3

PORUKA PREDSEDNIKA

Dragi prijatelji UITBS,

Inspirisana junskim UITBS simpozijumom, koji je bio posve en upotrebi opioida kod hroni nog nekancerskog bola, pišem ovu belešku. Iako svesni da su opioidi samo deo individualnog multimodalnog terapijskog pristupa, njihova nedovoljna dostupnost u le enju hroni nog nekancerskog bola kod nas, predstavlja jedan, ali ne i jedini problem. Problem hroni nog bola nije rešen, jer razli iti hroni ni bolni sindromi nisu adekvatno prepoznati, pa ni, adekvatno le eni. Cenu

ovog sistematskog ignorisanja, pla aju ne samo pacijenti, koji pate zbog bola, ve i zdravstveni sistem i društvo u celini.

Tokom poslednje dekade, Evropska Federacija za bol, EFIC ini ogromne napore da podigne svesnost i prezentira dokazane injenice i posledice hroni nog bola, kako, zdravstvenim

profesionalcima, zdravstvenim autoritetima i kreatorima zdravstvene politike, tako i opštoj javnosti. Sa druge strane, svedoci smo da su lekari opšte medicine, esto primorani da hroni ni bol identifikuju i dokumentuju, ne kao kao bolest sa sopstvenim pravom, ve kao simptom, jer se bol u ICD-10 šifarniku, tako naj eš e prepoznaje, ime se zanemaruje i podcenjuje kompleks fizi kih, psiholoških i

socijalnih promena. SZO u kolaboraciji sa IASP/EFIC-om, na ini e novu, pragmati nu klasifikaciju hroni nog bola, te e hroni na bolna stanja biti sortirana u sedam kategorija, a individualna hroni na bolna stanja, unutar kategorija. Željno o ekujemo da hroni ni bol bude implementiran u Internacionalnu klasifikaciju bolesti za jedanaestu ediciju (ICD-11) 2015.godine.

U osam godina našeg postojanja, brojnim simpozijumima i edukacijama, dotakli smo mnoga podru ja iz Medicine bola i nadam se stekli Vaše poverenje. Sigurna sam da imate inicijativa, ideja i interesovanja, koje biste želeli da predstavite našem Udruženju. Radujem se novostima od Vas i zajedni kom radu narednih meseci. Ako još niste UITBS lan, priklju ite nam se da radimo zajedno. Samo zajedno, bi emo bolji.

Prof. dr Miroslava PjeviUITBS Predsednica

Impressum BOL Bilten Udruženja za Istraživanje i Tretman Bola Srbije Prvi broj izašao u junu 2008.godine Objavljuje: Udruženje za istraživanje i Tretman Bola Srbije Izdava ki savet: Prof. Dr Miroslava Pjevi Dr sc med Dušica Stamenkovi Doc. Dr Snežana Tomaševi Ure iva ki odbor: Glavni i odgovorni urednik Prof. Dr Miroslava Pjevi Urednici: Prof. Dr Miroslava Pjevi , Novi Sad Mr sci. med. dr Eržbet-Huber Patarica, Sremska Kamenica Dr Aleksandar Jordanov, Beograd Dr sci. med. dr Dušica Stamenkovi , Beograd Prof. Dr Viktorija Dragojevi -Simi , Beograd Prof. Dr Svetlana Pavlovi , Niš Me unarodni ure iva ki odbor: Associated Professor Menelaos Karanikolas, MD, PhD, Department of Anesthesiology Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA Sridhar Kollipara,MD, Canada Redakcija: Prof. Dr Miroslava Pjevi , Novi Sad Dr sci. med. dr Dušica Stamenkovi , Beograd Adresa redakcije: Udruženje za Istraživanje i Tretman Bola Srbije Novi Sad, or a Nikši a Johana 30 E-mail:uitbs@sbb.rs Tel: +381 63 56 09 12 Kompijutersko-grafi ka obrada:

Ortomedics Book Bilten izlazi periodi no. Radovi objavljeni u biltenu BOL podležu redakcijskoj korekturi i ne vra aju se.

4

BOTULINSKI TOKSIN U TERAPIJI GLAVOBOLJE

Glavobolje su najprevalentnija neurološka oboljenja i me u naj eš im simptomima, koji se vi aju uopštoj praksi. Oko 4% odrasle populacije ima hroni nu glavobolju što zna i da ima glavobolju 15 i više danamese no. Oni su najviše onesposobljeni. Oko polovina ove grupe ima hroni nu migrenu.

Terapijski efekat botulinskog neurotoksina za glavobolje je otkriven slu ajno i najpre je bio prihva en savelikim skepticizmom. Binder i saradnici, 1991. godine, su ukazali na botulinski neurotoksin A kao potencijalnuterapiju za migrenu, na osnovu zapažanja da pacijenti koji dobijaju perikranijalne BoNT A (botulinskineurotoksin A) injekcije za facijalne hiperfunkcionalne linije (bore nastale usled ponovljenog ispoljavanjaemocija) doživljavaju olakšanje simptoma migrene. Od tada veliki interes postoji za ovaj preparat kaopotencijanu terapiju migrene. Uporedo sa istraživanjem njegovog efekta za prevenciju migrene injeni su inapori da se utvrdi mehanizam kojim se botulinskim toksinom može posti i analgeti ki efekat.

Zasnovano na preklini kim studijama, poznato je da botulinski toksin inhibiše osloba anje ekscitatornihneurotransmitera motornih i senzornih neurona spre avanjem fuzije vezikule sa membranom elija. Poreddobro dokumentovanog miorelaksantnog efekta BoNT A može ispoljiti direktni analgetski efekat koji verovatnouklju uje inhibiciji primarnih i sekundarnih nociceptivnih neurona. Inhibitorni efekti BoNT A, tako e verovatnouklju uju supresiju miogenih triger ta aka. Injekcija BoNT A na odre enim terapeutskim mestima na glavi, vratui ramenima može rezultovati u prodiranju neurotoksina u obližnje motorne i senzorne neurone. Tako,prodiranje BoNT A u motorne neurone može inhibirati osloba anje acetilholina, što rezultira u mišni nojparalizi. Prodiranje neurotoksina u senzorne neurone koji inervišu kožu i miši e može potencijalno inhibiratiosloba anje proinflamatornih medijatora na nekoliko mesta unutar senzornog neurona. Na primer, BoNT Amože suprimirati neurogenu inflamaciju u blizini mesta injekcije putem spre avanja osloba anja neuropeptidagenski srodnog kalcitoninu (CGRP) i supstancije P sa slobodnih nervnih završetaka koji obezbe uju senzornuinervaciju kože i miši a. Tako e, neurotoksin može vršiti centralni efekat blokiranjem osloba anja CGRP iglutamata nociceptivnih nervnih vlakana koja se završavaju u ki menoj moždini, te tako suprimirati stimulaciju

sekundarnog neurona, koji je u vezi sa održavanjem centralne senzitizacije.Na celularnom nivou, dobro jepoznato da BoNT A blokira presinapti ko osloba anje neurotransmitera acetilholina iz motornog neurona naneuromiši noj spojnici, i tako može suprimirati hiperaktivnost miši a. Hroni no miši no preoptere enje inapetost u vratu i ramenima može da dovede do perzistentne kontrakcije vlakana, lokalne ishemije iosloba anje proinflamatornih medijatora ( bradikinin, glutamat i CGRP) i senzitizacije i aktivacije primarnihnociceptora. Ekscitacija primarnih nociceptora, koja može po eti od toni ne miši ne aktivnosti (miogene trigerta ke) rezultuje bolom u glavi i licu. Obrazac ovog bola je udružen sa nižim pragom bola sekundarnihnociceptivnih neurona i razvojem centralne senzitizacije.

Klini ki je zapaženo da su miši ni bol i napetost, naro ito u ramenima i vratu, simptomi, koji se eš ejavljaju kod obolelih od hroni ne migrene. Signali toni nh kontrakcija kraniofacijalnih miši a su dovoljni daizazovu produženu senzitizaciju nociceptivnog neurona.Studije na animalnom modelu pružaju dokaze da neki cervikalni i trigeminalni nociceptivni neuroni primajunociceptivne signale i sa dure i sa kraniofacijanih miši a. Primena BoNT A može suprimirati aktivnost miogenih

triger ta aka i smanjiti nociceptivnu hiperaktivnost i održavanje centralne senzitizacije. Studije na animalnommodelu pružaju dokaze da injekcija BoNT A u kraniofacijalnu muskulatuu rapidno smanjuje mehani kusenzitivnost nociceptora temporalnih miši a. Dejstvo BoNT A ostvaruje se i direktnim blokiranjem aktivnostitrigeminalnog nerva, koji obezbe uje senzornu inervaciju glave i lica. Rezultati animalnih modela pružajudokaze da BoNT A može blokirati osloba anje CGRP, glutamata, i supstancije P trigeminalnih neurona iinhibirati aktivaciju neurona drugog reda u ki menoj moždini. Antinociceptivni efekat botulinum neurotoksina Aostvaruje se aksonalnim transportom neurotoksina unutar trigeminalnih senzornih neurona i rascepomcitoplazmatskog proteina SNAP 25 u spinalnom jedru trigeminusa.

Prakti na, klini ka primenjivost nekog terapijskog sredstva u prvom redu zavisi od toga kolika se koristod njegove primene o ekuje. Odabir odgovaraju ih kandidata za preventivnu terapiju po inje preciznomdijagnozom i klasifikacijom. Ona se zasniva na sveobuhvatnoj anamnezi glavobolje da bi se, u prvom redu,isklju ile sekundarne glavobolje. Anamneza obavezno uklju uje i pitanja u vezi sa lekovima koji suupotrebljavani, kako kao akutna abortivna, tako i kao preventivna terapija, kao i efektima i neželjenim efektima

primenjene terapije. Sveukupan cilj prevencije glavobolje je da se pomogne pacijentu, tako što se redukuje

5

u estalost i intenzitet glavobolje, olakšaju prate e tegobe, smanji stepen onesposobljenosti i popravi kvalitetživota. Bitno je i smanjenje upotrebe ostalih lekova za glavobolju, kao i pove anje efikasnosti lekova za akutnenapade glavobolje.

