Podstawy immunologii Układ limfatyczny

Układ immunologiczny

§ Ochrona organizmu przed inwazją drobnoustrojów (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty, przed rozwojem chorób nowotworowych.

§ Umiejętność rozpoznawania własnych składników organizmu i eliminowanie elementów obcych.

Immunologia, jako nauka o odporności

Ø Odporność – reakcja komórek i tkanek na obce substancje lub patogeny, jak mikroorganizmy (bakterie, wirusy), pasożyty, białka, polisacharydy (odporność nieswoista – naturalna, wrodzona; odporność swoista – nabyta)

ü Odporność wrodzona lub naturalna – najprostszy mechanizm obrony, występujący bez wcześniejszej ekspozycji do patogenu i wywołuje szybką odpowiedź. Stanowią ją:

§ Powierzchnie nabłonkowe (nabłonek w-wy płaski, nabłonki błon śluzowych)

§ Połączenia zamykające pomiędzy komórkami nabłonków § Bariery fizjologiczne § Neutrofile § Makrofagi z właściwościami fagocytarnymi § Komórki NK § Liczne białka (cytokiny, białka układu dopełniacza)

Immunologia, jako nauka o odporności

ü Odporność nabyta – rozwija się u osoby, eksponowanej na działanie patogenu. Uczestniczą w niej limfocyty oraz cytokiny, w odpowiedzi na działanie patogenu lub antygenu wywołują odpowiedź immunologiczną.

Obejmuje dwa typy odpowiedzi na antygen (patogen): v Odpowiedź za pośrednictwem przeciwciał produkowanych przez

plazmocyty, zw. odpowiedzią humoralną i oddziałuje na antygeny zlokalizowane poza komórką lub związane z jej powierzchnią

v Odpowiedź typu komórkowego, która wymaga tego, aby antygen został sfagocytowany i następnie zaprezentowany

Rozwój odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego (limfocyt T) i humoralnego (limfocyt B)

Układ dopełniacza (komplement) Wieloskładnikowy system enzymatyczny. Grupa ok. 30 białek surowicy krwi, które powodują lizę bakterii i innych komórek Ø Aktywacja na drodze klasycznej (kompleks antygen-przeciwciało) ØAlternatywna droga aktywacji (spontaniczna aktywacja składnika C3 )

Antygeny

Antygen – substancje rozpoznawane przez organizm, jako obce, z właściwościami: üImmunogenność – zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej,

przejawiającej się wytwarzaniem przeciwciał z uczulonych limfocytów. üAntygenowość - zdolność do swoistej reakcji z produktami odpowiedzi

immunologicznej: immunoglobulinami lub uczulonymi limfocytami.

O właściwościach i wysokiej swoistości antygenu decyduje obecność na jego powierzchni specjalnych ugrupowań chemicznych – epitop lub determinanta antygenowa

Znajdują się na powierzchni drobnoustrojów i zmienionych chorobowo komórek, przeciw nim skierowana jest odpowiedź organizmu.

Przeciwciała (immunoglobuliny)

Glikoproteiny syntetyzowane przez komórki plazmatyczne

v IgG – ok. 75% Ig surowicy krwi. Wiąże się z makrofagami, neutrofilami, eozynofilami, komórkami NK. Przenika przez barierę krew-łożysko.

v IgM – ok. 10% Ig surowicy krwi. Wiąże się z limfocytami. Pierwsze przeciwciało w życiu osobniczym, produkowane przez limfocyty B, nie pobudzone antygenem.

v IgA – w niewielkiej ilości w surowicy krwi i jest głównym przeciwciałem wydzielin (ślinie, łzach, mleku i śluzie).

v IgE – wiąże się z receptorami powierzchni komórek tucznych oraz granulocytów zasadochłonnych, powodując degranulację ich ziaren

v IgD – Wspólnie z IgM pojawia się w błonie komórkowej wielu limfocytów B, jako jedno z pierwszych przeciwciał w życiu osobniczym.

