PIII stud.ppt

Hormoni-actiune

Reglarea metabolismuluiPrincipiul reglrii metabolismului asigur posibilitatea integrrii diferitelor reacii anabolice i catabolice n metabolismul de ansamblu al celulei vii.

Metabolismul celular este reglat prin intermediul:concentraiei i activitilor catalitice ale enzimelor accesibilitii substratelor prin intermediul hormonilor (endocrini) etc.

Reglarea metabolismului prin intermediul concentraiei i activitilor catalitice ale enzimelorCantitatea unei anumite enzime disponibil intracelular depinde att de rata sa de sintez cat i de rata sa de degradare. Concentraia unei anumite enzime este modulat n principal prin modificarea ratei de transcriere a genelor codificatoare pentru enzima respectiv, n momentul prezenei substratului enzimatic. De exemplu la Escherichia coli, rata de sintez a -galactozidazei, enzima necesar pentru scindarea hidrolitic a lactozei, creste de 50 de ori n primele minute dup apariia substratului enzimatic, lactoza.

Activitatea catalitic a enzimelor este controlat pe ci diferite. Reglarea alosteric reversibil este deosebit de important i este realizat la nivelul enzimelor reglatoare ale unei ci metabolice i care n general, catalizeaz una dintre primele reacii ale cii metabolice respective. Aceste enzime au o cinetic de tip alosteric (vezi capitolul de Enzimologie).

Reglarea metabolismului prin intermediul accesibilitii substratelorAccesibilitatea substratelor este un factor reglator al metabolismului. Transportul substratelor enzimatice dintr-un compartiment subcelular ntr-altul (de exemplu din citosol n mitocondrie) reprezint un factor reglator important al metabolismului.

Reglarea hormonala a proceselor metabolice

Reglarea proceselor metabolice la nivelul ntregului organism se realizeaz la animale pe 2 cai: hormonal i nervoas.

Ambele sisteme sunt necesare pentru integrarea funcional ntr-un tot unitar a metabolismului diferitelor esuturi i organe cu profiluri metabolice diferite, situate relativ ndeprtat unele de altele din punct de vedere spaial.

Semnalizarea nervoasa si hormonala

Reglarea hormonala a proceselor metaboliceHormoni - definitie - clasificare Hormoni endocrini Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor endocrini

Hormoni- definitieHormonii, ca i vitaminele i enzimele, fac parte din categoria compuilor cu rol reglator. Hormonii sunt substane endogene deosebit de active care, n cantiti extrem de mici, sunt necesare desfurrii normale a unor reacii biologice.Denumim hormoni, produii de secreie ai unor celule specializate ce alctuiesc glande endocrine sau ai unor esuturi i celule fr structur glandular tipic, care acioneaz n doze infinitezimale asupra celulelor int, contribuind la funcionarea normal a organismului.Celula int a unui hormon este acea celul care este apt s dea un rspuns la semnalul acelui hormon.Durata de via (perioada de njumtire) a hormonilor este foarte scurt; ei sunt sintetizai i secretai, iar dup ce acioneaz sunt rapid inactivai. Secretai n cantitate prea mare (hipersecreie) sau prea mic (hiposecreie) fa de normal, hormonii endocrini determin grave tulburri organismului animal.

Clasificarea hormonilorDup distana la care acioneaz, hormonii se pot clasifica n: 1) hormoni endocrini2) hormoni autocrini3) hormoni paracrini.

Hormonii endocrini acioneaz asupra celulelor int aflate la distan fa de locul eliberrii lor. Ei sunt sintetizai de celule specializate ce alctuiesc glandele endocrine i sunt eliberai n circulatia sangvina.

Hormonii autocrini acioneaz asupra aceleiai celule care i-a sintetizat (de exemplu citokinele).

Hormonii paracrini acioneaz numai asupra celulelor din vecintatea celulei care i-a sintetizat (de exemplu prostaglandinele i factorii de cretere de natur proteic, chemokinele).