Pacijenti kod kojih se o ekuje da e imati najviše koristi od preventivne terapije BoNT A uklju uju:pacijente sa ponovljenim migrenama, koje, prema mišljenju pacijenta, zna ajno ometaju njegovu svakodnevnurutinu uprkos lekovima za akutne atake; pacijente sa estim glavoboljama; pacijente koji su zabrinuti zbogvisoke cene akutnih terapija; pacijente sa postoje im re im formama migrene uklju uju i hemiplegi nu

migrenu, bazilarnu migrenu, migrenu sa produženom aurom, ili migrenski infarkt; i za pacijente koji preteranokoriste lekove, ne mogu da ih podnesu ili loše reaguju na akutnu terapiju.

Ne postoji ustanovljena ni standardizovana metodologija za ubrizgavanje BT za glavobolje. Nekolikostudija koristilo je pristup „fiksnog mesta“, dok su druge izveštavale o metodologijama, koje su zavisile odanatomske lokacije i distribucije bola, tzv. pristup „prati bol“, ili kombinaciji ova dva pristupa – „kombinovanipristup“ .Toksin se ubrizga na više mesta da bi se obezbedilo kompletno raspršivanje toksina ciljanom regijom.

Pristup „fiksnog mesta“ se esto koristi kod pacijenata sa migrenom. Ovaj pristup baziran je naklini kom iskustvu i podrazumeva upotebu fiksnih simetri nih mesta ubrzigavanja i niza unapred odre enihdoza. Simptomi glavobolje su se zna ajno više ublažavali kod pacijenata, koji su primali injekcije BoNT A, negokod pacijenata, koji su dobijali placebo. Upotrebom modifikacije pristupa fiksnog mesta, postignuta je zna ajnaredukciju upotrebe dodatnih peroralnih lekova za glavobolje.

Pristup „prati bol“ se naj eš e koristi kod glavobolje tenzionog tipa. Mesta i doze se prilago avaju u

zavistnosti od pacijentovog profila bola i lokalizacije bola i osetljivosti.Pored migrene, pacijenti esto istovremeno imaju i glavobolju tenzionog tipa. U ovakvim slu ajevima

koristi se kombinacija pristupa „fiksnog mesta“ i „ pra enja bola“. Ovi pacijenti primaju ve e ukupne doze BoNTA.

O ekivano je da nakon primene BoNT A u terapiji glavobolje, željeni efekat može da nastupi u punojmeri tek nakon nekoliko nedelja. Reakcija na ubrizgavanje može vremenom da se menja. Ponavljanjemubrizgavanja, neki pacijenti imaju ve i terapijski efekat.

Pacijente bi trebalo pregledati na svakih 4 do 6 nedelja nakon prve injekcije. Pacijentima e i dalje bitipotrebni lekovi za akutne napade za snažne glavobolje. Trebalo bi zahtevati da oni vode dnevnik glavobolja, dabi se dokumentovala u estalost, lokalizacija i intenzitet glavobolje i koli ina lekova, koji su uzeti, nakon punih 4meseca od po etka terapije. Dnevnici glavobolje pružaju izuzeteno zna ajnu objektivnu meru za odre ivanjeefikasnosti terapije i zna ajni su za planiranje budu e terapije. Potreba za ponovljenim terapijama varira odpacijenta do pacijenta, a tipi no je ponavljanje na svaka 3 do 4 meseca. eš a ubrizgavanja se izbegavaju da bi

se smanjila mogu nost pojave neutrališu ih antitela, koja mogu da uti u na efikasnost botulinskog toksina.Neželjeni efekti kod primene BoNT A su minimalni (ptoza kapaka, diplopije i slabljenje miši a na mestu

ubrizgavanja), a mogu se minimizirati odgovaraju om tehnikom ubrizgavanja. Naj eš e neželjene pojave, kojedovodile do prekida upotrebe injekcija BoNT A bile su: bol u vratu (0.6%), slabost miši a (0.4%), glavobolja(0.4%) i migrena (0.4%). Registrovani su i retki slu ajevi udaljenog širenja BoNT A, dalje od mesta ubrizgavanja,sa izazivanjem sistemskih efekata, koji podse aju na botulizam (disfagija, otežano disanje, opšta miši naslabost). Ovi simptomi nastaju nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon ubrizgavanja botulinskog neurotoksina.Mogu se javiti ak i kod malih doza. Otežano gutanje i disanje može da bude opasno po život, a bilo je islu ajeva smrtnog ishoda. Zbog ovoga, FDA zahteva da se na svim proizvodima botulinskog neurotoksina,nalazi, uokvireno upozorenje.

Konitraindikacije za upotrebu botulinskog neurotoksina su preosetljivost na toksin, neuromiši niporeme aji kao što su Myasthenia gravis ili Eaton Lambertov sindrom. Kontraindikovana je primena botulinskogtoksina kod pacijenata, koji dobijaju aminoglikozide u terapiji.

Bezbednost BoNT A kod ublažavanja migrene tokom trudno e i dojenja nije ustanovljena. Danas seBoNT A ozna ava kao C kategorija FDA rizika po trudnice i ne preporu uje se tokom trudno e.

Upotreba dostupne preventivne terapije za estu epizodi nu migrenu pokazuju efikasnost, kada migrenajoš nije postala hroni na. Mnoge od aktuelnih preventivnih terapija, kod hroni ne migrene, su ograni enekoristi i sa potencijalnim ozbiljnim neželjenim efektima. Rezultati iz 8 randomiziranih kontrolisanih studija nepodržavaju efikasnost BoNT A u profilaksi epizodi ne migrene. Procena efikasnosti za glavobolju tenzionog tipanije usaglašena i nema dovoljno dokaza. Više manjih i dve velike multicentri ne, dvostruko slepe,

6

randomizirane, kontrolisane studije PREEMPT 1 i 2, procenjivale su efikasnost, bezbednost i podnošljivost BoNTA u profilaksi glavobolje kod odraslih sa hroni nom migrenom. Na eno je da je BoNT A zna ajno superiorniji odplaceba: smanjenje broja dana sa glavoboljom, smanjenje onesposobljenosti, poboljšano funkcionisanje,poboljšan kvalitet života i dobra podnošljivost. Evaluirana je efikasnost BoNT A u pore enju sa topiramatom uprofilaksi hroni ne migrene i ishod se nije zna ajno razlikovao me u ovim ispitivanim grupama. Na osnovu svihistraživanja, 2010. Godine, botulinski toksin je od strane FDA odobren za prevenciju hroni ne migrene kododraslih.

Literatura1. Aschkenazi A, Silberstain S. Is botulinum toxin useful in treating headache ? Yes. Curr Treat Options Neurol. 2009 jan; 11(1):

18 23.2. Durham PL, Cady R. Insights Into Mechanism of OnabotulinumtoxinA in Chronic Migraine. Headache 2011; 51(10): 1573

1577 doi:10.11 11/j.1526 4610.2011.02022.x.3. Bach Rojecky L, Relja M, Lackovic Z. Botulinum toxin type A in experimental neuropathic pain. J Neural Transm.

2005;112(2):215 219.4. Robertson CE, Garza I. Critical analysis of the use of onabotulinumtoxinA (botulinum toxin type A) in migraine.

Neuropschyatric Disease and Tretament, 2012: 8 35 48.5. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double

blind, randomized, placebo controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30(7):804 814.6. Tepper SJ. Treatment of Headache Pain with Botulinum Neurotoxins. Pain Practic, Vol 4, Issue 1S, 2004 S38 S46.7. MathewNT, Jaffri SF. A double blind comparison of onabotulinumtoxin A (BOTOX) and topiramate (TOPAMAX) for the

prophylactic treatment of chronic migraine: a pilot study. Headache 2009;49:1466 78.8. Magalhaes E, Menezes C, Cardeal M, Melo A. Botulinum toxin type A versus amitriptyline for the treatment of chronic daily

migraine. Clinical Neurology and Neurosurgery 2010;112:463 6.9. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. UK Public Assessment Report. Botulinum toxin type A (Botox®).

September 2010.www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con108643.pdf10. Aurora SK, Winner P, Freeman MC et al. Onabotulinum toxin A for treatment of chronic migraine: Pooled analyses of the

56 week PREEMPT clinical program.Headache 2011 doi: 10.1111/j.1526 4610.2011.01990.x11. Turner IM, Newman SM, Entin EJ and Agrillo T. Prophylactic treatment of migraine with botulinum toxin type A: A

pharmacoeconomic analysis in a community setting.Journal of Medical Economics, 2007,10(4):355 66.12. Blumenfeld AM, Binder W, Silberstein SD, Blitzer A. Procedures for Administering Botulinum Toxin Type A for Migraine

and tension Type Headache. Headache 2003;43:884 891.

Doc. Dr Svetlana SimiCentar a glavobolje, Klinika za neurologiju, Klini ki centar Vojvodine, Novi Sad

POZIV NA SARADNJU - PIŠITE NAM ! TAKO ĆEMO SE BOLJE UPOZNATI !

Na adresu redakcije Biltena Udruženja: Pišite o svojoj ambulanti za bol i lečenju bola.

Pošaljite prikaze slučajeva iz prakse. Pošaljite stručne tekstove.

