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Médicaments Anti - Hypertenseurs
Pr Philippe Lechat
Pharmacologie, Hôpital St LouisDépartement de la Recherche clinique et du Développement
Université Paris VII
Médicaments anti-hypertenseurs
• Définition de l’hypertension artérielle (HTA)
• Historique des traitements de l’HTA• Objectifs du traitement de l’HTA
• Mécanismes de régulation de la pression artérielle• Classes pharmacologiques d’anti-hypertenseurs
– Mécanismes d’action– Stratégies thérapeutiques
Pompe cardiaque+ Circuit artériel
Pression artérielle- Pulsée- Systolique / diastolique
Pression artérielle normale au repos < 140 mmHg pour la systolique< 90 mmHg pour la diastolique
• Mesurée au repos• En position assise ou couchée• Mesure par méthode auscultatoire ou oscillométrique• Brassard au bras (pression de l’artère humérale)• Grande variabilité intra-individuelle au cours du temps, en
fonction du niveau d’activité physique et en fonction du niveau d’activité du système nerveux autonome sympathique et para-sympathique qui régulent l’activité cardiaque et la vasomotricité artérielle
• PA augmente lors des efforts physiques et lors des stress
Augmentation de la pression artérielle= hypertension artérielle
• HTA secondaire (= cause retrouvée : coarctation aortique, maladie rénale, hypercorticisme etc…notamment en pédiatrie) : traitement de l’HTA secondaire = traitement de la cause
• HTA primaire le plus souvent (sans cause retrouvée) = augmentation des résistances artérielles (artériolaires) = traitement de l’HTA en elle même
Conséquences d’une HTA
• HTA => Usure artérielle => induction du processus d’atherosclérose au niveau des artères de gros calibre (coronaires, carotides, aorte, artères rénales) => thromboses plaquettaires, migrations emboliques, occlusions artérielles
-Accidents ischémiques cardiaques-Accidents ischémiques cérébraux-Insuffisance rénale-Insuffisance cardiaque-Hémorragies cérébrales
Augmentation de la Morbi-mortalitécardiovasculaire
Objectifs du traitement d’une HTA
• Normaliser les chiffres de pression artérielle• Réduire le risque des complications
cardiovasculaires à long terme• Traiter les facteurs de risque cardiovasculaires
associés (tabac, diabète, dyslipidémie)
• Traiter la cause si HTA secondaire
Premiers traitements de l’HTA développés dans les années 1960-1970
• Traitements des HTA sévères• Médicaments réduisant l’activité du système
sympathique (ganglioplégiques, sympatholytiques, anti hypertenseurs àaction centrale) :
• Epoque des ganglioplégiques, de la réserpine, de la guanéthidineetc…traitements mal tolérés avec sérieux effets indésirables de toutes sortes
Historique du développement des anti-hypertenseurs (1)
• 1970-1980 : Développement des diurétiques et des beta-bloquants adrénergiques
• 1980 : Développement des antagonistes calciques
• 1990 : Développement des inhibiteurs de l’enzyme de conversion puis des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
• 2008 : Mise sur le marché de l’aliskiren, inhibiteur de la rénine
Historique du développement des anti-HTA (2)
• 1980-1990 : Démonstration du bénéfice des diurétiques et des beta-bloquants versus placebo sur l’incidence des accidents vasculaires cérébraux (-30 à -40%) et à un moindre degré sur les évènements coronaires (-20%)
• 1990-2012 : Non-infériorité des autres traitements (mais pas de supériorité de l’un par rapport aux autres en termes de réduction de morbi-mortalité (à réduction égale de pression artérielle ).
• Moindre efficacité sur la morbi-mortalité d’un traitement initiéen monothérapie par un beta-bloquant par rapport aux AC , IEC ou ARA II
• 2012 : Démonstration d’une réduction de 5% de mortalitéavec les IEC par rapport aux autres anti-hypertenseurs (meta-analyse)
• Nécessité de démonstration d’absence d’effet délétère sur la morbi-mortalité pour les nouveaux traitements antihypertenseurs
Historique du développement des anti-HTA (3)
• Efficacité du traitement identique chez l’homme et la femme et dans les différentes populations (caucasiennes, asiatiques, africaines, nord-américaines etc…)
• Efficacité maintenue chez les sujets agés
• Disparition quasi complète des insuffisances cardiaques ou rénales par seule hypertension artérielle
Objectif du traitement = PA < 140/90 mmHg
Monothérapie initiale (sauf chiffres très élévés de PA)
Diurétiquethiazidique
Inhibiteur de l’enzyme de conversion
Antagonistedes récepteurs
de l’angiotensine II
Antagoniste calcique
Beta-bloquant
Bithérapie par combinaison
Triple puis quadruple thérapie
Etude ASCOT : Comparaison d’un antagoniste calcique avec un beta-bloquant
Atenolol-based regimen* Amlodipine-based regimen†
Dahlöf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.
