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PREFORMULACIÓNPREFORMULACIÓN

Mercedes Fernández Arévalo

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OBJETIVO ÚLTIMO DE DESARROLLO FARMACÉUTICO:

Desarrollar un producto que:

– Sea elegante desde el punto de vista farmacéutico (aceptación: consideracionesorganolépticas)

– Presente un contenido uniforme

– Sea estable (durante su vida media)

– Presente una adecuada biodisponibilidad

– Se pueda producir a nivel industrial

MEDICAMENTOMEDICAMENTO

QUE CUMPLA CON SUS EXPECTATIVASQUE CUMPLA CON SUS EXPECTATIVAS

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Información concreta, útil:

• Para el desarrollo correcto de la formulación:

– forma de presentación del fármaco (sal, polimorfo, etc.)

– excipientes,

– composición,

– estructura física

• Proporcionar información sobre el proceso de obtención de la forma definitiva del fármaco (obtención, filtración, ...) y del producto final. (Proceso tecnológico)

• Conseguir el medicamento con comportamientos biofarmacéuticos concretos

• Desarrollo de los métodos analíticos

OBJETIVOS DE LA PREFORMULACIÓN

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MÉTODOS ANALÍTICOS

OBJETIVOS:

1. Cuantificar

2. Controlar pureza (tanto impurezas comoproductos de degradación)

CARACTERÍSTICAS:

– Simple

– Sensible

– Específico

– Reproducible (validación)

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¿Cómo se consiguen estos objetivos?¿Cómo se consiguen estos objetivos?

(Información concreta, útil)(Información concreta, útil)

PROGRAMA DE PREFORMULACIÓNPROGRAMA DE PREFORMULACIÓN

¿Qué debe abordar?¿Qué debe abordar?

ACTIVIDADES DE PREFORMULACIÓN[Viabilidad de las formas de dosificación]

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y desencadenar la respuesta biológica.

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

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• Propiedades químicas

– sólido (forma,tipo de sal, base, …), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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SELECCIÓN DE UNA SAL

INTERÉS PRÁCTICO:

• Se usan sales para modificar las propiedadesfísicas o químicas de un fármaco.

• Si se selecciona la sal adecuada, se facilitan lasetapas de desarrollo posteriores.

• Si la sal presenta mejores propiedades, ésta sueleser patentables como nuevo producto químico.

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CONSIDERACIONES SOBRE SELECCIÓN DE SALES

• ¿Se puede modificar la biodisponibilidad seleccionando la sal correcta?

• En comparación con el fármaco de origen, ¿una salpuede mejorar la estabilidad física y/o química?

• ¿Puede ser un medio de purificación?

• ¿Puede mejorarse la manejabilidad de un fármaco?

POSIBLES VENTAJAS:POSIBLES VENTAJAS:

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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CONSIDERACIONES DE ALGUNAS PROPIEDADES QUÍMICAS

-¿Existen diferentes formas químicas del fármaco que se puedan usar para solventar un problema biofarmacéutico, sin comprometer la actividad del fármaco?

-¿Presenta alguna peculiaridad organoléptica el fármaco? ¿Se puede corregir mediante cambios en la formulación, empleando aditivos en las proporciones en que éstos se pueden usar?

-¿Se detecta de forma más o menos sistemáticaproblemas en la pureza del fármaco? ¿Es ésto fácilmentecorregible y/o compremetedor?

- …

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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CONSIDERACIONES DE ESTABILIDAD(servicios analíticos)

- ¿Cómo se degrada el fármaco? (¿mecanismo?)* En estado sólido - oxidación, compatibilidad con

excipientes, interacciones con material de envasado …

* En solución - pH, oxid., luz, metales, aditivos …

- ¿Puede que se reduzca la degradación mediantecambios en la formulación?

- ¿Es adecuada la estabilidad del producto a T ambiental(room temperature) (RT)? (comercialización)

- ¿Puede predecirse la estabilidad a RT con estudiosacelerados?

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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CARACTERÍSTICAS DE LAS PARTÍCULAS, …CARACTERÍSTICAS DE LAS PARTÍCULAS, …

•• GRANULOMETRÍAGRANULOMETRÍA

1.1. FormaForma

2.2. TamañoTamaño

3.3. Distribución de tamañosDistribución de tamaños

•• REOLOGÍAREOLOGÍA

1.1. FluidezFluidez

2.2. DeformaciónDeformación

•• ELECTRICIDAD ESTÁTICAELECTRICIDAD ESTÁTICA

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ELECTRICIDAD ESTÁTICAELECTRICIDAD ESTÁTICA

La electricidad estática se puede generar en todos los procesos industriales.