7

LEKOVI KOJI SE IZDAJU BEZ RECEPTA: AKTUELNA POZICIJA NESTEROIDNIH ANTIINFLAMATORNIH LEKOVA

LEKOVI KOJI SE IZDAJU BEZ RECEPTA – AKTUELNA ZAKONSKA REGULATIVA Lekovi koje se izdaju bez recepta (eng. over the counter - OTC), odnosno lekovi u slobodnoj prodaji

su, prema našoj regulativi, grupa lekova koji se mogu slobodno reklamirati u sredstvima javnog informisanja u skladu sa sažetkom karakteristike leka za koji je Agencija za lekove i medicinska sredstva Republike Srbije dala dozvolu (1). Pri tome, postupak stavljanja OTC proizvoda u promet identi an je postupku registracije lekova koji se izdaju na lekarski recept, a to podrazumeva da je taj proizvod bio podvrgnut detaljnim ispitivanjima i stru noj proceni kvaliteta, efikasnosti i bezbednosti pre nego je dobio dozvolu za promet. Me utim, na taj na in, zakonodavac je omogu io samostalno uzimanje lekova ili samole enje (eng. self-medication). Smatra se da samostalno uzimanje lekova podsti e interesovanje za sticanjem znanja o sopstvenoj bolesti i mogu em odabiru tretmana, a sve sa ciljem poboljšanja sopstvenog zdavlja. Informisana, podesna i odgovorna upotreba OTC lekova jeste i deo sveobuhvatne samonege ljudi (eng. self-care), koja predstavlja samoinicijativnu aktivnost ljudi na o uvanju i unapre enju sopstvenog zdravlja. Da bi lek dobio status OTC on mora biti klasifikovan od strane regulatornih vlasti. Ne postoje jasne i brze smernice za odre ivanje koji lekovi mogu postati OTC. Me utim, razmatranje mogu nosti samostalnog prepoznavanja stanja bolesti koje je potrebno le iti, opšte bezbednosti i tolerancije na lek, njegove sposobnosti da pokaže delotvornost u rukama neprofesionalaca i relativno odsustvo problema kada je re o maskiranju simptoma i znakova bolesti, zajedno doprinose tome da neki lek postane OTC. Lekovi koje se izdaju bez recepta moraju biti niske toksi nosti, velike terapijske širine, bezbedni kod predoziranja, da imaju minimalnu mogu nost interakcija sa drugim lekovima i hranom, da su kvalitetni i efikasni za jasnu indikaciju, da su indikacije dobro poznate korisniku i da služe za samomedikaciju. Pri tome je predvi eno da se ne primenjuju parenteralnim putem, da pojedina ni dozni oblici sadrže minimalnu koli inu aktivne supstance i da je pakovanje naj eš e predvi eno za najviše 10 dana upotrebe. Ipak, dokazano je da ovakvi lekovi izazivaju brojne interakcije sa drugim lekovima, kada se uzimaju uporedo sa lekovima koji se izdaju na recept, što se mora uzeti u obzir prilikom ispitivanja neželjenih reakcija na lek. Ve ina ljudi prepoznaje ove lekove, poznaje njihova ograni enja i ita i prou ava pažljivo informacije na etiketama i uputstvu za pacijente. Me utim, uvek treba uzeti u obzir i to da naizgled manje ozbiljno stanje ili simptom može odražavati postojanje nekog uzroka koji je van dometa samole enja (2).

NESTEROIDNI ANTIIFLAMATORNI LEKOVI KAO OTC PREPARATI Jedna od najkoriš enijih grupa OTC lekova su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), odnosno

lekovi sa antiinflamatornim, analgetskim i antipiretskim dejstvom. Ova važna grupa lekova se esto koristi u praksi, bilo da su preporu eni od strane lekara, ili se uzimaju na sopstvenu inicijativu, što im daje veliki zna aj, bilo da su u pitanju korisna dejstva, ili neželjene reakcije na njih. U stvari, u naj eš e stanja zbog kojih se ljudi odlu uju na samomedikaciju spadaju blagi do umereni bolovi, kada se upravo i koriste NSAIL. Analgetski i antipiretski efekat ovih lekova ini njihovu upotrebu bez lekarskog propisivanja opravdanom, jer je ve ina ljudi upoznata sa njihovim dejstvima i ima iskustva sa primenom. To, me utim, ne smanjuje odgovornost zdravstvenih stru njaka (lekara i farmaceuta) za pojavu ozbiljnih neželjenih reakcija posle primene ovih lekova, ali i pojavu nenamernih ili namernih trovanja ovim lekovima (3, 4).

NSAIL su osnovna grupa lekova za kupiranje bola i zapaljenja kod reumatskih bolesti, a deluju još i antipireti ki i urikozuri no (3). Ovi lekovi spadaju u naj eš e propisivane analgetike koji su efikasni u le enju akutnog inflamatornog bola. Tako e, koriste se kao deo protokola za kupiranje kancerskog bola (5). NSAIL predstavljaju heterogenu grupu lekova koja obuhvata salicilate, derivate sir etne i propionske kiseline, oksikame, fenamate, sulfonanilide, pirazolone i selektivne inhibitore enzima ciklooksigenaze (COX) 2 (koksibi) (6).

8

Mehanizam dejstva Mehanizam dejstva ve ine NSAIL se bazira na inhibiciji sinteze prostaglandina (PG), blokadom

enzima COX, uklju enim u ciklus arahidonske kiseline. Ova kiselina je deo fosfolipida elijskih membrana, iz kojih se osloba a pod dejstvom razli itih stimulusa koji ošte uju elijsku membranu, a uklju eni su u zapaljenski proces. Slobodna arahidonska kiselina u eliji podleže procesu biotransformacije u koji su uklju ena dva enzima: COX enzimi koji podsti u njenu biotransformaciju u PG i tromboksan (TXA2), i lipooksigenaza koja je odgovorna za biosintezu leukotrijena, lipoksina i drugih metabolita. COX postoji u tri izoformna oblika: COX-1, COX-2 i COX-3. COX-1 se nalazi u ve ini tkiva i u estvuje u fiziološkim uslovima u sintezi PG. COX-2 se aktivira isklju ivo u procesu inflamacije i odgovorna je za sintezu PG koji su medijatori zapaljenjskog procesa. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi inhibiraju COX enzime i na taj na in prekidaju biosintezu PG, uklju uju i i one koji predstavljaju klju ne medijatore zapaljenskog procesa i na taj na in ispoljavaju antiinflamatorno, analgeti no i antipireti no dejstvo (7, 8).

Prema mehanizmu delovanja na COX, NSAIL se mogu podeliti u dve grupe: COX-2 selektivni inhibitori i COX neselektivni inhibitori. Selektivni COX-2 inhibitori razvijeni su sa namerom da inhibiraju sintezu PG podstaknutu COX-2 izoenzimom na mestu upale, a bez ometanja delovanja konstitutivno aktivnog COX-1 izoenzima (9). Oni izazivaju manje neželjenih efekata u gastrointestinalnom traktu (5). Me utim, ovi lekovi su pokazali štetne efekte na nivou bubrega kao i klasi ni NSAIL, a tako e i izraženiju povezanost primene COX-2 inhibitora i stope neželjenih kardiovaskularnih doga aja nego što je to slu aj sa klasi nim NSAIL (9). Najpoznatiji COX-2 inhibitori su: celekoksib, etorikoksib, meloksikam i valdekoksib. Cela ova grupa lekova se zovu koksibi, a svoju primenu su našli u terapiji osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, ankiloziraju eg spondilodiscitisa, porodi ne adenomatozne polipoze, dismenoreje, gihta i svih koštano-miši nih bolova. Neselektivni COX inhibitori podjednako inhibišu COX-1 i COX-2. Zbog istovremene inhibicije COX-1 u želucu, pojava želuda nih ulceracija nije retka neželjena reakcija ovih lekova. Najvažniji me u njima su diklofenak, diflunisal, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, indometacin, piroksikam, etodolak, ketorolak, nabumeton, oksaprozin, nimesulid i dr (10).

Najzna ajniji predstavnici NSAIL kao OTC lekovi

U našoj zemlji su dostupna 4 NSAIL sa statusom OTC: naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kiselina i diklofenak (tabela 1). Ovi OTC lekovi se preporu uju kao relativno bezbedni lekovi za tretman blagih do umerenih bolova, inflamacije i groznice.

Tabela 1. Naj eš e koriš eni NSAIL sa OTC statusom koji su registrovani u našoj zemlji (11)

Nezašti eno ime leka Zašti eno ime Farmaceutski oblik Doza (mg) naproksen Nalgesin S film tablete 275 diklofenak Rapten Rapid meke kapsule 12,5 ibuprofen Rapidol S

Brufen Caffetin menstrual Ibalgin 400 Ibudolor Ibuprofen

kapsule film tablete film tablete film tablete film tablete tablete

200 200 200 400 200 200

acetilsalicilna kiselina Acetisal PH 8 Aspirin 500 Midol Midol

tablete tablete tablete tablete

500 500 300 100

acetilsalicilna kiselina + paracetamol + kofein

Kombikaf Oldon

oralni prašak tablete

200 + 300 + 50

acetilsalicilna kiselina + pseudoefedrin

Aspirin complex granule za oralnu suspenziju

500 + 30

acetilsalicilna kiselina + askorbinska kiselina

Aspirin plus C šume e tablete 400 + 240

9

Ibuprofen za oralnu primenu koji se koristi u manjim dozama (200 mg), pri kojima se koristi kao

analgetik i antipiretik, ali ne i antiinflamatorni lek, pod razli itim zašti enim imenima je dostupan kao OTC lek (9). Acetilsalicilna kiselina ima status OTC leka, a njena dugotrajna i raširena primena pra ena nizom neželjenih reakcija je u inila manje atraktivnijim od novijih NSAIL. Stoga se ona danas sve manje koristi kao antiinflamatorni lek. Me utim, njeno antitrombocitno dejstvo je postalo osnova savremene klini ke primene ovog leka (9). Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inhibira COX u trombocitima i stoga taj efekat traje 8-10 dana, koliko iznosi i životni vek ove elije (5). Tako e, ona smanjuje u estalost tranzitornih ishemijskih ataka, nestabilne angine, tromboze koronarnih arterija i infarkta miokarda. Dugotrajna upotreba niskih doza aspirina smanjuje rizik od karcinoma kolona, što je verovatno posledica inhibicije COX enzima, odnosno pokazano je da NSAIL redukuju pojavu karcinoma kolona za 50% (5, 9, 12). Ovo je injenica koja kod pacijenata koji ve imaju karcinom kolona može dovesti do zabune i samostalnog koriš enja bez saveta sa ordiniraju im lekarom, što može izazvati smrtonosna krvarenja iz ve izmenjenog tkiva gastrointestinalnog trakta. Paracetamol je široko zastupljen OTC lek koji je namenjen za le enje blagog do umerenog bola, poput glavobolje ili mijalgije. Njegovi analgetski i antipiretski efekti se mogu uporediti sa efektima aspirina. Me utim, paracetamol ne poseduje antiinflamatorno ni urikozuri no dejstvo i ne inhibira agregaciju trombocita, pa ga neki autori uopšte ne svrstavaju u NSAIL. Analgetski efekat je centralni i posledica je aktivacije nishodnih serotoninergi nih puteva za inhibiciju bola, ali se smatra da je osnovni mehanizam dejstva inhibicija sinteze PG enzimom COX-3, posebnom izoformom koja postoji predominantno u centralnom nervnom sistemu. Ovaj lek ima prednost u odnosu na NSAIL kada je re o pacijentima koji u svojoj anamnezi imaju pepti ki ulkus, a kada nije neophodan antiinflamatorni u inak (9). Svakodnevna dugotrajna upotreba može dovesti do analgetske nefropatije, naro ito ukoliko se radi o kombinaciji paracetamola sa kofeinom ili kodeinom (13). Pacijenti su esto u zabludi kada sami biraju lek kojim žele posti i i analgetski i antiinflamatorni efekat, pa se zbog nedovoljne informisanosti odlu uju za paracetamol, koji ne poseduje antinflamatorno dejstvo. Ovim se dovodi u pitanje dalji tok bolesti, jer se kupiranjem bola može maskirati dalje napredovanje infekcije (npr. gingivitisi, parodontitisi, otitisi i druga stanja). OTC preparati koji sadrže paracetamol su brojni, a u najve em broju slu ajeva to su kombinacije sa drugim lekovima (tabela 2), ija je potrošnja u izrazitoj nesrazmeri sa racionalnoš u njihove primene.