Antygeny zgodności tkankowej v Główny układ zgodności tkankowej (Major Histocompatibility Complex) MHC Badania

dotyczące odrzucania przeszczepów skóry u myszy. Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu allogenicznego - antygeny zgodności tkankowej lub transplantacyjne. Zespół kodujących genów – główny układ zgodności tkankowej.

MHC – glikoproteiny

MHC klasy I MHC klasy II Na powierzchni wszystkich komórek Na powierzchni komórek jądrzastych, w niewielkich ilościach immunokompetentnych na erytrocytach i komórkach nabłonkowych

grasicy

v Główny układ zgodności tkankowej człowieka zwany jest układem HLA(Human Leukocyte Antigens), wykryty po raz pierwszy na krwinkach białych

Wszystkie limfocyty T (z wyjątkiem komórek T pamięci immunologicznej) rozpoznają te epitopy, które są związane z cząsteczką klasy I lub klasy II HLA

Komórki układu immunologicznego

Ø Limfocyty T i B, NK

Ø Komórki (APC) prezentujące antygenAntigen – presenting cells§ makrofagi§ limfoidalne komórki dendrytyczne

Ø Komórki tuczne Fc receptor (IgE)

Ø Granulocyty

LeukocytyGranulocyt

Komórki uczestniczące w odpowiedzi immunologicznej

Limfocyty T

a) T helper (Th1 i Th2) CD4 + (pomocnicze) – komórka docelowa dla wirusa HIVb) T cytotoksyczne (Tc) CD8+

c) T regulatorowe (Treg) CD8+ (Ts - supresorowe)d) T pamięci immunologicznej Długo żyjące, komórki immunokompetentne

Wszystkie populacje zawierają na swej powierzchni receptory TCR rozpoznające peptydy wspólnie z wyspecjalizowanymi antygenami głównego kompleksu zgodności tkankowej, występującymi na powierzchni komórek APCs.

Uczestniczą w odpowiedzi typu komórkowego. Nabywają, jako tymocyty, kompetencji w grasicy (Thymus). • w korze nabywają specyficznych markerów CD2, CD3, CD4, CD8 • W rdzeniu niektóre tymocyty tracą CD4 i stają się CD8+,

inne tracą CD8 i stają się CD4+

Subpopulacje limfocytów T

Ø Obecność receptorów immunoglobulinowych - rozpoznanie i związanieantygenów

Ø Po pobudzeniu przez antygen – proliferacja → komórki plazmatyczneØ Odpowiedzialne za wywoływanie odpowiedzi typu humoralnego,

produkcję przeciwciał

Limfocyty B (Bone marrow derived lymphocyte)

Komórki NK (Natural Killer)

Ø Null cells – nie mają markrów limfocytów B i T (ok. 5% limfocytów krwi)

Ø Spontaniczna (bez uczulenia) cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych

Ø Funkcja wspomagająca – receptory NKR (stymulująca) oraz KIR (killer cell inhibitory/ immunoglobulin-like receptors - hamująca)

Ø Dzięki mechanizmowi cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC) – zdolność niszczenia komórek docelowych, opłaszczonych przeciwciałami

Komórki prezentujące antygen (APC)

Makrofagi

Monocyt

Komórki dendrytyczne

IL-1 → aktywacja ThProstaglandyna E2 (PGE2) → hamowanie reakcji immunologicznej

Komórka dendrytyczna człowieka

makrofag

Komórki dendrytyczne (APCs)Ø W narządach limfatycznych: § Komórki dendrytyczne grudek chłonnych § Komórki dendrytyczne rdzenia grasicy – palczaste § Komórki dendrytyczne splatające się – strefy grasiczozależne węzłów

chłonnych i śledziony Ø Inne: § Komórki Langerhansa naskórka § Śródmiąższowe komórki dendrytyczne – tkanka łączna wielu narządów § Komórki welonowate – krążące (krew, limfa) § Komórki mikrogleju (CUN)

Układ limfatyczny 1. Dyfuzyjna tkanka limfatyczna.