La única condición para que se produzca es que el material con el que se esté trabajando (polvos, plásticos, …) esté en movimiento.

Hay dos tipos de cargas: + positiva y – negativa:

– El material no cargado tiene el mismo número de ambas cargas (balanceado)

– La fricción entre los materiales causa un intercambio de cargas

– Una vez el material está cargado, se manifestarán los fenómenos de atracción y de repulsión

– Ej.: pintura de coches: la carrocería se carga por igual con el

mismo signo y la pintura (con sus partículas cargadas con el signo

opuesto) se rocía sobre el coche (el coche se pinta por igual).

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Puede ser la causa de numerosos problemas (triviales -serios) durante el procesamiento de los productos

• Puede poner en peligro la vida y las propiedades

• Supone molestias para el personal

• Afecta a los procesos comerciales desde el punto de vista de pérdida de eficacia y calidad

Los problemas derivados de la electricidad estática le cuesta a la industria europea más de 200.000.000 €, principalmente a las industrias basadas en la tecnología de polvos

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Explosión de polvo en un molino de harina

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En la Industria Farmacéutica:

• Los problemas electrostáticos pueden provocar una reducción del 40 % de la producción

• La aparición de carga en productos farmacéuticos puede disminuir la velocidad de producción en más del 25 %

• Cantidades muy pequeñas de carga estática puede dañar equipo electrónicos sensibles

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Los problemas derivados de la electricidad estática pueden ser muy diversos, y afectar a todas los pasos de la producción:

• Generar un flujo deficitario

• Adhesión del polvo en los equipos

• Problemas durante el envasado

• Electrificación

• Shocks al personal

• Fuego y explosiones

• Variaciones en las densidades de los polvos

• Contaminación cruzada

• ….

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•• polvospolvos combustiblescombustibles•• presenciapresencia dede comburentecomburente•• formación deformación de una una suspensiónsuspensión•• tamaño adecuado de las partículastamaño adecuado de las partículas•• concentraciónconcentración de lade la suspensiónsuspensión•• ......

EsEs necesarianecesaria la la presenciapresencia simultáneasimultánea dede todas lastodas lascondicionescondiciones anteriores:anteriores: laslas medidasmedidas dede prevenciónprevención sese

basanbasan en eliminaren eliminar al menosal menos una una dede ellasellas

CONDICIONES PARA LA EXPLOSIVIDAD CONDICIONES PARA LA EXPLOSIVIDAD DE DE LOSLOS POLVOSPOLVOS

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MEDIDAS DE SEGURIDADY PREVENCION

• Eliminación de las condiciones que permitan la formación de la mezcla explosiva

• Reducción al máximo de las zonas horizontales en la conducción

• Máxima limpieza del ambiente de trabajo

• Control de la electricidad estática, superficies calientes, ...

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MANIPULACION DE POLVOS

• Peligro principal: carga electrostática

• Puesta a tierra de las partes metálicas y verificación de la corriente eléctrica continua

• Aumento de la Humedad Relativa al 60 – 70 %

• Control de la atmósfera con oxígeno

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CONSIDERACIONES DE PROP. FÍSICAS

– ¿Se mantiene constante la granulometría del productode lote a lote?

– ¿Qué comportamiento de fluidez tiene el fármaco?

– ¿Se puede mejorar la fluidez mediante la adición de excipientes especiales?

– ¿Presenta problemas de electricidad estática?

Repercusiones tecnológicas y biofarmacéuticas

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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ESTRUCTURA CRISTALINA

Clasificación del estado sólido / propiedades cristalinas

Sustancia sólidaSustancia sólida(producto químico)

Hábito cristalinoHábito cristalino(apariencia externa)

Estructura internaEstructura interna(ordenación molecular)

CristalinoCristalino AmorfoAmorfo(ordenado) (desordenado)

Forma cristalinaForma cristalina

PolimorfosPolimorfos SolvatosSolvatos

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Importancia del estado sólido / propiedades cristalinas

- Las propiedades del estado sólido cambian según las propiedades cristalinas:

propiedades caloríficas, conductividad, volumen,

densidad,difusividad, dureza, forma y color del cristal, índice de

refractividad, propiedades de fusión o sublimación, calor latente

de fusión, de disolución, solubilidad, velocidad de disolución,

entalpías de transición, diagramas de fase, estabilidad,

higroscopicidad, velocidades de reacción, flujo, compresibilidad,

...