Mean difference = 1.9, P < 0.0001
Time (years)
Blood pressure(mm Hg)
60
100
0
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final visit (mean 5.7 [SD 0.6], range 4.6–7.3)
0 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5
80
120
140
160
180
Mean difference = 2.7, P < 0.0001
Systolic BP
Diastolic BP
137.7136.1
79.277.4
BP
*Atenolol 50–100 mg ± bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg/potassium prn†Amlodipine 5–10 mg ± perindopril 4–8 mg prn
Etude ASCOT : Comparaison de l’incidence des évènements cardiaques
Number at riskAmlodipine-based regimen 9639 9475 9337 9168 8966 7863(429 events)Atenolol-based regimen 9618 9470 9290 9083 8858 7743(474 events)
Proportionof events
(%)
6
2
4
01 2 3 4
8
10
5 60Time since randomization (years)
HR = 0.90 (95% CI, 0.79–1.02) RRR = 10%P = 0.1052
Atenolol-based regimen*
Amlodipine-based regimen†
Dahlöf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.
*Atenolol 50–100 mg ± bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg/potassium prn†Amlodipine 5–10 mg ± perindopril 4–8 mg prn
Etude ASCOT : Réduction des accidents vasculaires cérébraux
avec l’amolodipine versus atenolol
Number at riskAmlodipine-based regimen 9639 9483 9331 9156 8972 7863(327 events)Atenolol-based regimen 9618 9461 9274 9059 8843 7720(422 events)
Proportionof events
(%)
6
2
4
01 2 3 4
8
10
50Time (years)
6
Atenolol-based regimen*
Amlodipine-based regimen†
HR = 0.77 (95% CI, 0.66–0.89)RRR = 23%P = 0.0003
Dahlöf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.
*Atenolol 50–100 mg ± bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg/potassium prn†Amlodipine 5–10 mg ± perindopril 4–8 mg prn
Modèle de Staessen des relations entrela réduction de PA et la mortalité CV ainsi que les évènements CV
Facteurs de régulation de la pression artérielle
La Pression artérielle dépend des paramètres suivants :
- débit cardiaque- Résistances artériolaires périphériques- compliance des gros troncs artériels- viscosité sanguine
Régulation de la pression artérielle
Facteurs influençant le débit cardiaque :
- Volume d ’éjection ventriculaire Volémie
- Fréquence cardiaque
Système rénine angiotensine
Aldostérone
Régulation de la pression artérielle
Facteurs influençant la vasomotricité artérielle :
- Niveau du tonus sympathique- Réactivité vasculaire - Niveau d ’activité du système rénine angiotensine
aldostérone
Anti - hypertenseurs : impacts et mécanismes d ’actions pharmacologiques
Réduction du débit cardiaque : beta-bloquants adrénergiquesRéduction de la volémie : DiurétiquesRéduction des résistances artérielles :- Vasodilatateurs « périphériques »:
alpha -bloquants adrénergiquesAntagonistes des récepteurs de l ’angiotensine IIInhibiteurs de la synthèse d ’angiotensine II = IECInhibiteurs de rénine Inhibiteurs des canaux calciques
- Réduction du tonus sympathique par action centrale (anti-hypertenseurs centraux)
Mécanismes d’action des substances anti-hypertensives1/ Diurétiques thiazidiques (et apparentés)
• Inhibition de la réabsorption sodée par le tube contourné distal du glomérule rénal
• Augmentation de la natriurèse qui induit une réduction initiale de la volémie et donc une baisse de PA (action initiale)
• Stimulation réflexe du SNA et surtout du système rénine-angiotensine-aldostérone
• Action relaxante à plus long terme sur la vasomotricité artérielle (réduction des résistances artérielles)
Diurétiques Thiazidiques et apparentés
• Hydrochlorothiazide (Esidrex*)(prinicpal diurétique utilisé en association aux
autres anti HTA)
• Indapamide (Fludex*)
• Xipamide (Lumitens*)
• Ciclétanine (Tenstaten*)
Diurétiques Thiazidiques
• Pharmacocinétique : résorbés per os, nécessitéde sécrétion tubulaire pour l ’accès au site d ’action (réduite si insuffisance rénale)
• Pharmacodynamie : Inhibition du co-transport Na-Chlore au niveau du TCD
- Stimulation simultanée de la réabsorption du Calcium
Diurèse induite = chloro-sodée avec réduction de l ’élimination calcique
Diurétiques Thiazidiques
• Effets indésirables :- Hypovolémie, hyponatrémie- Hypokaliémie- Hyperglycémie- Hyperuricémie- Réactions allergiques
Diurétiques Thiazidiques
• Précautions d’emploi :
– Contre indication chez la femme enceinte (hypovolémie)
– Déshydratation chez les sujets agés
• Inefficacité des thiazidiques si insuffisance rénale
2/ Diurétiques distaux
• Anti-aldostérones : spironolactone(aldactone*), canrénoate de K (Soludactone)
– nécessité de fixation sur un récepteur intra-cellula ire
• Amiloride (Modamide*)
• Ils inhibent la sécrétion d’ions K+ et H+ par les tubes distaux (Amplitude faible de l ’effet natriurétique)
- Utilisés le plus souvent en association avec les diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’HTA
Effets indésirables des Diurétiques distaux
• Risque d ’acidose métabolique hyperkaliémique surtout en cas d ’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml / min)
• Troubles endocriniens avec les anti-aldostérone : Gynécomastie, impuissance .
