PMDAの取り組みと日本におけるCDISCの利用について · – cdisc概要、sdtm、adam • 平成26年5月にcdisc本部からの資料提供を受け、cdiscに関する新任者研修を実施

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独立行政法人医薬品医療機器総合機構

次世代審査等推進室／スペシャリスト（生物統計担当）

安藤友紀

PMDAの取り組みと日本におけるCDISCの利用について

CDISC概説コース

1

概要

• PMDAにおける次世代審査・相談体制の構築

• データ標準の利用

• 「承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え方」（案）について

• パイロット実施について

• CDISC利用に関する今後の検討と展望

2014/05/16 2CDISC概説コース

健康・医療戦略（平成２５年６月１４日内閣官房長官・厚生労働大臣・関係大臣申合せ）

2014/05/16 CDISC概説コース 3

健康長寿社会の実現

経済成長への寄与

世界への貢献

基本理念（３つの理念）

薬事戦略相談室の体制強化

創薬支援ネットワークと緊密に連携する相談事業の整備・強化

ＰＭＤＡ自らが臨床データ等を活用した解析や研究を推進

大規模医療情報データベースを量・質ともに拡充して早期に１,０００万人規模のデータ蓄積を達成

ＰＭＤＡの役割にふさわしい財政基盤の検討と必要な措置

ＰＭＤＡの強化

そのための戦略

※日本再興戦略よりもさらに踏み込んだ提言や日本再興戦略では取り上げられていない項目が含まれている

先進的な解析・予測評価手法を用いた審査・相談体制の概略


次世代審査・相談体制


電子データ利用体制構築プロセス（案）


年度おもな実施事項目的

H25年度次世代審査・相談体制準備室設置調査（FDA実態、業界意向等）データストレージ機材調達データ標準規格評価、バリデーション仕様決定閲覧・解析用ソフトの選定・調達、教育・研修臨床電子データ試行的入手、閲覧・内部解析の試行

基本的なシステムの構築システムのフィージビリティー確認問題点の抽出と対応確認

H26年度次世代審査等推進室設置電子データ利用の基本的考え方通知発出電子データ受付方法の決定個別品目の電子データ閲覧・内部解析の試行申請電子データ提出計画相談（仮称）試行

システム運用体制整備審査プロセスの検討

H27年度電子データ利用の実務的内容通知発出データ整理システムの構築審査実務を想定した電子データ閲覧・内部解析の試行申請電子データ提出計画相談（仮称）開始

審査プロセスの確立

H28年度新薬申請で臨床電子データ提出義務化新薬審査で電子データ閲覧・解析を実施

H29年度非臨床試験等、適用範囲の拡大検討助言品目への内部解析による対応検討品目横断的解析の試行

助言品目での内部解析利用検討品目横断的解析の利用検討

H30年度全新薬申請で臨床電子データ提出（移行措置期間終了予定）アカデミアとの連携検討

アカデミアとの連携体制構築

今後、変更の可能性もあります

データ標準の利用

• 臨床電子データ提出を義務化した場合多くの申請品目の臨床試験のデータがPMDAに提出される

– もしも各申請各様の規格でまとめられたデータが提出された場合、申請ごとに必要なデータの所在、各変数の意味を調べる必要がある

• しかしながら、審査にかけられる時間は限られている

– 将来的な横断的解析を実施する際、一般的に共通する項目（性別、年齢等）すら統一された記載方法に変換する必要があるかもしれない


データ標準の重要性

• 各臨床試験データが標準的な形式に従っていれば、PMDAにおいては、– データの種類（被験者背景、有害事象、臨床検査値等）によって格納されているデータセットや変数が定められていれば、必要な情報を探すのが容易

– 臨床試験において共通する項目について、データセットで用いられる変数、変数に格納される数値や文字の規格が統一されていることを利用したツールの利用が可能

– 横断的解析の際に、基本的な情報については統合が比較的容易となる


データ標準の重要性

• 一方、各臨床試験データが標準的な形式に従っていれば、申請者においては、

– 複数の医薬品又は申請の申請資料を、効率よく質の高いプロセスで作成することができる

– データ標準が国際的に標準化されたものであれば、国際的開発への参画や、国内臨床試験の海外規制当局への申請への使用が促進されることが期待される

– 将来的に医療機関の記録等を有効に活用できる可能性がある


CDISC標準の利用

• CDISC：Clinical Data Interchange Standards Consortium

• PMDAでは、申請時に提出を求める臨床電子データの標準として、CDISCによる標準を採用することとした– 臨床試験データセットの標準：SDTM（Study Data Tabulation Model）

– 解析用データセットの標準：ADaM（Analysis Data Model）


「承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え方」（案）

• 承認申請時に電子データ提出を求めるにあたって、平成25年9月に実施した業界向け説

明会後に受けた質問事項等も踏まえ、業界側の協力のもと、基本的な考え方に関する通知を作成している

• 案に対する業界からの意見も踏まえ、今年度通知予定


「承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え方」（案）

1. 承認申請時に電子データ提出を求める背景

2. 電子データ提出が求められる承認申請の対象と今後のスケジュール

3. 電子データの提出対象となる試験の範囲4. 電子データの提出方法とその種類5. 電子データ提出とeCTDとの関連6. 電子データに関する相談プロセス7. 電子データ提出に関する情報管理8. 電子データ提出と信頼性調査との関連9. 用語解説



