proteolitik permukaan sel. Dari

beberapa enzim protease yang paling berperan dalam sel invasi adalah matrix

metalloproteinases (MMPs). Pre treatmen sel karsinoma payudara dengan beberapa

bisfosfonat (clodronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid) menyebabkan inhibisi

invasi sel tumor secara invivo dengan potensi zoledronic acid > ibandronate ~ risedronate >

clodronate. Mekanisme inhibisi invasi sel tumor juga tetap terkait dengan pathway

mevalonat. Selain itu deketahui juga bahwa bisfosfonat dapat menghambat enzim MMPs.

Secara umum ditemukan bahwa gugus fosfonat dari bisfosfonat menghambat MMPs dengan

cara mengikat Zinc. Oleh karena itu bisfosfonat menghambat invasi sel dengan 2 cara yaitu:

pada konsentrasi rendah (10- 8- 1O-6 M), bisphosphonates akan menginhibisi mevalonate

pathway, sebaliknya pada konsentrasi tinggi (10-4 M), akan menginhibisi aktivitas enzim

MMPs.

17

III.3. Efek Bisfosfonat pada Proliferasi dan Survival sel Tumor

Bisfosfonat secara invitro diketahui dapat menginhibisi proliferasi sel myeloma,

karsinoma payudara dan prostat. Kemungkinan efek tersebut terjadi secara spesifik pada tiap

tipe sel. Apapun mekanismenya , inhibisi proliferasi berkaitan dengan induksi sitostasis dan

atau apoptosis. Selain itu, apoptosis terkait dengan bisfosfonat berhubungan dengan

penurunan ekspresi protein antiapoptosis Bcl-2, berhubungan dengan release enzim

Sitokrom-C Mitokondrial serta aktivasi Caspase-3.

III.4. Efek Bisfosfonat pada pembentukan metastasis

Beberapa studi menunjukan bahwa bisfosfonat (clodronate, pamidronate, risedronate,

ibandronate, zoledronic acid) menginhibisi pembentukan lesi osteolitik yang diinduksi

myeloma, karsinoma payudara dan prostat. Analisis histomorfometrik menunjukan bahwa

bisfosfonat menurunkan jumlah osteoklast dan peningkatan apoptosis osteoklast. Studi lain

menunjukan bahwa osteoprotegerin juga menginhibisi osteolisis terinduksi karsinoma

payudara dan prostat. Pamidronat dan Zolendronat meningkatkan produksi osteoprotegerin

(OPG) oleh osteoblast. Penemuan ini menunjukan bahwa upregulasi osteoprotegerin dapat

menurunkan jumlah osteoklast. Risedronate, ibandronate dan zoledronic acid secara

signifikan menurunkan metastasis karsinoma payudara pada hewan coba. Kombinasi

bisfosfonat dan agen antikanker lainnya (doxorubicin, paclitaxel) selain menginhibisi

metastasis tulang juga menginhibisi metastasis soft tissue.

III.5. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis

Angiogenesis sangat penting pada pertumbuhan metastasis. Pemberian bisfosfonat

(c1odronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid) pada sel endotel dapat menurunkan

proliferasi, menginduksi apoptosis dan menurunkan capillary- like tube formation.

Clodronate, Ibandronate dan zoledronic acid tidak hanya terakumulasi di tulang tapi juga

terakumulasi didalam prostat. Pada suatu penelitian ditemukan bahwa terapi bisfosfonat

kombinasi dengan ibandronate atau zoledronic acid menginduksi reduksi 50% revaskularisasi

prostat dibandingkan kelompok yang mendapat testosteron saja. Pada penelitian lain

disebutkan bahwa pemberian zoledronic acid pada tikus menyebabkan inhibisi angiogenesis.

Ditemukan juga bahwa Pamidronat menurunkan jumlah vascular endothelial growth factor

(VEGF) pada pasien dengan metastasis tulang.

18

III.6. Bisfosfonat pada manajemen Metastasis Tulang Karsinoma Payudara 2,4,5,6

Sekitar 69-73% karsinoma payudara akan mengalami metastasis pada tulang. Pasien

dengan metastasis tulang dapat bertahan hidup sebanyak 20% sampai dengan 5 tahun. Pasien

dapat mengalami Bone pain, fraktur patologis, kompressi spinal cord dan hiperklasemia.

Sekitar 16% pasien dengan metastasis tulang akan menglami fraktur patologis yang

memerlukan intervensi. Oleh karena beben tersebut telah banyak dilakukan penelitian

penggunaan bisfosfonat pada karsinoma payudara.