MÁS QUE PROBABLES INFLUENCIAS SOBRE EL COMPORTAMIENTO BIOFARMACÉUTICO FINAL

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Estructura cristalina

Cristal ideal: está compuesto por bloques periódicos, unit cells ( = unidades de construcción más pequeñas que determinan la estructura del cristal y la simetría específica para cada sustancia).

32Crystalline (left) and amorphous (right) phase of SiO2

Grado de cristalinidad

El orden espacial atómico y molecular varía en loscristales. Esto se llama cambios del grado de cristalinidad.

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Forma cristalina – polimorfismo

• La forma cristalina es la ordenación de los átomos y de las moléculas que forman la estructura cristalina. (No es la apariencia externa (hábito) de los cristales/partículas).

• Cuando la misma sustancia química existe en diferentes formas cristalinas (sólidos), se dice que esta sustancia tiene la propiedad de polimorfismo. Cada una de las formas son diferentes polimorfos. Los solvatos (moléculas de solvente en la red cristalina) y los hidratos (moléculas de agua en la red cristalina) son pseudopolimorfos.

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Equipos analíticos para el estudio de las propiedades cristalinas de un sólido

Analytical equipment

Physical property

Microscopy Optical microscope/ image analysis Polarisation microscope Stereo microscope Thermal microscopy Scanning electron microscope (SEM)/image analysis Transmission electron microscope TEM

particle size, particle habit, elongation of the particles, aggregation/agglomeration tendency (magnification typically 400X) as above + some cases help in image formation, rough estimation of crystallinity as above with less magnification but more deep resolution Melting behaviour as video imaging, estimation of melting point, physical purity of sample As above with higher resolution/ magnification (20-10 000X) As above + internal structure of micron scale objects

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Analytical equipment Physical property IR/IR with position sensitive detector

Qualitative identification of polymorphs in particle level

X-Ray Diffraction single crystal method powder method

Crystal structure solution Qualitat. and quantit. and det. of crystal forms (polymorphs), crystallinity, crystallite size, crystal imperfections

Thermal analysis DSC TGA

Melting behaviour, qualitat. and quantit. and det. of crystal forms (polymorphs) Weight loss, solvates, water binding

Isothermal microcalorimeter IMC

Slow phase reactions , reaction enthalpy

NMR (solid state) Identification of crystal forms

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• POLIMORFISMO

– ¿Presenta el fármaco propiedades polimórficas?

– ¿Cuántos polimorfos o pseudopolimorfos se detectan?

– ¿Qué propiedades presentan?

– ¿Cuáles son los metaestables?

– ¿Puede un polimorfo metaestable solucionar un problema concreto?

– ¿Estabilidad del polimorfo seleccionado en la formulación y proceso al que se le someta?

– ...

CONSIDERACIONES SOBRE LA ESTRUCTURA CRISTALINA

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coefIciente de reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y

desencadenar la respuesta biológica.

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CONSIDERACIONES DE SOLUBILIDAD• ¿El fármaco nuevo se humecta / dispersa en

agua?

– ¿Presenta una solubilidad en agua adecuada?

– ¿Le afecta el pH a su carga eléctrica/solubilidad? (forma cargada: más hidrosoluble; forma neutra: menos hidrosoluble)

– ¿Se puede aumentar la solubilidad con la adición de codisolventes?

– …

RepercusionesRepercusiones tecnológicastecnológicas y biofarmacéuticasy biofarmacéuticas

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• Propiedades químicas

– sólido (forma), líquido o gas

– propiedades organolépticas

– pureza

– reactividad

– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)

• Propiedades físicas

– descripción física (diagrama de fases)

– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..

– estructura cristalina

– solubilidad, veloc. disoluc., coefIciente de reparto

• Propiedades biológicas

Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y desencadenar la respuesta biológica.

PERMEABILIDADPERMEABILIDAD

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• Para acceder a los lugares de acción, el p.a., una vez liberado y disuelto, debe atravesar unaserie de membranas biológicas

• Las membranas biológicas tienen un carácterfosfolipídico

•El p.a. debe tener una hidro- y lipo- solubilidadadecuada

IDEAS ÚTILES

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DesdeDesde un un puntopunto de vista de vista farmacocinéticofarmacocinético, , UNA PERMEABILIDAD POBRE ES PEOR UNA PERMEABILIDAD POBRE ES PEOR

QUE UNA SOLUBILIDAD POBREQUE UNA SOLUBILIDAD POBRE(No hay (No hay posibilidadposibilidad de de arregloarreglo porpor mediomedio de de

mejorasmejoras en la en la formulaciónformulación))