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Antiherpétiques - année 2006 1

Pharmacologie des principaux

anti-herpétiques et pharmacothérapie des

infections à virus herpes

préparé par F. Van Bambeke

Antiherpétiques - année 2006 2

Propriétes du foscarnet

• inhibiteur de l’ADN polymérase des virus herpes de la transcriptase inverse du VIH

• actif sur HSV 1 et 2, VZV, CMV, VIH

• effet additif ou synergique en association avec d’autres antiviraux

• pas de résistance croisée avec les autres antiviraux

2

Antiherpétiques - année 2006 3

Voies d’infections par les virus herpes

pathogénicité des virus herpes

HSV1-2 cellules epithéliales

HSV3 (VZV) syst. respiratoiresyst. lymphatique

syst. réticuloendothélialpeau → VARICELLE

HSV4 (EBV) salivetissus lymphatiques

sanglymphocytes

HSV5 (CMV) lymphocytes, monocytesrein, coeur, glandes secrétoires

fluides biologiques

Antiherpétiques - année 2006 4

Pathologies causées par les virus herpes

primo-infection réactivation

HSV1-2 lésions mucocutanées herpes génital(bouche, oeil, génitales) herpes cutané

HSV3 (VZV) varicelle zona

HSV4 (EBV) mononucléose asymptomatique

HSV5 (CMV) mononucléose-like asymptomatiqueinfection de l’oeilfièvre, myalgie! NN: retard mental

3

Antiherpétiques - année 2006 5

Pathologies causées par les virus herpes

Herpes labial

Antiherpétiques - année 2006 6

Pathologies causées par les virus herpes

varicelle

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Antiherpétiques - année 2006 7

Pathologies causées par les virus herpes

A classical pattern for shingles. The infection follows a nerve root from thespine, along a rib, to the front of the chest. The area innervated by the nerve is called a "dermatome".

zona

Antiherpétiques - année 2006 8

Pathologies causées par le virus Herpes simplex

5

Antiherpétiques - année 2006 9

Infections virales à virus herpes

genre de virus voie de transmission latenceHSV1

simplex contact; orale neuronesHSV2

simplex contact; génitale neuronesHSV3

varicella zoster (VZV) contact, aérosol neuronesHSV4

Ebstein Barr (EBV) orale lympho BHSV5

cytomegalovirus (CMV) orale, génitale monocyteslymphocytesépithelia

HSV6roseolovirus orale lympho T

HSV7 orale lympho THSV8 lymphocytes

(Sarcoli’s syndrome) orale, génitale monocytes(KSHV)

Antiherpétiques - année 2006 10

Structure chimique des analogues de guanosine

HN

N N

N

O

H2N

O

HN

N N

N

O

H2NHO

H

O

HO

OH

ACICLOVIR GANCICLOVIR

HN

N N

N

O

H2N HO

OH

PENCICLOVIR

HN

N N

N

O

H2N

O

HO

OH (O)H

(deoxy)GUANOSINE

6

Antiherpétiques - année 2006 11

Prodrogues des analogues de guanosine

H N

N N

N

O

H2N

O

H O

H

ACICLOVIR

HN

N N

N

O

H2N HO

OH

PENCICLOVIRHN

N N

N

O

H2N

O

O

H

VALACICLOVIR

OC

CH(H3C)2HC NH2

HN

N N

N

O

H2N O

O

FAMCICLOVIR

H3COC

COCH3

Antiherpétiques - année 2006 12

Virus Herpes

cycle infectieux

7

Antiherpétiques - année 2006 13

Mode d’action des analogues de guanosine

Aciclovir = terminateur de chaîne(synthèse des acides nucléiques)

B

O

O

O H

B

O

H

P O-O

O-

O

P O-O

O

P O-O

B

O

O H

Fixation d’un nouveau nucléotide impossible

5’

3’

Antiherpétiques - année 2006 14

Mode d’action des analogues de guanosine

B

O

O

O H

B

O

OH

P O-O

O-

O

P O-O

O

P O-O

B

O

O H

Elongation de l’ADN perturbée

5’

3’ganciclovir, penciclovir triphosphorylés: • analogues de déoxyguanosine

triphosphate• inhibiteurs compétitifs de l’ADN polymérase virale

8

Antiherpétiques - année 2006 15

Activation des analogues de guanosine

Enzyme viraleresponsable de la 1ère (aciclovir)ou des 3 (autres)phosphorylations

activation uniquement dans les cellules infectées

Antiherpétiques - année 2006 16

Résistance aux analogues de guanosine

• constitutive ou inductible

• insuffisance de production de la kinase virale

• mutation de la kinase ou de l’ADN polymérase

rare mais attention chez les patients immunodéprimés (inoculum important)