電子データの提出方法とその種類（案）

• 提出時のデータ標準

– 対象となる臨床試験のデータはCDISC標準に準拠している必要がある

• 提出すべき電子データの種類

– 個別の試験データはSDTMを用い、定義ファイル（Define.XML等）とともに提出

– ADaMに基づく解析データセットとその定義ファイル（Define.XML等）、ADaM作成用のプログラムを提出

– CDISC標準で推奨されるControlled Terminology、コードリストが設定されている項目は、英語のみで記載されることを前提

• 解析用プログラムの提出

– 検証的試験の主要評価項目に対する主要解析のプログラムの提出が必須

• 電子データの作成と使用するコード

– CDISC標準やMedDRAについては、受け入れ可能な複数のバージョンを今後の検討を踏まえて決定し、改めて通知する予定

– CDISCが推奨するControlled Terminology、コードリスト、単位についてはSI単位を原則とするが、今後の検討を踏まえて決定し、改めて通知する予定



CDISCに関するPMDAの経験

• 平成25年10月にJ3C*、CJUG**の協力によりPMDA内で研修を実施– CDISC概要、SDTM、ADaM

• 平成26年5月にCDISC本部からの資料提供を受け、CDISCに関する新任者研修を実施

• 担当者の公式トレーニング受講

• パイロットの実施– 平成25年度パイロット

– 平成26年度パイロット


*J3C：Japan CDISC Coordinating Committee, **CJUG: CDISC Japan Users Group

平成25年度パイロット

• 目的– 新医薬品の承認申請時に提出される臨床試験データを、機構内のシステムにおいて適切に保管、管理し、担当者による導入ソフトウエアを使用した解析が実施可能であることを確認する、機構における臨床試験データ利用のフィージビリティ確認

• 実施対象– 日本で承認申請中又は申請予定の品目について、米国FDAにも承認申請されている（申請見込みも含む）こと等から、CDISC標準を用いて集積・取り纏められた、日本人データを含む臨床試験


平成25年度パイロット実施結果

• 臨床試験データの提供– 協力企業を募集し、応募のあった5社から各社1品目、計5品目の臨床試験

データが提出された

• 実施内容– 計約100名の審査員及び次世代審査・相談体制準備室関係者により、平成

26年1月から2月にかけて実施– CDISC準拠の臨床試験データに対応したソフトウエアを含む複数のソフトウエ

アを利用

• 実施結果– PMDA内でデータの保管、管理等は問題なく実施

– データセットに関する理解度、ソフトウエアへの習熟度等に関して一定の水準を満たす審査員においては、実際の解析等が可能であることを確認

– 今後の課題• 審査員のための各種研修の充実• データ提出義務化後の審査プロセスの検討

• 基本通知及び技術的通知の整備や、業界との調整による、データ標準への高い準拠状況の維持が重要


「基本的考え方」（案）と今後のパイロット計画

• 実際の審査時には「基本的考え方」に記載された内容（CDISC関連内容を含む）に準拠したデータが提出される予定

– 基本的考え方に可能な限り準拠したデータに対してパイロットを進めることが有用


平成25年度に引き続き、平成26年度もパイロットとして、CDISCに準拠した臨床試験データの試行的な検討、解析を実施（別途、CDISC準拠ではないPPK解析データセットの検討も実施）

平成26年度パイロット実施計画（案）

• 目的

– 新医薬品の承認申請時に提出される臨床試験データについて、担当者が一定の手順で導入ソフトウエアを使用した解析を行うことにより、審査に必要な解析結果が入手できることを確認するとともに、審査プロセスにおける解析結果の活用方法について検討する。

– また、母集団薬物動態解析用データを機構内のシステムにおいて適切に保管、管理し、担当者が導入ソフトウエアを使用した解析を行うことが可能であることを確認する。


• CDISC標準に準拠した臨床試験データの検討

– 日本において、新医薬品（バイオ後続品を含む）として既承認、承認申請中又は平成26年9月30日までに承認申請予定の品目に関する、日本人データを含む臨床試験（第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験）、1申請あたり1試験以上


平成26年度パイロット実施対象

CDISC標準に準拠した臨床試験データの検討

• 提出された臨床試験データのCDISC準拠状況を確認する。

• データ閲覧／探索的解析用ソフトウエアを利用して、一般的に申請資料に記載のある内容に関連した、一定の試験結果の表示（背景因子の分布、有効性の主要及び副次評価項目の結果、有害事象の発現状況等）を得ることが可能であることを確認する。

• 統計解析用ソフトウエアを利用して解析を行うことにより、主要評価項目に関する主要な解析結果及び審査時に有用となると考えられるその他の解析結果が得られることを確認する。解析プログラムが提出されている場合には、内容の確認及び内容に沿った解析を実施し、結果を確認する。