Hormonii endocriniHormonii propriu-zii sunt hormonii endocrini (secretai de glande endocrine i transportai la int prin sistemul circulator), restul fiind substane de tip hormonal, aa cum sunt hormonii tisulari i celulari, dar al cror mecanism de aciune i funcie biologic se nscriu pe linia hormonilor endocrini.

Principalele glande endocrine ale organismului animal

Reglarea functiilor glandelor endocrineAxul hipotalamo-hipofizar: rol important in reglarea sistemului endocrinHipotalamusul intra in alcatuirea diencefaluluiHipotalamusul realizeaza legatura dintre sistemul nervos si sistemul endocrin prin intermediul glandei hipofize (glanda pituitara)Hipotalamusul regleaza starea de sete, foame, satietate, furie, frica, ritmul circadian.Hormonii produsi de hipotalamus regleaza activitatea secretorie a hipofizei.Hipofiza este alcatuita din 2 lobi: anterior (adenohipofiza) si posterior (neurohipofiza).Adenohipofiza este implicata in reglarea sistemului endocrin

Reglarea sistemului endocrinHipotalamus

HipofizaAnterioara

Glande endocrineSemnale din mediul inconjuratorHormoni produsi de hipotalamus (hormoni de eliberare ahormonilor hipofizari

Hormoni tropici (pentru anumite glande endocrine)Hormoni eliberati in sistemul circulatorCelula tintaExemplu pentru glanda suprarenala infectiihemoragiihipoglicemiefricadurereSNChipotalamushipofizacoricosuprarenalamuschificatTesutadipos

Caracteristicile hormonilor

Clasificarea hormonilor endocriniDin punct de vedere chimic, hormonii endocrini se mpart n: hormoni steroidici (cortisol, aldosteron, hormoni sexuali); hormoni derivai din aminoacizi (hormonii tiroidieni,catecolaminele)hormoni peptidici i proteici (insulina, glucagon, hormoni hipotalamici); hormoni derivai din lipide (prostaglandinele). Hormonii endocrini sunt transportai n funcie de natura lor. Astfel, hormonii peptidici i catecolaminele, fiind hidrosolubili, circul n stare liber n plasma sanguin. Hormonii hidrofobi sunt asociati n snge cu molecule de proteine transportoare specifice.

Mecanismele celulare de actiune ale hormonilorIn functie de solubilitate:

Hormoni solubili in lipide (liposolubili)Hormoni steroidici (Androgeni, estrogeni, glucocorticoizi, mineralocorticoizi), hormoni tiroidieni (tiroxina, triiodotironina)Hormoni solubili in apa (hidrosolubili)- hormonii peptidici si proteici (glucagon, insulina) si catecolaminici (adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina)

Hormonii liposolubiliSunt transportai n snge de proteine specifice (hormone-binding proteins). Aceste proteine de transport au o mare specificitate fa de hormonii respectivi; de exemplu TBG (Thyroxine-Binding Globulin), CBG (Cortisol-Binding Globulin), sau SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin).Dei albumina are o afinitate mic de legare a hormonilor steroidici i tiroidieni, concentraia sa plasmatic mare i asigur un rol important n legarea hormonilor excedentari.Difuzeaza prin membrana plasmaticaPrezinta receptori citoplasmatici (steroidici) sau membranari sau nucleari (hormoni tiroidieni)Regleaza procese de replicare, transcriere si traducere.