10

Tabela 2. Naj eš e koriš eni preparati na bazi paracetamola sa OTC statusom koji su registrovani u našoj zemlji (11)

Nezašti eno ime leka Zašti eno ime leka Farmaceutski

oblik Doza (mg)

paracetamol + propifenazon + kofein

Kofan instant tablete 200 + 200 + 50

paracetamol + acetilsalicilna kiselina + kofein

Kombikaf oralni prašak 300 + 200 + 50

paracetamol + kofein Kombinovani prašak Panadol extra

oralni prašak tablete

400 + 50 500 + 65

paracetamol + askorbinska kiselina

Lekadol plus C

granule za oralni rastvor

500 + 300

paracetamol + kofein + kodein

Caffebol tablete 460 + 50 + 10

paracetamol + fenilefrin Caffetin coldmax prašak za oralni rastvor

1000 + 10

paracetamol + pseudoefedrin + dektrometorfan + askorbinska kiselina

Caffetin cold film tablete 500 + 30 + 15 + 60

paracetamol + kofein + kodein + propifenazon

Caffetin tablete 250 + 50 + 10 + 210

paracetamol + kofein + fenilefrin + terpin + askorbinska kiselina

Coldrex tablete 500 + 25 + 5 + 20 + 30

paracetamol + kofein + fenilefrin

Coldrex caplets

tablete 500 + 25 + 5

paracetamol + fenilefrin + askorbinska kiselina

Coldrex hotrem lemon Influrex

tablete prašak za oralni rastvor

750 + 10 + 60 750 + 10 + 60

paracetamol Efferalgan Febricet Panadol

šume e tablete sirup tablete sirup tablete

500 150 mg/5ml 500 120 mg/5ml 500

paracetamol + askorbinska kiselina + hlorfenamin

Gripostad C kapsule 200 + 150 + 25 + 2,5

paracetamol + feniramin + askorbinska kiselina

Fervex za decu Fervex za odrasle Febricet cold Febricet cold junior

granule za oralni rastvor prašak za oralni rastvor

280 + 10 + 100 500 + 25 + 200 500 + 25 + 200 500 + 25 + 200

Interakcije NSAIL sa drugim lekovima Interakcije izme u samih NSAIL su tako e veoma zna ajne. Ibuprofen može blokirati vezivanje

aspirina za aktivna mesta na trombocitima i time ometati njegov kardioprotektivni efekat kod redovne terapijske primene (5). Zbog toga, aspirin treba da se uzima 2h pre ibuprofena, i time se može izbe i ovaj problem, ukoliko je baš neophodna ova kombinacija. Lekovi koji dovode do zna jnih interakcija sa NSAIL (5) su:

11

- inhibitori angiotenzin konvertuju eg enzima (ACEI) i blokatori angiotenzin II receptora (postoji rizik za nastanak bubrežne insuficijencije i hiperkalijemije)

- hinoloni (u kombinaciji sa NSAIL mogu izazvati konvulzije) - varfarin, dipiridamol, klopidogrel (pove ava se rizik od krvarenja u gastrointestinalnom traktu) - antihipertenzivi (NSAIL umanjuju dejstvo antihipertenziva jer inhibišu vazodilataciju posredovanu

PG i dovode do zadržavanja natrijuma i vode) - ciklosporin i takrolimus (poja ava se nefrotoksi ni efekat ovih imunosupresiva) - diuretici (smanuju efikasnost diuretika i pove avaju rizik od hiperkalijemije) - selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (udruženi su sa pove anjem rizika od krvarenja u

digestivnom traktu, jer je serotonin od suštinskog zna aja za pokretanje hemostatskog odgovora trombocita na ošte enje krvnog suda, pa je njegovim blokiranim preuzimanjem narušena funkcija trombocita, te se na taj na in potenciraju neželjeni doga aji u digestivnom traktu pri istovremenoj upotrebi sa NSAIL) (14)

- kortikosteroidi (smanjuju sekreciju zaštitnog gastro-duodenalnog mukusa i tako mogu odložiti zarastanje erozija izazvanih NSAIL) (14).

Neželjeni efekti i toksi nost NSAIL Zbog rasprostranjenosti i dostupnosti NSAIL sa statusom OTC, samomedikacija ovim lekovima je

postala uobi ajena pojava. Mnogi pacijenti su svesni mogu ih neželjenih interakcija i toksi nosti pri dužoj i nekontrolisanoj upotrebi ovih lekova. Me utim, OTC status NSAIL omogu ava neadekvatnu upotrebu u smislu dugotrajne primene ili primene ve ih doza od preporu enih, što pove ava rizik od nastanka neželjenih reakcija. Najzna ajnija neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni ovih lekova su:

- pove an rizik od gastrointestinalnog krvarenja - uticaj na antitrombocitno dejstvo aspirina - nefrotoksi nost i - kardiovaskularni rizik. Inhibicija COX dovodi do dramati nog smanjenja gastroprotektivnih PG u digestivnom traktu, što

objašnjava dozno zavisno pove anje gastrointestinalnih neželjenih efekata sa pove anjem doze NSAIL (8, 14). Faktori rizika koji pove avaju mogu nost nastanka neželjenih doga aja na nivou gastrointestinalnog trakta su starija životna dob, prethodna krvarenja u digestivnom traktu, primena visokih doza NSAIL i istovremena primena nekoliko NSAIL. Stariji pacijenti su pod pove anim rizikom zbog prisutnih komorbiditeta koji esto zahtevaju primenu analgetika. Zbog toga je neophodna stroga kontrola upotrebe NSAIL kod starijih pacijenata i davanje saveta o primeni inhibitora protonske pumpe ili drugih gastroprotektiva uz terapiju NSAIL kako bi se minimizirali ovi neželjni doga aji (14).

Toksi nost udružena sa OTC analgeticima podrazumeva i hepati nu i bubrežnu disfunkciju. Oprez pri le enju ovim lekovima je neophodan kada je re o pacijentima koji su ve imali, odnosno imaju ove poreme aje. Hepatotoksi nost je vrlo retka pri adekvatnoj upotrebi dostupnih OTC lekova iz grupe NSAIL. Zastupljenija je kod osoba starijih od 65 godina i to koji su na dugotrajnoj terapiji ovim lekovima (15). Me utim, sa paracetamolom je stuacija druga ija. Velika mana ovog leka je ozbiljna hepatotoksi nost koja se sre e pri upotrebi ve ih doza paracetamola od preporu enih (5), što dovodi u pitanje OTC status ovog leka, posebno uzimaju i u obzir podatke o trovanjima paracetamolom koja su u zemljama zapadne Evrope i SAD znatno brojnija nego kod nas. Uobi ajena doza ovog leka je 0,5–1 g na svaka 4–6 h, do maksimalno 4 g dnevno, a kod ošte ene funkcije jetre do 2 g. Post-imunizacijska pireksija kod beba od 2-3 meseca dozvoljava primenu 60 mg leka, a po potrebi ponoviti nakon 6 h. Toksi na doza iznosi 150 mg/kg ili 10,5 g za osobu tešku 70 kg (21 tableta od 500 mg).

Svi NSAIL potenciraju nastanak akutnog, mada uglavnom reverzibilnog smanjenja bubrežne funkcije. Akutna bubrežna slabost se javlja kod osoba sa visokim rizikom, a to su osobe starije životne dobi, oboleli od kongestivne sr ane insuficijencije, kod pacijenata sa ve prisutnim oboljenjem bubrega, kod dehidratacije ili pri istovremenoj upotrebi diuretika sa lekovima koji imaju nefrotoksi ni potencijal. Inhibicija renalnih PG ovim lekovima dovodi do vazokonstrikcije, redukcije protoka krvi kroz bubrege i

12

posledi nog smanjenja renalne funkcije. Ostali re i neželjeni efekti NSAIL na nivou bubrega su nefrotski sindrom, papilarna nekroza i intersticijalni nefritis (13).

Na nivou respiratornog trakta od neželjenih efekata opisuju se alergijski rinitis i astma. NSAIL mogu da izazovu pove ani rizik od ozbiljnih kardiovaskularnih trombotskih doga aja, infarkta miokarda i moždanog udara, koji mogu biti fatalni. Rizik može biti pove an sa produžavanjem trajanja primene NSAIL. Pacijenti sa kardiovaskularnom boleš u ili faktorima rizika za kardiovaskularnu bolest imaju pove an rizik od infarkta miokarda (uglavnom COX-2 inhibitori).

Znaci predoziranja NSAIL su: tinnitus, mu nina, povra anje, vizuelni poreme aji, pe enje u digestivnom traktu, krv u stolici, bronhokonstrikcija, kožni raš, tahikardija, a kao što je re eno, kod predoziranja paracetamola najzna ajnija je ozbiljna hepatotoksi nost.