.

a. Bisfosfonat generasi Pertama (Etidronate dan Clodronate)

Etidronate telah diinvestigasi sejak tahun 1980an pada terapi paget disease,

osteoporosis dan malignan hiperkalsemia. Etidronat ditemukan menginhibisi mineralisasi

tulang. Osteomalacia yang dihasilkan membuat etidronat tidak cocok untuk penggunaan

jangka panjang. Pada sebuah penelitian Non-randomized trial terhadap pasien dengan

metastasis tulang karsinoma payudara yang diterapi dengan etidronat. Pada penelitian

tersebut ditemukan 71 % pasien dilaporkan mengalami penurunan intensitas nyeri. Durasi

respon terjadi antara 2-8 minggu dengan follow up maksimum 8 minggu. Clodronat

dilaporkan memiliki potensi 10 kali lipat dibanding etidronat dalam inhibisi aktivitas

Osteoklas. Sebuah penelitian randomised, double-blind,placebo-controlled trial

membandingkan clodronat oral 1600mg/hari dengan placebo pada pasien metastasis tulang

karsinoma payudara. Pasien yang menerima clodronat secara signifikan mengalami episode

hiperklasemia yang lebih rendah dan insidensi fraktur vertebra lebih rendah dibanding

kontrol. Namun terapi dengan clodronat tidak meningkatkan survival. Penelitian lebih lanjut

oleh Untch dkk melakukan menyebutkan bahwa Randomised, multicentre study

membandingkan oral Clodronate 2400mg/hari, i.v. c1odronate 900mg tiap 3 minggu dan i.v.

pamidronate 60 mg tiap 3 minggu. Pada studi tersebut tidak ada perbedaan signifikan dari

ketiga kelompok pada angka kejadian fraktur patologis. 89%pasien yang mengkonsumsi

clodronat oral mengalami penurunan nyeri dibanding 80% pasien pada kelompok Pamidronat

i.v dan 72% pada Clodronat i.v .Oral clodronat memberikan efek samping paling banyak

yaitu 6,41%.

19

b. Bisfosfonat generasi kedua (Pamidronate)

Pamidronate diketahui memiliki potensi 100 lebih kuat dibanding etidronat. Efikasi

etidronat pada terapi metastasis tulang akibat karsinoma payudara telah banyak diteliti di

Eropa. Didapatkan bahwa pamidronat iv dapat menurunkan gejala akibat metastasis tulang.

Suatu penelitian randomised trial pada penggunaan jangka panjang pamidronat oral

300mg/hari. Pada follow up 14 bulan didapatkan 70% pasien mengalami penurunan epidose

hiperklasemia, fraktur patologis lebih rendah dan nyeri tulang yang lebih rendah. Pamidronat

juga menurunkan angka kebutuhan akan radioterapi pada komplikasi skeletal. Peneliti

menyimpulkan bahwa pamidronat aman dan efektif dalam menurunkan morbiditas skeletal

pada pasien karsinoma payudara.

Penelitian lain suatu randomised studi menelaah pamidronat 600mg/hr pada pasien

metastasis tulang karsinoma payudara. Sebanyak 81 pasien mendapat pamidronat 600

mg/hari namun akhirnya diturunkan menjadi 300mg/hari akibat komplikasi gastrintestinal,

sedangkan sisa 52 pasien mendapatkan pamidronat 300mg/hari. Didapatkan bahwa angka

kejadian hiperkalsemia, nyeri tulang berat dan impending fraktur turun menjadi 65%, 30%

dan 50% saat dibandingkan dengan kontrol. Namun pamidronat tidak secara signifikan

menurunkan survival.

c. Bisfosfonat generasi tiga (Zolendronate)

Zolendronate adalah bisfosfonat generasi baru dengan potensi 500-1000 lebih kuat

dibanding pamidronate secara in vitro dan in vivo. Dosis yang efektif dalam menurunkan

hiperklasemia akibat malignansi adalah 0.02 mg/kg dan 0.04 mg/kg. Selain itu juga

disebutkan bahwa pemberian zolendronat secara iv infus dapat ditoleransi sampai 16 mg.

Sebuah penelitian randomised, double-blind Phase II trial membandingkan zolendronate dan

pamidronate pada pasien dengan multiple myeloma atau breast cancer. Pasien dirandomisasi

untuk mendapatkan zolendronat sebanyak 0,4 mg, 2,0 mg atau 4,0 mg yang diberikan secara

infus dalam 5 menit atau pamidronat 90 mg infus dalam 2 jam. Peneliti menyimpulkan bahwa

2-4 mg zolendronat infus selama 5 menit sama efektif dengan pamidronat 90 mg infus 2 jam

dalam meningkatkan densitas mineral tulang dan mencegah komplikasi skeletal. Profil

keamanan antara zolendronat dan pamidronat tidak terdapat perbedaan.