Występuje głównie w błonie śluzowej układu żołądkowo-jelitowego i układu oddechowego. Utworzona z komórek limfoidalnych lub grudek limfatycznych, nieotoczonych torebką łącznotkankową

2. Tkanka limfoidalna otoczona torebką łącznotkankową: narządy limfatyczne centralne (szpik kostny, grasica) oraz obwodowe (węzły limfatyczne, śledziona, migdałki). Komórkami budującymi są limfocyty T i B oraz komórki towarzyszące – makrofagi, komórki dendrytyczne

Dyfuzyjna tkanka limfoidalna Ze względu na miejsce występowania komórek limfoidalnych zwana jest tkanką

limfatyczną związaną z błoną śluzową (MALT)

MALT Mucosa-associated lymphoid tissue

BALT GALTBronchus-associated lymphoid tissue Gut-associated lymphoid tissue

Tkanka limfatyczna występująca w oskrzelach Tkanka limfatyczna związana z jelitem BALT i GALT - rozproszone komórki immunokompetentne oraz grudki limfatyczne

izolowane (pojedyncze)

Kępki Peyera – stanowią część składową GALT agregaty grudek limfatycznych (grudki skupione w jelicie krętym)

Narządy układu limfatycznego Centralne v Szpik kostny (limfocyty B)v Grasica (limfocyty T)

Obwodowe vWęzły limfatyczne v Śledziona v Migdałki

Szpik kostny

Grasica

Szpik kostny

Grasica (Narząd limfatyczno-nabłonkowy) Niedojrzałe immunologicznie limfocyty (tymocyty) ze szpiku kostnego różnicują się w dojrzałe limfocyty T

Kora Rdzeń

K KR

R

Inwolucja Grasicy

v Zrąb grasicy - komórki siateczkowate pochodzenia nabłonkowego – endoderma III kieszonki gardłowej.

v Inne elementy – torebka łącznotkankowa i przegrody, naczynia, prekursory limfocytów T, makrofagi, komórki dendrytyczne – mezenchyma

W inwolucji uczestniczą hormony steroidowe

Typy komórek nabłonkowych zrębu

Ø Komórki nabłonkowe podtorebkowe (MHC I i II klasy) Ø Komórki nabłonkowe korowe (opiekuńcze lub pielęgnacyjne) – MHC

klasy I i IIØ Komórki nabłonkowe rdzenia grasicy Ø Komórki ciałek grasiczych (Hassala)

Grasica

Komórki nabłonkowe kory

Połączenie kora-rdzeń

Komórki dendrytyczne pochodzące ze szpiku tylko w rdzeniu

Komórki nabłonkowe rdzenia

Ciałka Hassala

Makrofagi pochodzenia szpikowego (monocyty)

Podtorebkowe komórki nabłonkowe

W korze komórki nabłonkowe posiadają na swej powierzchni cząsteczki MHC I i MHC II wymagane dla rozwoju Th (CD4+), Tc i Ts (CD8+)

Komórki zrębu – czynnik transkrypcyjny Foxn1, regulujący różnicowanie komórek zrębu kory i rdzenia grasicy, przed przybyciem tymocytów.Mutacja genu – brak grasicy.

Kora

MHC I + antygen własny = CD8 +

MHC II + antygen własny = CD4+

Bariera krew-grasica

Zlokalizowana w korze grasicy. Elementy bariery: ü Śródbłonek naczyń z połączeniami

zamykającymi ü Błona podstawna ü Komórki nabłonkowe kory połączone

desmosomami Kora – miejsce immunologicznie odizolowane

Funkcja sekrecyjna grasicy ØTymozyna alfa ØTymopoetyna ØTymulina ØGrasiczy czynnik humoralny ØTymostymulina

Ciałko grasicze

Komórki zrębu rdzenia produkują czynnik transkrypcyjny aire -tkankowo specyficzne białko własne, które pozwala na eliminację

limfocytów T, rozpoznających własne antygeny, jako obce (autoreaktywne limf. T). Mutacja genu aire – choroby autoimmunologiczne.