SPROVO ENJE BEZBEDNE UPOTREBE NSAIL

KAO OTC LEKOVA I DALJA PERSPEKTIVA

est problem koji se javlja vezan za OTC preparate je i reklamiranje. Kako ovi lekovi imaju mogu nost slobodnog oglašavanja ovog tipa u sredstvima javnog informisanja, to može biti zamka i dovesti do zabluda kod prose nog korisnika samomedikacije. Najzna ajniji problem je ve pomenuta upotreba NSAIL zajedno sa drugim lekovima u terapiji osnovnog oboljenja, pa sami tim mogu nosti ozbiljnijih interakcija, potenciranja neželjenih dejstava i jednih i drugih lekova, kao i smanjenja terapijskog efekta nekih od njih. Drugi problemi, od kojih je jedan i eti ki, jeste reklamiranje preparata sa statusom OTC koji imaju i oblik leka sa ve im dozama, a sa statusom leka koji se izdaje uz lekarski recept. Na taj na in se forsira samomedikacija i ovim lekovima koji mogu imati ozbiljne neželjene efekte, jer se oni mogu kupiti u apotekama kod nesavesnih farmaceuta koji ih izdaju bez ikakvog lekarskog izveštaja. Posebno su opasne retke, ali ozbiljne neželjene reakcije na lek koje nisu opisane u uputstvu za pacijenta, a on se ne obra a zdravstvenom profesionalcu koji mu može pomo i. Potencijalan problem je i pogrešno procenjena dijagnoza od strane korisnika, pa zbog toga kašnjenje u traženju odgovaraju eg medicinskog saveta (npr. jer je došlo do maskiranja simptoma ozbiljne bolesti), kao i neadekvatan izbor terapije za stanje za koji je nabavljen lek. Naravno, postoji mogu nost neprepoznavanja ili loše procene kontraindikacija, upozorenja ili interakcija sa drugim lekovima i/ili hranom i nesposobnost da se prepoznaju neželjene reakcije na lek i da se one prijave. Lek se može primeniti u neodgovaraju oj dozi, preterano dugo, sa rizikom i od razvoja zavisnosti i zloupotrebe, pa ak i uz neodgovaraju i na in primene. Tako e, kao što je slu aj i sa lekovima dobijenim na recept lekara, mogu e je uvanje leka u neodgovaraju im uslovima i upotreba posle isteka roka upotrebe.

Dakle, izbor NSAIL zahteva da se uzmu u obzir efikasnost leka, sigurnost primene, cena i niz drugih injenica koje su specifi ne za svakog pojedina nog pacijenta (komorbiditet, komplijansa bolesnika,

istovremena primena drugih lekova, socio-ekonomski status i drugo). Prema tome, ni jedan nije univerzalno najbolji, ali za svakog pojedina nog pacijenta svakako postoji NSAIL koji je njemu najprimereniji (9). Zbog toga što mnogi pacijenti u samomedikaciji koriste NSAIL sa statusom OTC i postoje svi pomenuti potencijalni problemi, pravilno savetovanje o odgovaraju oj upotrebi ovih lekova može pomo i da se umanje negativni efekti i obezbede najpozitivniji klini ki ishodi.

Stoga, farmaceut kao profesionalac koji je u najneposrednijem kontaktu sa potencijalnim korisnikom nekog iz ove grupe lekova treba da ga upozori na rizike usled ne pridržavanja uputstvu o primeni leka, da obavezno pita i za propratnu terapiju, savetuje ograni enje upotrebe analgetika na maksimalno 5 dana, a antipiretika na maksimalno 3 dana i da se izbegava uzimanje drugih lekova koji sadrže istu aktivnu supstanciju kao analgoantipiretik. On dakle treba da kompetentno pruži pomo pacijentu u izboru odgovaraju eg leka za samomedikaciju, sve relevantne informacije o leku, a ako je u prilici da prati sprovo enje le enja i/ili da savetuje korisniku da se obrati lekaru ako smatra da je to neophodno. Lekar bi s druge strane trebao da prilikom uzimanja anamneze pita pacijenta da li koristi neki od OTC lekova, prati promene na tržištu OTC lekova i upotpunjava znanje o pojedinim grupama OTC lekova, a naro ito sti e više novih znanja o biljnim lekovima. Da bi se to ostvarilo važne su odgovaraju e promene u edukaciji i lekara i farmaceuta, ali i što tešnja saradnja izme u ove dve profesije. Treba tako e re i da mere koje preduzimaju kreatori zdravstvene politiku, pa i one koje su vezane za OTC status pojedinih lekova, treba da pobošaju ukupnu odgovornu upotrebu lekova. U tom smislu, pored lekara raznih specijalnosti, lekara opšte medicine,

13

koji su u naj eš em kontaktu sa svojim pacijentom, kao i farmaceuta u apotekama, rastu u ulogu u ovim aktivnostima ima i lekar specijalista klini ke farmakologije. Za sada se dobar deo svih njihovih aktivnosti, pa i one vezane za savetovanje i edukaciju o lekovima uopšte, uklju uju i lekove koji imaju OTC status, realizuju samo u bolnici. Me utim, nadamo se da e omasovljenje struke i dobro definisane usluge koje klini ki farmakolozi mogu da ponude unutar našeg zdravstvenog sitema doprineti mogu nosti da se one pružaju i u vanbolni koj zdravstvenoj zaštiti, dakle primarnoj. Na taj na in bi i važna pomenuta problematika vezana za lekove koji se u našoj zemlji mogu u apoteci dobiti bez recepta, a predvi a se porast OTC lekova za više od 50% u slede ih 5 godina, bila zna ajno bolje rešavana. U tom smislu bi u eš e svih pomenutih profesionalaca doprinelo naporima da se unapredi odgovorna upotreba lekova uopšte i u ine zna ajne uštede za ceo sistem zdravstvene zaštite u našoj zemlji.

Literatura:

1. Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima. “Službeni glasnik RS” br. 30/2010 i 107/2012. Dostupno na: http://www.alims.gov.rs/latin/regulativa/zakon-o-lekovima-i-medicinskim-sredstvima/ (preuzeto 07.02.2014.).

2. uri D, Marisavljevi D, Prostran M, pajak Devrnja N. Lekovi koji se izdaju bez recepta u eri „samozaštite“. U: Farmaceutska medicina. Prostran M, Stanulovi M, Marisavljevi D, uri D, urednici. Vršac: Hemofarm; 2009:662-85.

3. Ugreši N, urednik. Farmakoterapijski vodi . Beograd: Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije; 2011. 4. Koylu R, Dundar ZD, Koylu O, Akinci E, Akilli NB, Gonen MO, Cander B. The experiences in a toxicology unit: a review

of 623 cases. J Clin Med Res 2014;6(1):59-65. 5. Lee MC, Abrahams M. Pain and analgetics. In: Clinical pharmacology. 11th edition. Bennet P, Brown M, Sharma P,

editors. Edinburgh: Churchill Livingstone Elsevier; 2012:278-94. 6. Jankovi S. Farmakologija i toksikologija. Tre e izdanje. Kragujevac: Medicinski fakultet u Kragujevcu; 2011:299-311. 7. Dragojevi -Simi V, Dobri S, Bokonji D. Farmakološki priru nik sa recepturom. Prvo izdanje. Beograd:

Vojnomedicinska akademija; 2012:211-24. 8. Dugowson C, Gnanashanmugam P. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Phys Med Rehabil Clin N Am 2006;17:347-

54. 9. Furst ED, Urlich WR. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid

Analgetics, & Drugs Used in Gout. In: Basic & Clinical Pharmacology. Tenth edition. Katzung B, editor. Boston: Mc Graw Hill; 2010:573-98.

10.Varagi V, Miloševi M. Farmakologija. Dvadesetprvo izdanje. Beograd: Elit medica; 2007:203-33. 11.Radonji V, urovi D, uki LJ, urednici. Nacionalni registar lekova. Beograd: Agencija za lekove i medicinska sredstva

Srbije; 2013. 12.Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J

Med 2012;367:1596-606. 13.Blovely D. Nephrotoxicity of over-the-counter analgetics, natural medicines, and illicit drugs. Adolesc Med 2005;16:31-43. 14.Fendrick M, Pan D, Johnson G. OTC analgesics and drug interactions: clinical implications. Osteopathic Medicine and

Primary Care 2008;2:2. doi:10.1186/1750-4732-2-2. 15.Hersh EV, Moore PA, Ross GL. Over-the-counter analgesics and antipyretics: a critical assessment. Clin Ther

2000;22(5):500-48.

Milijana Miljkovi 1, Nemanja Ran i 2, Viktorija Dragojevi -Simi 2

1Centar za klini ku farmakologiju; Vojnomedicinska akademija, Beograd, Srbija 2Centar za klini ku farmakologiju; Medicinski fakultet Vojnomedicinske akademije, Univerzitet odbrane, Beograd, Srbija

14

Test pitanja iz Medicine bola Izaberite jedan ili više ta nih odgovora

1. Ovo su neki od ekscitatornih neurotransmitera: a. Glutamat b. Galanin c. Aspartat d. GABA

2. Koji od slede ih, izazivaju bol u šupljim organima? a. Se enje b. Ishemija c. Pe enje d. Distenzija

Izaberite jedan ta an odgovor 3. Neuropatski bol se odlikuje:

a. Centralnom senzitizacijom b. Alodinijom c. Hiperalgezijom d. B i C e. A,B i C

4. Koji se od navedenih opioida upotrebljaba u tretmanu adikcije? a. Naltrekson b. Tramadol c. Alfentanil d. Buprenorfin e. Oksikodon

5. Ganglion stellatum je lokalizovan izme u: a. C6-C7 b. C7-TH1 c. C5-C7 d. C4-C5

Odgovori i objašnjenja na ova pitanja bi e objavljeni u slede em izdanju UITBS Biltena – BOL

POSTANITE LAN ! Udruženja za Istraživanje i Tretman Bola Srbije (UITBS)

ZAJEDNO PROTIV BOLA *Potrebno je DA POPUNITE APLIKACIONI LIST, koji se nalazi na web sajtu Udruženja (www.uitbs.org.rs);

*Potrebno je da na ra un Udruženja: 265201031000583125 (Raiffeisen banka) UPLATITE GODIŠNJU LANARINU OD 1000,00 DINARA.