9

Antiherpétiques - année 2006 17

Pharmacocinétique des analogues de guanosine

• absorption orale faible faibleaciclovir et penciclovir sous forme de prodrogues oralesvoie locale et voie intraveineuse

• bonne distribution y compris dans le SNC

• elimation rénale → ajuster le dosage en cas d’IR

• demi-vie courte (2-4 h) mais durée d’action du penciclovir plus longue

(formes phosphorylées à demi-vie plus longue)

Antiherpétiques - année 2006 18

Usage clinique des analogues de guanosine

aciclovir Herpes simplex et Varicella zoster

Herpes simplex: patient immunocompétent:

- infection primaire (labiale, oculaire, génitale): pas systématiquement- infection récidivante- herpes néonatal, - (encéphalite)

patient immunocompromis- toute poussée herpétique- prophylaxie en cas de sérologie +avant d’instaurer une chimiothérapie

Varicella zoster: patient immunocompétent: - atteinte pulmonaire et oculaire

- zona- (encéphalite)

patient immunocompromis - toute poussée herpétique

10

Antiherpétiques - année 2006 19

Usage clinique des analogues de guanosine

valaciclovir Herpes simplex et Varicella zoster

Herpes simplex: patient immunocompétent:

- infection primaire (labiale, cutanée, génitale): pas systématiquement- récidives des infections génitales

Varicella zoster: patient immunocompétent: - zona

Antiherpétiques - année 2006 20

Usaged cliniques des analogues de guanosine

aciclovir : effets secondaires

• troubles gastro-intestinaux par voie orale• inflammation et phlébite au site d’injection par voie IV• insuffisance rénale réversible• troubles SNC (céphalées, agitation, hallucination, convulsion)

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Antiherpétiques - année 2006 21

Usages cliniques des analogues de guanosine

ganciclovir : CMV, HSV, VZV

indications limitées par la toxicité !

patient immunocompromisinfections à CMV (rétinite, pneumonie, infections gastro-intestinales, systémiques)

ganciclovir : effets secondaires

• neutropénie réversible• thrombocytopénie réversible• troubles SNC (céphalées, agitation, hallucination, convulsion)

Antiherpétiques - année 2006 22

Usages cliniques des analogues de guanosine

( Penciclovir ) / famciclovir: Herpes simplex et Varicella zoster

Herpes simplex: patient immunocompétent:

- infection primaire génitale: pas systématiquement

Varicella zoster: patient immunocompétent: - zona

famciclovir : effets secondaires

• troubles gastro-intestinaux par voie orale• troubles SNC (céphalées)

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Antiherpétiques - année 2006 23

Analogue (original) de la cytidine

HN

N

NH2

O

HO

OH (O)H

O

(déoxy)CYTIDINE

Antiherpétiques - année 2006 24

Propriétes du cidofovir

• activation par diphosphorylation

• actif sur HSV 1 et 2, VZV, CMV, EBV, papillomavirus

• longue demi-vie intracellulaire

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Antiherpétiques - année 2006 25

Usage clinique du cidofovir

Indications (limitées car médicament très récent):

En alternative pour le traitement de la rétinite à CMV chez les patients immunodéprimés sans insuffisance rénale

Effets secondaires:

néphrotoxicté et neutropénie

Antiherpétiques - année 2006 26

Structure chimique du foscarnet

OP

COO

O

O

FOSCARNET

3 Na

Analogue du pyrophosphate

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Antiherpétiques - année 2006 27

Usage clinique du foscarnet

•rétinite à CMV chez les patients immunodéprimés

•infections à CMV du tractus gastro-intestinal

•infections à virus herpes résistantes à l’aciclovir

Antiherpétiques - année 2006 28

Usage clinique du foscarnet

Effets secondaires:

• toxicité rénale réversible, potentialisée en association avec d’autres néphrotoxiques

• toxicité sur le SNC (céphalées, convulsions, irritabilité)

• intolérance digestive

• anémie

• troubles électrolytiques

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Antiherpétiques - année 2006 29

Traitement des infections à virus herpesVirus Herpesgenre de virus vaccin médicamentsHSV1 aciclovirsimplex famciclovir

valaciclovirfoscarnet

HSV2 (en développement) aciclovirsimplex famciclovir

valaciclovirfoscarnet

HSV3 aciclovirvaricella zoster (VZV) + famciclovir

valaciclovirHSV4 (en développement)Ebstein Barr (EBV)

HSV5 (en développement) ganciclovircytomegalovirus (CMV) foscarnet

cidofovir