20

Tabel 4. Peran bisfosfonat pada karsinoma payudara 4

Tabel 5. Overview trial Bisfosfonat pada Karsinoma Payudara 4

21

Tabel 6. Bisfosfonat pada berbagai Metastasis Tulang 4

III.7. Bisfosfonat pada manajemen Karsinoma Prostat 2,5

Bisfosfonat banyak diteliti penggunaanya pada pasien dengan lesi osteolitik akibat

karsinoma payudara atau multiple myeloma. Bisfosfonat juga terbukti dapat menurunkan

marker biokimia tumor pada pasien dengan lesi osteoblastik akibat karsinoma payudara.

Walaupun sampai saat ini bisfosfonat gagal untuk membuktikan reduksi komplikasi skleletal

akibat metastasis karsinoma prostat pada penelitian randomised, placebocontrolled trials

(Table 30.1). Pada pasien dengan hormone-refractory prostate cancer (HRPC) dan nyeri

tulang disimpulkan intravenous etidronate (5 mgjkg) diikuti oral etidronate (400 mg/hari)

tidak memiliki efek signifikan pada level nyeri atau penggunaan analgesik dibanding kontrol.

Pamidronat juga telah ditelitipenggunaanya pad pasien karsinoma prostat. Pada

sebuah studi multicentre, randomized, placebo-controlled trial, 236 pasien dengan metastasis

tulang akibat karsinoma prostat diterapi dengan intravenous (i.v.) pamidronate (90mg) atau

placebo setiap 3 minggu dan selama 9 bulan. Pamidronat tidak terbukti menurunkan secara

signifikan insidensi skeletal even dan hanya sedikit memiliki efek pada nyeri. Penelitian

dengan menggunakan Zolendronic acid juga telah dilakukan. Pada pasien (n=643) dengan

hormone-refractory prostate cancer (HRPC) dan metsatsis tulang dirandomisasi untuk

mendapatkan: 4mg zoledronic acid (n=214); 8mg zoledronic acid (n=221); atau placebo

22

(n=208). Pada kelompok 8 mg, akhirnya diturunkan menjadi 4 mg karena konsen pada

keamanan renal. Zolendronic acid secara signifikan lebih efektif dibandingkan placebo.

Terapi dengan zolendronic acid 4 mg menyebabkan reduksi proporsi komplikasi skleletal

(33% vs. 44% placebo; p=0.021) atau fraktur patologis (13% vs. 22% placebo; p=0.015).

Zoledronic acid menurunkan nyeri tulang secara signifikan dibanding placebo .

Gambar 12. RCT Pamidronat pada Metastasis karsinoma prostat 2

Gambar. 13. RCT Zolendronic acid pada Metastasis tulang Karsinoma Prostat 2

23

Tabel 7. Resume RCT pada Karsinoma Prostat 4

Tabel 8. Resume studi Bisfosfonat generasi awal 5

24

Tabel 9. Resume studi Bisfosfonat generasi kedua 5

25

Tabel 10. Resume studi Bisfosfonat generasi ketiga 5

26

DAFTAR PUSTAKA

1. Solomon L. dkk. 2010. Apleys System of Orthopaedics and Fractures, Metastatic

Bone Disease, Edisi 9. Hodder Arnold. London.,

2. Capanna R et al. 2005. Textbook of bone Metastases. John Wiley and Sons. West

Sussex.

3. J. Sybil Biermann, Ginger E. Holt, Valerae O. Lewis, Herbert S. Schwartz and

Michael J. Yaszemski. Metastatic Bone Disease: Diagnosis, Evaluation, and

Treatment. J Bone Joint Surg Am. 2009;91:1518-1530.

4. B. Petrut et al. primer of bone metastases management in breast cancer patient

current oncology—volume 15, supplement Copyright © 2008 Multimed

5. Luis Costa* and Pierre P Major. 2009.Effect of bisphosphonates on pain and quality

of life in patients with bone metastases www.nature.com/clinicalpractice

6. R. E. Coleman Review Bisphosphonates in breast cancer Academic Unit of Clinical

Oncology, Yorkshire Cancer Research Centre, Weston Park Hospital, Sheffield,

UKAnnals of Oncology 16: 687–695, 2005

7. Carol D. Morris and Thomas A. Einhorn. Bisphosphonates in Orthopaedic Surgery J

Bone Joint Surg Am. 2005;87:1609-1618. doi:10.2106/JBJS.D.03032

8. Wong RKS, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone

metastases (Review) The Cochrane Library. 2009, Issue 4

9. Laurence l. brunton, Goodman & gilman's the pharmacological basis of therapeutics -

11th Ed. (2006)

10. Greenspan, Adam.1997.Differential diagnosis in orthopaedic oncology /

Adam Greenspan, Gernot Jundt, Wolfgang Remagen.—2nd ed

27