* Samo redovan lan Udruženja dobija smanjenu registraciju za u eš e na UITBS stru nim sastancima, seminarima i simpozijumima;

*Samo redovan lan dobija redovne e-mail informacije;

* Samo redovan lan može biti kandidat i osvojiti „grant“ za EFIC škole bola i stipendije. Za aplikaciju i više informacija, posetite www.uitbs.org.rs ili kontaktirajte UITBS preko uitbs@sbb.rs

15

KOMPLEKSNI REGIONALNI BOLNI SINDROMI

Kompleksni regionalni bolni sindromi (KRBS) predstavljaju hroni no bolno stanje, naj eš e kao

posledica regionalne traume, uglavnom u donjem delu gornjih i donjih ekstremiteta. Karakterisani su sudo-i

vazomotornim poreme ajima, trofi nim promenama, promenama na kostima, kao i motornim ošte enjima1.

“Refleksna simpati ka distrofija (RSD)”, “sindrom rame-šaka”. RSD naj eš e koriš en termin za ovaj sindrom

isti e zna aj simpati kog nervnog sistema u njegovoj etiologiji. Poslednjih godina, sa napretkom znanja vezanim

za ovo oboljenje, pokazano je da simpati ki odgovor nije specifi an za ovaj entitet2. Me unarodna asocijacija

za prou avanje bola (IASP), 1994. godine usvojila je termin KRBS, koji preciznije opisuje ovo oboljenje3.

KRBS je podeljen na tipove KRBS I (“refleksna simpati ka distrofija”) i KRBS II (“kauzalgija”) i ukazuje na

odstusvo ili prisustvo dokumentovane povrede nerva, ali bez razlike u pogledu klini ke slike i terapijskog

pristupa i odgovora4.

Poslednjih godina postoji zna ajan progres u razumevanju patofiziologije ovog oboljenja, definisanju

dijagnosti kih kriterijuma i le enju zasnovanom na dokozima. S obzirom da su specijalisti fizikalne medicine i

rehabilitacije oni koji u najve em broju slu ajeva, postavaljaju dijagnozu i le e ove pacijente, postoji potreba za

sistematizovanjem znanja iz ove oblasti. Pacijenti sa KRBS se uopšteno teško le e zbog kompleksnosti problema

i dugotrajne potrebe za multimodalnim tretmanom.

Etiologija i epidemiologija

Etiologija KRBS je i dalje nedovoljno razjašnjena, ali postoje dokazi da odre eni doga aji mogu inicirati

nastanak ovog oboljenja. Incidencija KRBS-a u opštoj populaciji iznosi 26.2 nova slu aja na 100 000 pacijenata

godišnje5. Incidencija KRBS iznosi 11-18% nakon koštanih preloma6,7, totalne aloartroplastike kolena8, ili 8%

nakon dekompresije karpalnog tunela9. KRBS može nastati i nakon male traume, kao što je distorzija sko nog

zgloba10, ili posle stanja kao što je infarkt miokarda11, herpes zoster infekcija12, ili moždani udar.13 KRBS se

eš e javlja kod žena u pore enju sa muškarcima, pri emu je približan odnos 4:15 . Sklonost za razvoj KRBS

delimi no je objašnjena genetskim rizikom, pri emu je pokazana veza izme u odre enih HLA i KRBS-a14. Ne

postoje dokazi, koji potrvr uju povezanost sa psihološkim faktorima. Savremene studije15, 16,17,18 ukazuju da

simptomi i znaci oboljenja traju od 1-3 god. za ve inu pacijenata, bez uniformne progresije oboljenja.

Patofiziologija

Ta an patofiziološki mehanizam oboljenja i dalje nije poznat, ali podrazumeva više puteva4 .

Pretpostavlja se da KRBS predstavlja simpatikusom posredovan periferni bol, ali postoje dokazi o ulozi CNS-

a19. U razvoju KRBS-a je definitivno se podrazumevaju zapaljenski i neurogeni mehanizmi20.

Klini ka slika i dijagnoza

U klini koj slici dominiraju kontinuirani bol, alodinija i hiperalgezija, promene u senzornim funkcijama,

vazomotorne i sudomotorne promene, trofi ne promene i motorne disfunkcije.

Dijagnosti ki kriterijumi za postavljanje dijagnoze KRPS dobro su definisan, a Budimpeštanski

dijagnosti ki kriterijumi (2003), prevazilaze nedostatke prethodno koriš enih21 (tabela 1).

16

Tabela 1.

Budimpeštanski KRBS dijagnosti ki kriterijumi

A Pacijent ima bol koji nije u skladu sa precipitiraju im dogadjajem

da / ne

B

Kategorija Znak Simptom

SENZORNI alodinija i/ili hiperalgezija hiperestezija

da/ne da/ ne

VAZOMOTORNI temperaturna asimetrija (>10C) i/ili

promenjena boja kože

da/ne da /ne

SUDOMOTORNI edem i/ili promene u znojenju

i/ili asimetrija u znojenju

da/ne da/ne

MOTORNI/TROFI KI smanjen OP i/ili

motorna disfunkcija

i/ili trofi ke promene *

da/ne da/ne

MINIMUM 1 ZNAK MINIMUM 1 SIMPTOM

BAR U 2 KATEGORIJE BAR U 3 KATEGORIJE

C Simptomi i znaci ne poti u od drugog oboljenja da / ne

* motorna disfunkcija- tremor,slabost, distonija

Trofi ke promene kosa /nokti / koža

17

Le enje

Farmakološko le enje Postoje visiko kvalitetni dokazi u prilog efikasnosti bisfosfonata u le enju KRBS-a22,23. Postoje umereni

dokazi za efikasnost niskih doza IV ketamina u le enju refraktornog KRBS-a. Ograni eni dokazi postoje za

efikasnost oralnog tadalafila 24 i niskih doza IV imuboglobulina25. Ne postoje dokazi za efikasnost lekova, koji

se koriste u le enju neuropatskog bola,uprkos neuropatskoj prirodi oboljenja26 .

Raniji studije27 pokazale su dobar analgeti ki efekat oralno primenjenih steroida, ali primarno u le enju bolnih

stanja nakon CVI-a. Ne postoje dokazi za efikasnost paracetamola, kao monoterapije za KRBS- I. Ne postoji

dovoljno dokaza da se adekvatna analgezija može posti i NSAIL-ovima28, ni oralnim opiodima29 kod pacijenata

sa KRBS-I. Efikasnost kalcitonina je veoma kontradiktorna30.

Fizikalna terapija i rehabilitacija Fizikalne procedure i rehabilitacione intervencije se esto koriste bez jasnih dokaza o njihovoj

efikansosti. Postoje vrsti dokazi u prilog graduisanog imaginarnog motornog programa za smanjenje bola kod

pacijenata sa KRBS-om nakon preloma ru ja31,32 . Dokazi za efikasnost terapije ogledalom u le enju bola kod

pacijenata sa KRBS-om nakon CVI-a su umereni33.Procedure desenzitizacije široko su prihva ene kao uvodne

procedure u rehabilitacionom programu, uprkos ograni enim dokazima34, 35.

Kada su u pitanju fizikalni modaliteti u le enju KRBS-a postoje ograni eni dokazi u prilog ve e efikasnosti

niskofrekventne laseroterapije u smanjenju temperature ekstremiteta36, bola, otoka i disabiliteta u pore enju sa

elektroterapijom37. Nema dokaza za efikasnost elektromagnetne terpaije u le enju KRBS-a. Uprkos širokoj

primeni TENS-a u kontroli bola, nema studija, koje ispituju efikasnost ovog terapijskog sredstva38. Pokazano je

da akupunktura daje pozitivne rezultate u smanjenju bola kod pacijenata sa KRBS-om, ali postoji potreba za

kvalitetnijim studijama, koje bi ovo potvrdile39.

Zaklju ak Dostupna literatura pokazuje da rehabilitacija igra važnu ulogu kako u smanjenu bola, tako i u smanjenju

funkcionalnog disabiliteta. Specijalista fizikalne medicine i rehabilitacije ima važnu ulogu u ranom le enju ovog

oboljenja. Poznavanje savremene literature pomaže u optimalnom pristupu le enja oba bolna sindroma.

Literatura 1 Bruehl S, Harden RN, Galer BS, Saltz S, Backonja M, Stanton Hicks M. Complex regional pain syndrome:are there ditinc subtypes and sequential stages of the syndrome? Pain2002;95:119-24. 2 Veizi IE,Chelimsky TC,Janata JW.Complex regional pain syndrome:what specialized rehabilitation services do patients require?Curr Pain Headache Rep. 2012 ;16(2):139-46. 3 Stanton Hicks M, Janig W, Hassenbusch S, Haddox JD, BoasR, Wilson P. Reflex sympathetic dystrophy: changing concepts and taxonomy.Pain,1995;63:127-133.

4 Bruehl S. An update on the pathophysiology of coplex regional pain syndrome.Anesthesiology2010;113:713-25. 5 De Mos M, de Bruijin AG, Huygen FJ,Dielman JP,Stricker BH, Sturkenboom MC. The incidence of complex regional pain syndrome: A population based study.Pain 2007;129(1-2):12-20. 6 Gradl G, Steinborn M,Wizgall I,Mittimeier T, Schurmann M. Acute CRPS I( morbus Sudeck) following distal radial fractures-methods for early diagnosis.Zentralbl Chir 2003; 128:1020-6. 7 Puchalski P,Zyluk A. Complex regional pain syndrome type I after fractures of dystal radius:a prospective study of the role of psychological factors. J Hand Surg 2005;30(6):574-80. 8 Harden RN , Bruehl S, Brander V, Stanos S, Chung O, Saltz S et al. Prospective examination of pain related and psychological predictors of CRPS-like phenomena following total knee arthroplasy: a preliminary study. Pain 2003;106:393-400.