Beta-Bloquants adrénergiques
= Antagonistes compétitifsdes récepteurs beta-adrénergiques
Inhibent la stimulation beta-adrenergique cardiaquephysiologiquement induite par la stimulation du système sympathique = libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques = libération d’adrénaline par la medulo-surrénale
Antagonistes beta-adrénergiques : Mécanismes de l ’effet anti-hypertenseur
• Diminution du débit cardiaque Effet inotrope négatifEffet chronotrope négatif
• Réduction de la sécrétion de rénine angiotensine IIAldostérone
Principaux beta-bloquants
• Atenolol (avlocardyl*)
• Bisoprolol (detensiel*)
• Metoprolol (lopressor*)
• Nadolol (corgard*)
• Etc…
Antagonistes calciques et HTA
Canaux calciques
Voltage - dépendants
Récepteurs dépendants
CœurVaisseaux
Vaisseaux(artères)
Antagonistes calciques
-
Antagonistes calciques
Propriété pharmacologique fondamentale :
blocage des canaux calciques voltages -dépendants
Au niveau des fibres lisses vasculaires artérielles :
Relaxation : Résistances artérielles
Au niveau des fibres cardiaques la réduction du courant calcique entraine :
contractilitéautomaticité sinusalevitesse de conduction à travers le noeud
auriculo-ventriculaire
Action cardiaque Action vasculaire
Effet anti hypertenseur
Avec bradycardie Tachycardie réflexe
Action anti ischémique Risque ischémiquepar réduction de la Limitation de l'effetConsommation anti hypertenseurmyocardique en par effetoxygène - alpha
vasoconstricteur- stimulationSRAA
Association à un Béta-bloquantAlpha-bloquantIEC
Indications thérapeutiques : HTA, insuffisance coronaire
Avantages- action anti- hypertensive sans effets métaboliques (glucose,
lipides)- action anti ischémique avec les antagonistes calci quesbradycardisants- action "anti- spasme" coronarienne
Effets indésirables
- risque de décompensation cardiaque- stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines)- rétention hydro-sodée- oedèmes des chevilles
Trois groupes
1/ Dihydropyridines :affinité pour les canaux calciques vasculaires > cel le pour les
canaux cardiaques
Nifédipine (Adalate*)Nicardipine (Loxen*)Nitrendipine (Nidrel*, Baypress*)Amlopidine (Amlor)
2/ Phenyl alkylamines :affinité cardiaque >vasculaire
Vérapamil (Isoptine*)
3/ Benzo-thiazepines :affinité cardiaque = vasculaire
Diltiazem (Tildiem*)
Médicaments antihypertenseurs interagissant avec le système rénine-angiotensine-aldostérone
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion • Bloqueurs des récepteurs AT1 de
l’angiotensine II (ARA II)• Bloqueurs de la rénine : aliskiren (Rasilez*)
Angiotensine I10 AA
Angiotensinogène(foie) = 12 AA
AT1 AT2
Enzyme de conversion
rénine
Bradykinine
Peptideinactif
Chymase
Angiotensine II = 8 AA
Angiotensine II
- Vasoconstriction artérielle- augmentation de la libération de noradrénaline
(effet pré-synaptique)- augmentation de la libération d ’ADH - Stimulation de la libération d ’aldostérone par la corticosurrénale- Effet inotrope positif- Stimulation de la croissance cellulaire
Stimulation des récepteurs AT1
Stimulation des récepteurs AT 1 et AT2
Angiotensine II
vasoconstriction Sécrétion d ’aldostéroneSécrétion d ’ADH
Rétention hydro - sodée
PAStimulation de la synthèsede collagène par les fibroblastes
Hypertrophie cardiaque et vasculaire
Inhibiteurs de l'enzyme de conversionPharmacodynamie
Inhibition des effets de l'angiotensine II (antagonisme compétitif de l ’angiotensine I )