Ciałka grasicze produkują cytokinę – limfopoetyna zrębu grasicy, stymuluje komórki dendrytyczne grasicy do wspomagania dojrzewania limfocytów T CD4+ i CD8+

Grasica Rdzeń

Selekcja pozytywna

Selekcja negatywna →

Limfatyczne narządy obwodowe

Tkanka łączna właściwa limfosiateczkowa

Pasmo zagęszczenia (mankiet) Ośrodek rozmnażania (centrum reaktywne)limfocyty B, komórki dendrytyczne

B

Pochodzenie mezenchymatyczne Grudka limfatyczna Włókna siateczkowe

(kolagen typu III)

Limfocyty B (IHC)

Ośrodek rozmnażaniaProliferaujące limfocyty

Pierwotna

Wtórna

Limfocyty B(naiwne)

Węzły limfatyczne (chłonne)

Naczynia limfatyczne doprowadzające

Zatoki brzeżne

Zatoki promieniste

Zatoki rdzenne

Węzły limfatyczne

Kora Strefa podkorowa

Rdzeń

Strefa grasiczo-zależna (limfocyty T)Strefa grasiczo-niezależna (limfocyty B)

Węzły limfatyczne

HEV

Kora

Rdzeń

Zatoka brzeżna

HEV

Węzły limfatyczne

Naczynia limfatyczne doprowadzające

Zatoka brzeżnaZatoka promienista

Grudka limfat.Kora

Strefa podkorowa

HEV

RdzeńZatoka rdzenna Zatoka rdzenna

Naczynie limfatyczne odprowadzające

Przedziały czynnościowe w węźle limfatycznym

Węzeł chłonny § interakcja pomiędzy antygenami

a komórkami limfoidalnymi § główne miejsce rozwoju komórek

limfoidalnych podczas odpowiedzi immunologicznej § obecne limfocyty B (grudki chłonne),

limfocyty T (strefa podkorowa), komórki plazmatyczne i makrofagi (rdzeń)

§ większość limfocytów dociera do węzła drogą wyspecjalizowanych żyłek o wysokim śródbłonku (HEV) § antygeny z tkanek docierają do węzła

w limfie, która przepływa systemem zatok

Węzły limfatyczne – funkcja

v Filtrują limfę i zatrzymują antygeny (zatoki) v Niszczą i prezentują antygeny (komórki dendrytyczne) v Są miejscem proliferacji limfocytów B (grudki limfatyczne)

i limfocytów T (strefa przykorowa) v Są miejscem różnicowanie limfoblastów w limfocyty B i T efektorowe v Są miejscem wydzielania przeciwciał przez limfocyty B → komórki

plazmatyczne

W węzłach limfatycznych znajdują się wszystkie komórki potrzebne do odpowiedzi immunologicznej.

Węzły limfatyczne zatrzymują 99% antygenów

Węzły limfatyczne (chłonne)Przerzuty nowotworów do węzłów chłonnych

Zatoki brzeżne

Zatoki promieniste

Antygeny (bakterie, komórki nowotworowe) docierają do węzła limfatycznego: Ø Zatrzymanie w węźle limfocytów

krążących, zdolnych do odpowiedzi na antygen (może doprowadzić do zniszczenia antygenu). Antygeny lokują się głównie na komórkach dendrytycznych (komórki dendrytyczne grudek limfatycznych i splatające stref grasiczozależnych)

Ø Intensywna proliferacja limfocytów B w grudkach – wytwarzanie przeciwciał, intensywna proliferacja limfocytów T w strefie przykorowej