18

9 da Costa VV, de Oliveira SB, Fernandes Mdo C, Saraiva RÂ. Incidence of regional pain syndrome after carpal tunnel release. Is there a correlation with the anesthetic technique? Rev Bras Anestesiol. 2011;61(4):425-33. 10 Harris J, Fallat L, Schwartz S.Characteristic trends of lower-extremity complex regional pain syndrome. J Foot Ankle Surg. 2004 Sep-Oct;43(5):296-301 11 Ahmed SU.Complex regional pain syndrome type I after myocardial infarction treated with spinal cord stimulation.Reg Anesth Pain Med. 2003 May-Jun;28(3):245-7. 12 Berry JD, Rowbotham MC, Petersen KL.Complex regional pain syndrome-like symptoms during herpes zoster.Pain. 2004 Jul;110(1-2):e1-12

13 Pertoldi S, Di Benedetto P.Shoulder-hand syndrome after stroke. A complex regional pain syndrome.Eura Medicophys. 2005 Dec;41(4):283-92. 14 van Rooijen DE, Roelen DL, Verduijn W, Haasnoot GW, Huygen FJ, Perez RS et al. Genetic HLA associations in complex regional pain syndrome with and without dystonia. J Pain. 2012 Aug;13(8):784-9 15 De Mos,Huygen FJ,Hoeven-BorgmanM,Dielman JP,Stricker BH,Sturkenboom MC. Outcome of complex regional pain syndrome.Clin J Pain 2009;25(7):590-597. 16 Galer BS,Henderson J,Perander J,Jensen PM.Course of symptoms and quality of life measurement in complex regional pain syndrome: a pilot survey.J Pain Symptom Manage 2000;20(4):286-92. 17 Schwartzman RJ, Erwin KL, Alexander GM.The natural history of complex regional pain syndrome.Clin J Pain. 2009;25(4):273-80.

18 Vaneker M, Wilder-Smith OH, Schrombges P, Oerlemans HM.Impairments as measured by ISS do not greatly change between one and eight years after CRPS 1 diagnosis.Eur J Pain. 2006 ;10(7):639-44. 19 Jänig W, Baron R.Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system.Clin Auton Res. 2002 ;12(3):150-64. 20 Uçeyler N, Eberle T, Rolke R, Birklein F, Sommer C.Differential expression patterns of cytokines in complex regional pain syndrome.Pain. 2007 ;132(1-2):195-205. 21 Harden RN, Bruehl S, Stanton-Hicks M, Wilson PR Proposed new diagnostic criteria for complex regional pain syndrome. Pain Med. 2007 May-Jun;8(4):326-31. 22 Robinson JN, Sandom J, Chapman PT.Efficacy of pamidronate in complex regional pain syndrome type I.Pain Med. 2004;5(3):276-80.

23 Manicourt DH, Brasseur JP, Boutsen Y, Depreseux G, Devogelaer JP.Role of alendronate in therapy for posttraumatic complex regional pain syndrome type I of the lower extremity.Arthritis Rheum. 2004;50(11):3690-7. 24 Groeneweg G, Huygen FJ, Niehof SP, Wesseldijk F, Bussmann JB, Schasfoort FC, Stronks DL, Zijlstra FJ.Effect of tadalafil on blood flow, pain, and function in chronic cold complex regional pain syndrome: a randomized controlled trial.BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:143. 25 Goebel A, Baranowski A, Maurer K, Ghiai A, McCabe C, Ambler G.Intravenous immunoglobulin treatment of the complex regional pain syndrome: a randomized trial.Ann Intern Med. 2010;152(3):152-8. 26 van de Vusse AC, Stomp-van den Berg SG, Kessels AH, Weber WE.Randomised controlled trial of gabapentin in Complex Regional Pain Syndrome type 1 .BMC Neurol. 2004 ;4:13. 27 Tran de QH, Duong S, Bertini P, Finlayson RJ.Treatment of complex regional pain syndrome: a review of the evidence.Can J Anaesth. 2010 ;57(2):149-66

28 Connelly NR, Reuben S, Brull SJ.Intravenous regional anesthesia with ketorolac-lidocaine for the management of sympathetically-mediated pain.Yale J Biol Med. 1995;68(3-4):95-9. 29 Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O.The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study.Anesth Analg. 2001;92(2):488-95. 30 Forouzanfar T, Köke AJ, van Kleef M, Weber WE.Treatment of complex regional pain syndrome type I.Eur J Pain. 2002;6(2):105-22. 31 Moseley GL.Graded motor imagery is effective for long-standing complex regional pain syndrome: a randomised controlled trial. Pain. 2004 Mar;108(1-2):192-8. 32 Moseley GL.Is successful rehabilitation of complex regional pain syndrome due to sustained attention to the affected limb? A randomised clinical trial.Pain. 2005;114(1-2):54-61. 33 Cacchio A, De Blasis E, Necozione S, di Orio F, Santilli V.Mirror therapy for chronic complex regional pain syndrome type 1 and stroke.N Engl J Med 2009;361(6):634-6.

19

34 Stanton-Hicks MD, Burton AW, Bruehl SP, Carr DB, Harden RN, Hassenbusch SJ et al.An updated interdisciplinary clinical pathway for CRPS: report of an expert panel.Pain Pract. 2002;2(1):1-16. 35 Pleger B, Tegenthoff M, Ragert P, Förster AF, Dinse HR, Schwenkreis P et al.Sensorimotor retuning [corrected] in complex regional pain syndrome parallels pain reduction.Ann Neurol. 2005 ;57(3):425-9. 36 Koci M, Lazovi M, Dimitrijevi I, Manci D, Stankovi A.Evaluation of low level laser and interferential current in the therapy of complex regional pain syndrome by infrared thermographic camera].Vojnosanit Pregl. 2010;67(9):755-60. 37 Karabegovi A, Kapidzi -Durakovi S, Ljuca F.Laser therapy of painful shoulder and shoulder-hand syndrome in treatment of patients after the stroke.Bosn J Basic Med Sci. 2009;9(1):59-65.

38 Durmus A, Cakmak A, Disci R, Muslumanoglu L.The efficiency of electromagnetic field treatment in Complex Regional Pain Syndrome Type I.Disabil Rehabil. 2004;26(9):537-45. 39 Lin H, Ma TM.A meta analysis on acupuncture treatment of shoulder-hand syndrome.Zhen Ci Yan Jiu. 2012 ;37(1):77-82.

Doc. Dr Emilija Dubljanin Raspopovi

Klini ki Centar Srbije, Klinika za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, Medicinski Fakultet, Univerzitet u Beogradu

20

OPIOIDI KOD HRONI NOG NEKANCERSKOG BOLA: KLJU NA PITANJA

GODIŠNJI NAU NI UITBS SIMPOZIJUM 2014.

U organizaciji Udruženja za Istraživanje i Tretman Bola Srbije (UITBS), Medicinskog fakulteta Univerziteta u Novom Sadu, Regionalne lekarske komore Vojvodine uz podršku Evropske Federacije za bol (EFIC), na Medicinskom fakultetu u Novom Sadu, 6. juna 2014. održan je nau ni simpozijum posve en upotrebi opioida kod hroni nog nekancerskog bola.

Programski sadržaj simpozijuma „Opioidi kod hroni nog nekancerskog bola: klju na pitanja“ , podržali su eksperti iz domena bola iz Srbije i pozvani predava i: prof. Dr Eija Kalso (Finska), Prof dr Bart Morlion (Belgija) i doc. Dr Nevenka Krcevski Škvarc (Slovenija) uz prisustvo 144 u esnika (anesteziologa, lekara opšte medicine, neurologa, fizijatara, reumatologa, klini kih farmakologa).

Iako upotreba opioida za le enje hroni nog nekancerskog bola u Srbiji nije zna ajna i zasnovana je prvenstveno na preskripciji tramadola, adekvatnu upotrebu opioida kod hroni nog nekancerskog bola, potrebno je poznavati, a neadekvatnu, izbe i. Potrošnja opioida u nekim delovima sveta, kao i u Srbiji, prema podacima INCB-a (International Narcotics Control Board) nije dovoljna, a izra unato je da 83% svetske populacije ima nisku ili nikakvu dostupnost opioidima, odnosno, morfinskim ekvivalentima. Ovo se ozna ava kao svetska kriza u zbrinjavanju bola. Sa druge strane, me utim, nova kriza u zbrinjavanju bola poti e od nedovoljno poznate vrednosti upotrebe opioida kod hroni nog nekancerskog bola, naro ito zbog toga što kod dugoro nih opioidnih tretmana ne postoje dovoljno vredni i jaki dokazi o njihovoj efikasnosti.

Cilj ovog simpozijuma bio je da se, kad je u pitanju opioidni tretman hroni nog nekancerskog bola, procenom koristi i rizika, a imaju i u vidu bezbednost bolesnika, pre svega, odgovori na pitanja: KOME, KAKO, KADA, KOLIKO?

Program simpozijuma podeljen je u 3 dela: I. Pristup upotrebi opioida kod hroni nog nekancerskog bola; II. Neželjeni efekti i drugi potencijalni problemi; III. Panel diskusija (Gde smo sada i kuda želimo da idemo?) u kojoj su panelisti (lekar opšte medicine, lekar specijalista za bol, farmaceut, lekar upoznat sa legalnim/ regulatornim aspektima i pacijent sa hroni nim bolom), pokušali da odgovore gde smo sada, koliko znamo i kuda želimo da idemo.

Simpozijum je propra en diskusijom, koja je bila plodna i konfrontiraju a: univerzalni opioidni pristup za sve pacijente (kancerski/ nekancerski), nasuprot dvema razli itim strategijama i indikacijama za upotrebu opioida. Univerzalni opioidni pristup temelji se na injenici da su opioidi indikovani ja inom bola, a imaju i u vidu iste mehanizme bola (kancerskog/nekancerskog), dihotomija nije potrebna. Iz ove debate, proizašle su klju ne informacije:

21

Nasuprot kancerskom, samo manjina pacijenata sa hroni nim nekancerskim bolom, ima dugoro nu terapijsku korist. Inicijalno dobar efekat opioida, kod ve ine pacijenata sa hroni nim nekancerskim bolom smanjuje se tokom vremena. Pažljiva procena i selekcija pacijenata, kao i monitoring opioidne terapije i ponovna procena, klju ni su za terapijski ishod. Opioide kod hroni nog nekancerskog bola treba upotrebljavati samo kao deo personalizovanog balansiranog, multimodalnog pristupa. Izbor opioidnog tretmana zahteva partnerstvo izme u pacijenta i lekara i obavezan informisani pristanak pacijenta pre preskripcije. Pacijenti sa psihijatrijskim komorbiditetima treba da budu isklju eni iz opioidnog tretmana. Eskalacija doze opioida kod hroni nog nekancerskog bola, esto ne poboljšava analgeti ki efekat, ve dovodi do sedacije ili relaksacije, što predstavlja razlog za ukidanje opioidne terapije.

