Predicción de Estructura 3D de ProteínasReconocimiento de Plegamiento (threading)

Florencio PazosALMA Bioinformatics, S. L.

MREYKLVVLGSGGVGKSALTVQFVQGIFVDEYDPTIEDSYRKQVEVDCQQCMLEILDTAGTEQFTAMRDLYMKNGQGFALVYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDLEDERVVGKEQGQNLARQWCNCAFLESSAKSKINVNEIFYDLVRQINR

MLEILDTAGTEQFTAMRDLYMKNGQGFALVYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDLEDERV

Clasificaciónes de m₫todos de predicción de estructura de proteínas

Representación de la proteína

1D 2D 3D 4D

Uso de información extra

Ab Initio

No Ab-Initio

pred. str.secundaria

mutacionescorrelacionadas

- dinámica molecular- minimización de energía

pred. str.secundaria

- modelado por homología- threading

AAVLYFGREDHTLLVY

AAVLYFGREDHTLLVY

AAVLYFGREDHTLLVY

docking

dockingcon filtros

Secundaria -------- terciaria cuaternariaNivel estructuraproteínas

Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia

Chotia & Lesk, 1986

%id seq. => misma str. 3D seguro %id seq. => a veces misma str.

a veces no }dependiendo del tamañode la región alineada

Espacio deestructuras

Espacio desecuencias

Diseño por homología

threading

Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia

Campos de aplicación de Modelado por Homología y Threading

threading modelado por homología

% id seq.con alguna estructura

0 30 100

Algoritmos de threading. General.

Secuenciaproblema

1. Library of protein structures (fold library)all known structuresrepresentative subset (seq. similarity filters) structural cores with loops removed

2. Binary alignment algorithm with Scoring functioncontact potentialenvironmentsInstead of aligning a sequence to a sequence, align strings of descriptors that represent 3D structual features.Usual Dynamic Programming: score matrix relates two amino acidsThreading Dynamic Programming: relates amino acids to environments in 3D structure

3. Method for generating models via alignments

Algoritmos de threading. General.

ALMVWTGH.........

................

Algoritmos de threadingFunción de Puntuación

ALMVWTGH.........

................

- Aminoácido en ambiente similar a como suele estar en estructuras conocidas.

- Potenciales de solvatación.

- Potenciales de contacto.

- Coincidencia de estructuras secundarias (real y predicha) y accesibilidades.

- Matrices de homología remota extraídas de alineamientos estructurales.

- .......

- Búsqueda con Modelos de Markov (HMMs).

Count pairs of each residue type at different separations

Algoritmos de threadingPotenciales de contacto

Energy of interaction = -KT ln (frequency of interactions) Boltzmann principle

d

Eco

unts

d

Jones, 1992; Sippl, 1995

Sec

ond

ary

stru

ctu

rep

red

icti

on

Prediction-basedthreading

Algoritmos de threadingCoincidencia de estructura secundaria y accesibilidad

Rost, 1995

http://cubic.bioc.columbia.edu/predictprotein

Algoritmos de threadingPerfiles de secuencia + estructura secundaria

Kelley et al., 2000http://www.bmm.icnet.uk/~3dpssm

threading. Ejemplos

threading. Ejemplos

threadingPost-procesamiento de resultados

Combinación con información adicional

threadingPost-procesamiento de resultados

Combinación con información adicional

Devos et al., 2001

threadingPost-procesamiento de resultados

Visualización y manipulación interactiva de modelos

Pazos et al., 1999 http://www.cnb.uam.es/~pazos/threadlize

threadingPost-procesamiento de resultados

Automatización. Combinación de resultados

http://pdg.cnb.uam.es:8081

threadingPost-procesamiento de resultados

Automatización. Filtrado de modelos

De Juan et al., 2001

threadingEvaluación de m₫todos

I) CASP 94, 96, 98, 00, 02

DatabasesAlgorithm

Computer evaluation

MA

KE

FG

IPA

AV

AG

TV

LN

VV

EA

GG

WV

TT

IVS

ILT

AV

GS

GG

LS

LL

AA

AG

RE

SIK

AY

LK

KE

I K

KG

KR

AV

IAW

1/3 correct fold (ali?)

MODEL(S)

EVALUATION

http://PredictionCenter.llnl.gov/casp4/

threadingEvaluación de m₫todosII) CAFASP 98, 00, 02

http://www.cs.bgu.ac.il/~dfischer/CAFASP2

threadingEvaluación de m₫todos

III) EVA/LiveBench

http://maple.bioc.columbia.edu/eva/

Modelado por Homología vs. Threading

threading modelado por homología

% id seq.con alguna estructura

0 30 100

aplicación

calidad modelos

cualquiersecuencia

>= 30% conalgun PDB

foldalineamiento

nivelatómico

7050

- cadenas laterales- loops

- diferencia en loops y gaps- movimientos de dominios- cambios en el backbone

Predicción de estructura. Pasos

secuenciaproblema

Localización proteínaBLAST

¿se parece a algunaprot. str. conocida?BLAST contra PDB

SI

NO

búsqueda moldey alineamiento

core loops ....

servidores de diseño por homologíaSWISSMODEL

dom1 dom2 ...

modelo3D

¿dominios?- experimental- PFAM/ProDom/InterPro- BLAST^^^

Evaluación de modelos- ProSa- Biotech suite

modelo 3D completo

Servidores de threading:3DPSSMSAMT99...

modelo 1modelo 2modelo 3modelo 4.....

Predicciones 1D:str. secundaria/acc., hidrofobicidad, transmembrana

2D: contactos......

Conocimiento biológico MedLine, Swissprot, ...Centro activo, Mutantes, Dominios funcionales,cofactores, ....

Alineamiento múltiple BLAST+ClustalWposiciones conservadas, mutaciones correlacionadas, ...

modelo 1modelo 2

Visualización y comparaciónde modelos: ThreadlizeClasificaciones estructurales: FSSP, SCOP

modelo 3D (solo Ca)

Generación de cadenaslaterales canónicasMaxSprout

Predicción de Estructura 3D de ProteínasReconocimiento de Plegamiento (threading)

Florencio PazosALMA Bioinformatics, S. L.

pazos@almabioinfo.comhttp://www.almabioinfo.com