Hormonii liposolubiliHormonii steroidiciExemplu: Hormonii glucocorticoizi Sunt produsi de regiunea corticala a suprarenaleiSunt transportati in sange legati de proteine (cortisol-binding globulin) sau albuminaExercita efecte imunologice, cardiovasculare, metabolice, homeostatice asupra intregului organismEfecte metabolice: intensificarea gluconeogenezei hepatice, inhiba preluarea de glucoza de catre tesutul adipos, intensifica degradarea lipidelor si a proteinelorMecanismele celulare de actiune ale glucocorticoizilor sunt: genomice si non-genomice

Mecanismele genomice ale glucocorticoizilorMecanisme genomice:Hormonii strabat membrana celulara se leaga de receptorii specifici in citosol. Apoi, receptorii sunt eliberati dintr-un complex proteic cu chaperoane si co-chaperoane. Complexul hormon-receptor actioneaza asupra replicarii ADN (A, B); inhiba actiunea unor factori de transcriere (NF-B, AP-1) (C1 si C2); intervin in degradarea ARNm prin recunoasterea unor secvente de nucleobaze (bogate in adenina si uracil) de la extremitatea 3(D); intervin in transportul ARNm in citosol (E) sau la nivelul traducerii ARNm in proteine (F).

Mecanismele non-genomice ale glucocorticoizilorMecanisme non-genomice: Hormonii glucocorticoizi pot actiona: nespecific la nivelul membranei plasmatice sau mitocondriale (inteferand cu transportul protonilor si al cationilor) (A1 si A2); specific prin legarea de un receptor membranar urmata de cresterea concentratiei inozitol trifosfatului (IP3) si a Ca2+ intracelular (B); inhibarea productiei de acid arahidonic si a prostaglandinelor prin intemediul unor co-chaperoane desprinse din complexul proteic dupa legarea hormonilor de receptorii citosolici (C).

Hormonii liposolubiliHormonii tiroidieniHormonii tiroidieni: tiroxina (contine in molecula 4 atomi de I) si triiodotironina (contine in molecula 3 atomi de I). Sunt transportati in circulatie legati de globulina de legare a tiroxinei (engl. thyroxine-binding globulin),prealbumina de legare a tiroxinei (thyroxine-binding prealbumin), sau de albumina.Controleaza cresterea si dezvoltarea organismului, producerea de caldura, metabolismul celular (hidroliza ATP-ului, intensifica oxidarea acizilor grasi, glicogenoliza), consumul de oxigen.

Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieniHormonii tiroidieni strabat membrana plasmatica si nucleara si actioneaza prin intermediul unui receptor nuclear. Receptorul hormonilor tiroidieni (TR) este localizat aproape exclusiv nuclear fiind este asociat cu receptorul retinoidic X (retinoid-X receptor) (RXR). Receptorul activat de hormon se leaga la elementele de raspuns la hormonii tiroidieni (hormone response elements (TREs)) pentru a altera sau stimula transcrierea genelor (gene ce codifica proteine implicate in evolutia embrionului, pentru anhidraza carbonica, miozina, gene implicate in cai catabolice etc).

Hormoni hidrosolubiliHormonii peptidici si proteici (glucagon, insulina) si catecolaminici (adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina)Hormonii hidrosolubili nu pot ptrunde liber prin membrana celular hidrofob. Au receptorii membranari. Mecanismul de actiune implica: 1) participarea mesagerilor secundari cu rol de a amplifica mult semnalul hormonal. Astfel, un singur complex ligand-receptor poate cataliza activarea mai multor molecule de protein G care, la rndul lor, vor genera formarea mesagerilor secundari implicai n cascada de reacii biochimice. Mesageri secundari sunt: 3',5'-adenozinmonofosfatul ciclic (cAMP), 3',5'-guanozinmonofosfatul ciclic (cGMP), inozitol-1,4,5-trifosfatul (IP3), diacilglicerolul (DAG), acilsfingozina, ADP-riboza ciclic (cADP-riboza), ionii de calciu (Ca++), i monoxidul de azot (NO).