Ono što ne znamo o opioidima, još uvek prevazilazi, ono što

znamo. Kod hroni nog nekancerskog bola, neophodno je slediti preporuke iz respektivnih vodi a da bismo izbegli preteranu upotrebu ili zloupotrebu opioida, te negativan imi ž opioida, koji bi mogao dovesti do nepotrebne patnje pacijenata sa kancerskim i perioperativnim bolom. Kompleksnost hroni nih nekancerskih bolnih sindroma i ogroman psihosocijalni impakt, zahtevaju odvojeni vodi za upotrebu opioida kod hroni nog nekancerskog bola.

Za Organizacioni i Nau ni odbor

Prof. Dr Miroslava Pjevi

22

NA MEDICINSKOM FAKULTETU U BEOGRADU, 11.4.2014. ODRŽAN JE EDUKATIVNI KURS

„BASIC PRINCIPLES OF PATHOGENESIS, DIAGNOSIS AND THERAPY OF MUSCULOSCELETAL PAIN“

Sa leva u desno: Prof. dr W.Meissner, Dr C.Wells, Prof. dr M. Pjevi , Doc. Dr E. Dubljanin Raspopovi , Prof. dr Lj. Konstantinovi , Prof. dr M. Schaefer i dr A. Kopf

Kurs je održan pod pokroviteljstvom Evropskog (EFIC), Udruženja za Istraživanje i Tretman Bola Srbije (UITBS), i nema kog udruženja za le enje bola (DGSS), a u okviru EFIC-ovog edukacionog granta, iji je nosilac Doc. dr E. Dubljanin Raspopovi .

Cilj ovog kursa bio je da se principi i osnove le enja bola približe klini arima, koji se bave akutnim i hroni nim miši noskeletnim bolnim stanjima, prevashodno specijalistima fizikalne medicine i rehabilitacije, ortopedske hirurgije i traumatologije i reumatologije.

Posle pozdravnih re i državnog sekretara Ministarstva zdravlja, Prof. dr Vladimira uki a, prodekana Prof. dr Vjesne Bjegovi , Dr Chris Wells-a, izabranog predsednika EFIC-a. Dr Andreas Kopf-a, koji je pro itao i pozdravno pismo predsednika DGSS-a, skup je pozdravila I zahvalila se svim predava ima i gostima, predsednica UITBS-a, Prof. Dr Miroslava Pjevi .

Kurs je obuhvatio tri tematske jedinice. U prvom delu, predava i su upoznali polaznike sa prevalencijom i zna ajem le enja miši noskeltnog bola, patofiziologijom miši noskeletnog bola i klini kom procenom. U drugom delu, predstavljeni su principi i osnove farmakološkog le enja bola, dok su u tre em delu prikazani principi nefarmakološkog le enja. Predava i su bili evropski eksperti iz domena medicine bola: dr C. Wells, izabrani predsednik EFIC-a, Prof. dr M.Schaefer (Charité – Universitätsmedizin Berlin, Nema ka), Dr A. Kopf (Charité – Universitätsmedizin Berlin, Nema ka), Prof. dr W.Meissner (Univerzitetska klinika Jena, Nema ka), i doma i stru njaci iz ove oblasti: Prof. dr M. Pjevi , Prof. dr Lj. Konstantinovi i Doc. dr E. Dubljanin Raspopovi .

Kursu je prisustvovalo 120 polaznika, koji su zahvaljaju i ovim visokokvalitetnim predava ima i interaktivnim diskusijama steklii relevantna znanja za ovu važnu oblast, što su pokazali i na izlaznom testu evaluacije znanja.

Rukovodilac Edukacionog tima Doc. Dr Emilija Dubljanin Raspopovi

23

U ORGANIZACIJI UITBS-a, NA MEDICINSKOM FAKULTETU, UNIVERZITETA U NIŠU, 28. MARTA 2014. ODRŽAN JE AKREDITOVAN EDUKATIVNI KURS

„AKUTNI I HRONI NI BOL: FARMAKOTERAPIJSKI PRISTUPI I IZAZOVI“

Kursu je prisustvovalo preko 60 polaznika, lekara razli itih specijalnosti. Kurs je imao cilj da obnovi i poboljša znanje iz domena evidence-based farmakoterapije sa

konvencionalnim analgeticima i nekim drugim terapijskim sredstvima u razrešavanju problema akutnog i hroni nog bola. Povodom Svetske godine protiv orofacijalnog bola, rasvetljene su neke diferencijalno dijagnosti ke dileme i terapijske kontroverze orofacijalnog bola.

Za Edukativni tim Prof. Dr Miroslava Pjevi

24

PLACEBO I NOCEBO EFEKTI – KLINI KI ZNA AJ

Termin placebo datira od samog po etka medicine i opisani su brojni placebo efekti u razli itim patološkim stanjima, kao što su bol, Parkinsonova bolest, depresija, poreme aji imunog i endokrinog sistema. Interesovanje za nocebo je mnogo novije, a zahvaljuju i napretku farmakoloških metoda i neuroimi žing tehnika (pozitron emisiona tomografija, PET; funkcionalna magnetna rezonanca, fMRI; magnetoelektroencefalografija, MEG), tek sedamdesetih godina prošlog veka, objašnjavaju se neurobiološki mehanizmi ovih fenomena.

Placebo analgezija se definiše kao pozitivan odgovor na tretman, koji podrazumeva upotrebu inertnog sredstva (farmakološkog ili nefarmakološkog). Klju nu ulogu u objašnjenju ovog fenomena ima verbalna sugestija, tj. pozitivno o ekivanje terapijske koristi, iako su uklju eni imunološki i hormonski odgovori. Istraživanja su pokazala da kompleksni psihološki faktori mogu aktivirati endogene opioide, koji imaju klju nu ulogu u modulaciji bola i odgovoru na analgeti ke tretmane (slika 1). Dokazano je da placebo responderi, u cerebrospinalnoj te nosti, imaju dvostruko viši nivo ß-endorfina, nego placebo neresponderi. Opioidni antagonista, nalokson, blokira placebom izazvane odgovore. Pored opioidnih, novije studije ukazuju i na neopioidnu komponentu placebo analgezije, koja je posredovana endokanabinoidima i dopaminom. Endogeni opioidi i endogeni kanabinoidi u modulatornim kortikalnim strukturama, negativno uti u na bol.

Nocebo hiperalgezija je fenomen suprotan placebo analgeziji i predstavlja tzv. negativan placebo efekat. Nastaje kao odgovor sa negativnim ishodom nakon ordiniranja inertne supstance za koju pacijent veruje da dovodi do poja anja bola. Me utim, danas se ovaj termin smatra suviše restriktivnim, jer su neke nocebo situacije povezane sa negativnim o ekivanjem, a bez davanja bilo kakve inertne supstance. Bolesti sa zna ajnom psihološkom komponentom (iritabilni kolon), pod uticajem su nocebo efekta. Negativno o ekivanje terapijskog efekta i o ekivanje pogoršanja bola, dovode do anksioznosti, što može biti klju ni triger za aktivaciju holecistokinina (CCK), koji ima pronociceptivno i antiopioidno dejstvo, olakšavaju i transmisiju bola i dovodi do hiperalgezije (slika 1). Antagonisti holecistokinina (proglumid), kao i benzodiazepini, blokiraju anksioznoš u izazvanu hiperalgeziju. Iz ovoga se vidi da je pomenuti fenomen zasnovan na psihofiziološkim mehanizmima (tesna povezanost izme u anksioznosti i nocebo hiperalgezije), što je dokazano procenom mozga pomo u neuroimi žing tehnike, kao što je PET. Ispitivanja neurobioloških mehanizama u ovom domenu su ograni ena, jer su neeti ka.

Slika 1. Placebo i nocebo odgovori na bol (aktivacija endogenih opioida, aktivacija holecistokinina)

25

Placebo –nocebo fenomeni, dva suprotna sistema, aktivirani su suprotnim o ekivanjima u vezi sa bolom i suprotnim centralnim delovanjem endogenih opioida i holecistokinina. Placebo-nocebo efekti, primer su kako pozitivna i negativna o ekivanja u vezi sa bolom, uti u na razli ite neurohemijske sisteme; endogene opioide na jednoj strani i holecistokinin na drugoj strani.

Klini ki zna aj placebo efekta je potenciranje efikasnosti le enja bola. Lekari kao terapeuti ne bi trebalo da ga izbegavaju, ve da da ga pomognu. Svojim pozitivnim stavom prema le enju i dobrom komunikacijom sa pacijentom potpomaže se placebo odgovor, koji je eti ki u mnogim situacijama. Nocebo odgovor je stresogen, dovodi do anksioznosti, a negativna o ekivanja, dovode do realnog pogoršanja, negativnog terapijskog ishoda i pogoršanja kvaliteta života pacijenta. Svesnost i razumevanje placebo-nocebo mehanizama, doprinos su lekarskoj praksi i pomažu poboljšanju le enja bola.

Literatura 1. Benedetti F, Amanzio M, Rosato R, Blanchard C. Nonopioid placebo analgesia is mediated byCB1

cannabinoid receptors. Nature Med 2011;17:1228-30. 2. Carlino E, Pollo A, Benedetti F. Placebo analgesia and beyond: a meeting pot of concepts and ideas

for neuroscience. Curr Opin Anaesthesiol 2011; 24:540-4. 3. Colloca L, Benedetti F. Nocebo hyperalgesia: how anxiety is turned into pain. Curr Opin

Anaesthesiol 2007; 20:435-9. 4. Enck P, Benedetti F, Schedloeski M. New insights into the placebo and nocebo responses. Neuron

2008;59:195-206. 5. Klinger R, Colloca L, Bingel U, Flor H. Placebo analgesia:Clinical applications. Pain 2014;155:

1055-8. 6. Petrovic P, Kalso E, Petersson KM, Ingvar M. Placebo and opioid analgesia-imaging a shared

neuronal network. Science 2002;1737-40.

Dr Marija Galešev

Klinika za anesteziju i intenzivnu terapiju, KCV, Novi Sad