• 審査プロセスにおいて一般的に実施可能であると考えられる解析の範囲、想定される作業量、及び将来的な審査プロセスにおける解析結果の活用方法について検討する。


提出を依頼する臨床電子データ等の内容の詳細（CDISC準拠データ）

• 使用するデータ標準– Clinical Data Interchange Standards Consortiumの規格（CDISC標

準）に準拠する– データのコード化については、CDISCが推奨している統制用語

（Controlled Terminology）及びコードリストを使用すること、単位についてはSI単位を使用することを原則とする

• 対象となる臨床試験データ等– Study Data Tabulation Model (SDTM) を用いてまとめられた臨

床試験データ及びDefine.XML等の定義ファイル– Analysis Data Model (ADaM)を用いてまとめられた解析データ

セット及びDefine.XML等の定義ファイル– 基本的にはADaMデータセットに対する解析用プログラム– SDTMデータセットからADaMデータセットを作成している場合、

作成用のプログラム


平成25年パイロットでの経験と対応

• CDISC標準への準拠状況の違い– 変数の構成や日本語使

用の有無

• メタデータの内容の違い– Define.xml等の定義ファイ

ルの形式や情報量

• 臨床試験計画との関連– 有効性データの所在– CRF記載内容との対応


標準への準拠状況や、各社間で生じ得る差異の把握がPMDA内で多くの申請品目のデータを取り扱う上で

非常に重要であると認識

• CDISC標準への準拠状況の改善– 各種通知等による標準化– 日本語の取り扱いの検討

• データに関する情報の整備– 定義ファイルの形式と内容

– 「申請電子データ提出計画相談（仮称）」で事前提出してもらう情報の整備

「標準化」と各社間の差異

• CDISCの利用に際して各社間で何らかの差異が出てくることはやむを得ない– 多くの臨床試験への適用のため、標準自体にも曖昧な部分はあると思われる

– 標準の理解度、経験の違いもある– 適用される試験の特徴にも依存する可能性がある

• 知識の共有により、一般化できる部分はないだろうか– 標準自体のさらなる理解– 実は推奨できる方法

– ばらつきが生じやすい部分についてのいくつかのパターン


申請電子データ利用体制構築に向けた業界との話し合い


（新たにテーマを追加

申請電子データの利用体制構築に向け、主に制度的課題を検討。）

審査・相談関係の目標達成に向けた新薬定期意見交換会（7月、12月）

承認審査の技術的事項に関するＷＧ（審査ＷＧ）

成果報告検討事項の附議

（実務レベル打ち合わせ）

申請電子データ利用体制構築に向けたSＷＧ

（主にデータの取扱い等、技術的課題を検討。）

（臨床薬理・ADME領域の申請時電子データの標準化について、FDAが提示する形式を踏まえて検討する。）

報告報告

臨床薬理・ADMEチーム（新設）CDISC技術チーム（新設）

（ CDISC標準の誤解や誤用を避け

るため、間違いやすい事項を取り上げ解説するとともに、CDISC標

準に基づいていないデータに対する文書化の方法などを検討する。）

J3C、CJUG関係者にもご協力をいただき構成

PMDAとCDISCとの関わり

• CDISC本部との定期的な情報交換

• 各種InterchangeにおけるPMDAの取り組み等に関する発表

• J3Cにオブザーバーとして参加

• CJUG（SDTM、ADaM）へ参加


今後の展望

• 日本における臨床試験データの標準化の推進＝CDISCの普及– 申請電子データに関する技術的通知等による詳細の説明

– CDISC技術チームにおける検討結果の公表やそれに基づくサポート

• SDTM、ADaM以外の標準に関する検討– CDASH（Clinical Data Acquisition Standard Harmonization）

– SEND（Standard of Exchange of Nonclinical Data）– Therapeutic Area Standards


おわりに

• 本邦において、承認申請に関連してCDISC標準を利用するのは初めてのこと– 今回の申請電子データ提出の計画をきっかけに、「今後CDISC

標準の利用を始める」、という企業もある– 本格的に利用を検討するAROも増加する可能性がある

• PMDAでも、CDISC標準に関する経験は浅いことから、今後、多くの点をパイロット実施やCDISCとの協力、技術チームでの検討を踏まえて検討していきたい

• PMDAにおける電子データの利用、蓄積は、審査・相談を通じて、将来的には医薬品のより科学的な評価、より効率的な開発等に役立つものであり、CDISCの利用、普及はそのために非常に重要であると考えている


今後も皆様のご意見も取り入れながら進めていきたいと考えていますので、ご協力をよろしくお願い申し上げます

次世代審査・相談体制HP


次世代審査・相談体制HP


今後も、本HPに通知、説明会資料等H26パイロット実施結果

その後もパイロット実施計画パイロットへの協力依頼、等

を、掲載していく予定です

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PMDAの取り組みと 日本におけるCDISCの利用について · – cdisc概要、sdtm、adam • 平成26年5月にcdisc本部からの資料提供を 受け、cdiscに関する新任者研修を実施

PMDAの取り組みと日本におけるCDISCの利用について · – cdisc概要、sdtm、adam • 平成26年5月にcdisc本部からの資料提供を受け、cdiscに関する新任者研修を実施