2) Un sistem transductor (traductor) care face legatura intre complexul hormon-receptor si producerea de mesager secundar. Fixarea hormonului hidrofil de receptorul su membranar activeaz un sistem transductor care transform semnalul extern (hormonul, ca prim mesager), ntr-un semnal intracelular (mesager secundar), care va declana apoi evenimentele celulare.Sisteme transductoare sunt: proteine din clasa G cuplate cu enzime ce genereaza mesageri secundari (adenilat-ciclaza, fosfolipaza C)

Proteinele G Proteinele G sunt un sistem de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector.Sunt proteine membranare a cror denumire se datoreaz proprietilor lor de a lega guanin-nucleotide (GDP i GTP).Proteinele G sunt heterotrimeri alctuii din trei subuniti diferite: a, i . Subunitatea a prezint un situs de legare pentru GDP/GTP. Proteina G inactiv este sub form de trimer: Ga-GDP-GG, n timp ce proteina G activ se gsete sub form de monomer legat de GTP: Ga-GTP. Procesul de activare/inactivare este reversibil.

Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili prin intermediul adenilat-ciclazeiComplexul hormon-receptor cuplat cu proteina G stimulatoare Gs determin ataarea GTP la subunitatea Gs i disocierea trimerului n Gs-GTP (proteina G activat) i G-G. Complexul Gs-GTP activeaz adenilat-ciclaza, care va genera AMP ciclic. n calitate de mesager secundar, AMPc activeaz o protein-kinaz care, la rndul ei, va cataliza fosforilarea pe seama ATP a altor proteine enzimatice ce vor da n final rspunsul celular. De aici i denumirea de cascad de reacii. Toate efectele cunoscute ale AMPc n celulele eucariote sunt rezultatul activrii unor protein-kinaze care vor transfera o grupare fosfat de pe molecula de ATP pe resturile serinice sau treoninice ale unor proteine funcionale ce devin astfel activate, sau inhibate.Exemplu: degradarea glicogenului sub actiunea glucagonului.

Tipuri de proteine GProteinele G pot fi atat stimulatoare(Gs) cat si inhibitoare (Gi). n timp ce unii hormoni ca adrenalina, glucagonul, hormonul adrenocorticotrop (ACTH) legai de receptorul hormonal vor determina activarea adenilat-ciclazei, ali liganzi cum sunt prostaglandina E1 (PGE1), adenozina, somatostatina, angiotensina II etc., vor inactiva adenilat-ciclaza.

Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili prin intermediul fosfolipazei CUn alt sistem transductor al semnalelor externe ce genereaz mesageri secundari este alctuit din fosfolipaza C, cuplat cu o protein din familia proteinelor G (Gp). Interaciunea receptor-ligand (hormon sau alt agonist) activeaz prin intermediul proteinei Gp-GTP fosfolipaza C. Aceast enzim membranar va cataliza hidroliza unor fosfolipide membranare, cum este fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatul (PIP2), elibernd doi mesageri secundari: inozitol 1,4,5-trifosfatul (IP3) i diacilglicerolul (DAG). hormoni hipotalamici de eliberare hormonilor hipofizari

Hormoni hidrosolubiliInsulinaUn caz particular este receptorul pentru insulin -o glicoprotein membranar, un heterotetramer (22) alctuit din dou catene polipeptidice situate n spaiul extracelular i dou catene transmembranare, legate ntre ele prin trei puni disulfurice. Domeniul tirozin-kinazic este situat pe catenele , n partea lor citosolic, carboxiterminal.Legarea insulinei la receptor determin apariia unei funcii tirozin-kinazice a receptorului activat, care va cataliza astfel fosforilarea resturilor de tirozin din proteinele int. Receptorul activat are i funcie autofosforilant, fosforilnd pe seama ATP cte dou resturi tirozinice din domeniul tirozinkinazic al fiecrei catene . Aceast autofosforilare crete capacitatea receptorului de a fosforila resturile tirozinkinazice de proteine int. O consecin deosebit a autofosforilrii este aceea c activitatea tirozinkinazic a receptorului se pstreaz chiar dac insulina disociaz de receptor.

**

Documents

PIII stud.ppt