Powiększenie węzłów

ŚledzionaNarząd krwiolimfatyczny

MB

MC

v Miazga biała (5 – 20% całej masy śledziony) v Miazga czerwona

Zrąb – tkanka łączna siateczkowa Pochodzenie mezenchymatyczne

Torebka łącznotkankowa

Beleczki łącznotkankowe

Unaczynienie śledziony

Beleczka łącznotkankowa

Tętnica beleczkowa

Żyła beleczkowa

Zatoki śledzionowe

Naczynia włosowate elipsoidalne

Tętniczki pędzelkowte

Sznury śledzionowe

Miazga biała

Strefa brzeżna

Tętnica centralna

Tętniczki promieniste dochodzące do strefy

brzeżnej

Zatoki przybrzeżne

Kom. APC

Zatoki brzeżne

Sieć zatok strefy brzeżnej

Strefa grasiczozależna

Tętnica śledzionowa → Tętnice beleczkowe → Tętnice centralne (tętniczki i naczynia włosowate zaopatrujące miazgę białą) →Tętniczki pędzelkowe (elipsoidalne) otoczone pochewką z makrofagów → naczynia włosowate sinusoidalne (zatoki śledzionowe) - komórki śródbłonka pręcikowe → żyły miazgowe → żyły śledzionowe

Obecne tylko naczynia limfatyczne odprowadzające. Są nieliczne i znajdują się jedynie w torebce łącznotkankowej.

Strefa marginalna

Grudka limfatyczna

Tętnica centralna

Ugrupowania limfocytów B i T (Grudka limfatyczna z ośrodkiem rozmnażania – limfocyty B).

Limfocyty T (głównie Th) (PALS), nieregularne osłonki wokół tętnicy wychodzącej z beleczki i tętnicy centralnej. Tętnica centralna w grudce mimośrodkowo

Miazga biała śledziony

Zatoka brzeżna

v tętniczki pędzelkowe otoczone warstwą makrofagów v zatoki śledzionowe (z)v komórki siateczki stanowiące zrąb sznurów

śledzionowych v wszystkie typy komórek krążącej krwi

(sznury śledzionowe)

Z

Sznury

Miazga czerwona śledziony

Z

Funkcja śledziony

Ø Filtr krwi zatrzymujący antygeny niszczone przez makrofagi i granulocyty Ø Prezentacja antygenów limfocytom Ø Miejsce proliferacji limfocytów B (ośrodki rozmnażania grudki limfatycznej

miazgi białej) i limfocytów T (strefa PALS) Ø Produkcja przeciwciał Ø Niszczenie zużytych erytrocytów Ø Rezerwuar krwi

Migdałek podniebienny

Strefa grasiczozależna – pomiędzy grudkami limfatycznymi

Nabłonek limfoidalny

Narząd parzysty

Migdałek językowy

Ø Zazwyczaj kilka. Umiejscowione u nasady języka Ø Pokryte nabłonkiem wielowarstwowym płaskim Ø Obecność jednej krypty, wzdłuż której grudki limfatyczne

Migdałek gardłowy

ØNarząd pojedynczy w tylno-górnej części gardła ØPokryty nabłonkiem wielorzędowym walcowatym

urzęsionym ØCzęściowo nabłonek wielowarstwowy płaski ØBrak krypt

Nabłonek limfoidalny

W nabłonku obecne limfocyty, w mniejszejlub większej ilości oraz komórki M

Limfocyty śródnabłonkowe

Wyrostek robaczkowy Migdałek podniebienny

Dwunastnica

Bariera immunologicznaJama ustna • lizozym • IgA

Ściana jelita

Komórka M

Enterocyt

Limfocyt

Bariera immunologiczna v Komórki M (dendrytyczne) nabłonka limfoidalnego

błony śluzowej v Limfocyty śródnabłonkowe v Grudki limfatyczne utworzone z limfocytów B v Limfocyty T (pomiędzy grudkami strefy grasiczozależne) v Komórki Panetha – lizozym v IgA w formie dimeru w śluzie na powierzchni kosmków

Bariera mechaniczna ØPołączenia zamykające w części szczytowej komórek nabłonka jelit ØŚluz pokrywający powierzchnie kosmków

Jelito

Grudka limfatyczna

Komórki M