= inhibition de la Vasoconstriction
= réduction de la Libération de noradrénaline
= réduction de la Sécrétion d'aldostérone par la c ortico-surrénale
- Potentialisation des effets de la bradykinine
= Vasodilatation endothélium dépendante
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et l'angioten sine
Effets bénéfiques
- PA
- Hypertrophie cardiaque et vasculaire
- conditions de charge cardiaque( volumes cardiaques)
- Effets anti athéromateux
- Amélioration de la compliance des gros vaisseaux
- Protection rénale chez le diabétique avec altérati on du fonctionnement rénal
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : Effets indésirables
• Toux par potentialisation de la bradykinine
• Risque d’aggravation de la fonction rénale si sténose de l’artère rénale
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
DCI Non commercial Captopril Lopril*Enalapril Renitec*Ramipril Triatec*Lisinopril ZestrilPerindopril Coversyl*Quinapril Acuitel*
Associations :IEC + Thiazidiques
(HCTZ)
ex :Ecazide : Captopril 50 mg + HCTZ 25 mgCorenitec : Enalapril 20 mg + HCTZ 12,5 mg
Antagonistes des récepteurs AT1 de l ’angiotensine II
Angiotensine I10 AA
Angiotensinogène(foie) = 12 AA
AT1 AT2
Enzyme de conversion
rénine
Bradykinine
Peptideinactif
Chymase
Angiotensine II = 8 AA
Antagonistes des récepteurs AT1 de l ’angiotensine II
• Losartan (Cozar*), valsartan (Tareg*), candesartan, irbésartan etc...
• Antagonistes compétitifs • Rôle mal connu des récepteurs AT2• Effets pharmacologiques identiques à ceux des
IEC moins ceux en relation avec la bradykinine
• Indications thérapeutiques : HTA• Effets indésirables : Hypotension
artérielle, moins de toux qu ’avec les IEC
Van Wark et al Eur Heart J 2012 : Inhibition du RAA dans l’Hypertension artérielle
Van Wark et al Eur Heart J 2012 : IEC versus ARA2 dans l’Hypertension artérielle
Makani et al (BMJ 2013) : Double blocage du système RA versus monothérapie dans l’HTA et l’Insuffisance
cardiaque
Augmentation des complications suivantes avec le double blocage du SRA
Par rapport à la monothérapie IEC ou ARA2
-+ 66% du risque d’hypotension-+55% du risque d’hyperkaliémie
-+41% du risque d’insuffisance rénale-+ 27 ù du risque d’arrêt de traitemeny
Inhibiteur de la rénine : Aliskiren (Rasilez*) (1)
• Développé en monothérapie puis en association avec HCTZ, et/ou Amlodipine
• Bloque les effets de la rénine : inhibition de synthèse d’angiotenine I
• Réduction de pression artérielle obtenue avec 150 mg / j
• Amplitude de réduction de la PA comparable à celle obtenue avec un IEC ou avec un ARA2.
• Effet anti-hypertenseur additif en association avec l’un des autres anti HTA.
Inhibiteur de la rénine : Aliskiren (Rasilez*) (2)
• Risque d’hyperkaliémie si altération de la fonction rénale ou chez le patient diabétique
• Risque d’aggravation de la fonction rénale en cas de conditions prédisposant à une insuffisance rénale
• Contre indication chez le patient diabétique insuffisant rénal en association avec IEC ou un ARA2
• Non recommandation en association avec IEC ou ARA2 d’une manière générale
Substances interagissant avec les récepteurs
alpha - adrénergiques
• Bloqueurs des récepteurs alpha adrénergiques périphériques (vasorelaxation)
prazosin (minipress*), urapidil• Stimulation des récepteurs alpha
adrénergiques centraux (bulbaires) induisant une réduction du tonus sympathique baisse de PA
Clonidine (catapressan*)