Upload
trandieu
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2
1. Normalna wątroba noworodka. Komórki hemopoetyczne → . HEx310
Scheuer PJ: Liver biopsy interpretation, Bailliere Tindall, London, 1988, Fourth Ed.
1938
Komórki hemopoetyczne (strzałki) w sinusoidach i przestrzeniach bramno-żółciowych
3
2. Normalna wątroba u osoby w starszym wieku. Zróżnicowanie wielkości jąder komórkowych. HEx355
Scheuer PJ: Liver biopsy interpretation, Bailliere Tindall London, 1988, Fourth Ed.
2008
Zróżnicowanie wielkości jąder hepatocytów
Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat
• Zmniejszenie objętości narządu o 20-40% a przepływu krwi o 35%
• Poliploidalność jąder komórkowych hepatocytów
• Zmniejszenie objętości siatki śródplazmatycznej gładkiej (zmniejszenie syntezy białek)
• Akumulacja lipofuscyny (generacja reaktywnych związków tlenu)
Wg art. przeglądowych:
Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191
4
Wątroba: złogi lipofuscyny w lizosomach (mikroskop elektronowy, pow. 11 500-krotne)
5 Juszczyk J: praca habilitacyjna, AM Poznań, 1978; zdjęcie: prof. W. Biczysko
Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat
• Dysfunkcja mitochondriów (dysfunkcja energetyczna)
• Defenestracja komórek śródbłonka z pogrubieniem (do 50%) błon komórkowych (pseudokapilaryzacja): zmniejszenie endocytozy (depozyty metaboliczne: hialuroniany, siarczan hondroityny)
Wg art. przeglądowych:
Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191
6
Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat
• Upośledzenie regeneracji (epigenetyczne wyciszenie genów proliferacji)
• Zwiększona aktywność komórek Browicza-Kupffera
• Zwiększenie reakcji prozapalnych („inflamm-aging”)
• Zmniejszenie efektywności eliminacji wolnych rodników (wzrost stresu oksydacyjnego)
• Zmiany w strukturze mikrobiomu jelitowego
Wg art. przeglądowych:
Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191; Chen J ea: Aliment Pharmacol Ther 2013;39:117-124
7
Mikrobiom jelitowy człowieka [“ukryty narząd”]
• Ok. 2000 gatunków bakterii
• Masa 1,5 kg; 1013 bakterii
• Komórki człowieka 1012
• 150 x więcej genów niż organizm ludzki
• 3 enterotypy: Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus
• W tym oportunistyczne, potencjalnie patogenne (np. Clostridium difficile)
• Różnice: światło jelita a błona śluzowa
Qin J ea: Nature 2010;464:U59-U70
Clemente JC ea: Cell 2012;148:1258-1270
8
Mikrobiom jelitowy w różnych fazach życia ludzkiego Peterson CT ea: Clin&Exper Immunol 2014;179:363-377
Stały rdzeń mikrobiomu
Enterokoki Bacteroides spp. Enterobakterie Clostridium
Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus
Inne komórki nienabłonkowe
Komórki Browicza-Kupffera
Limfocyty
Komórki śródbłonka
i gwiaździste
Tolerancja wątrobowa wobec bakterii jelitowych
Son G. et al. Gastroenterol Res Pract 2010
Wątroba otrzymuje 70% krwi z żyły wrotnej. Jest filtrem między niesterylnym jelitem
a sterylną krwią obwodową
10
Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat
• Zwiększona zapadalność na autoimmunologiczne zapalenie wątroby (25%, bezobjawowe, już w stadium marskości; HLA-DR4+)
• Zmniejszenie sekrecji kwasów żółciowych i soku żołądkowego (zaburzenia trawienia, dysfagia, zaparcia)
Wg art. przeglądowych:
Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191; Chen J ea: Aliment Pharmacol Ther 2013;39:117-124
11
Stłuszczenie wielkowodniczkowe wątroby z naciekami zapalnymi w przestrzeniach bramnych
12
B. Bolewska: praca doktorska, AM Poznań, 1999; promotor: prof. J. Juszczyk
Lipidy w wątrobie niemłodzieńczej: zależności, skutki, paradoksy
NAFLD: niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątrob >5% hepatocytów + oporność na insulinę:
• NAFL: niealkoholowe stłuszczenie wątroby
• NASH: niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby
• Częstość NAFLD: 15% - 72%
• Przewaga mężczyzn (niezależny czynnik ryzyka), ok. 2 x > niż u kobiet
• NAFLD: obowiązkowe badania w kierunku cukrzycy
• Ryzyko postępu: T2DA + NAFL
• Komponent zespołu metabolicznego
• Włóknienie: przyrost o 10 NAFL 14 lat, NASH 7 lat (20% szybciej)
• Ryzyko raka wątrobowokomórkowego: marskość – 7%/5 lat, bez – 0,25%
Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191;
13
Lipidy w wątrobie niemłodzieńczej: zależności, skutki, paradoksy
• Paradoks odwróconej litery „U” (globalne badania u 53 337 pacjentów): im starsza grupa wiekowa > 65 lat, tym mniejsze odsetki zmian stłuszczeniowych w wątrobie
• Zaawansowanej marskości w NASH towarzyszy redukcja stłuszczenia
Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191;
14
Zaawansowana marskość wątroby w NASH: redukcja stłuszczenia
Wg: Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204
15
Zaawansowana marskość wątroby w NASH: redukcja stłuszczenia: domniemane powody
• Zwiększone stężenie adiponektyny
• Przebudowa drzewa naczyniowego wątroby (”shunts”)
• Procesy kataboliczne w marskości
• Narastające depozyty kolagenu
Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954
16
Ewolucja zmian wątrobowych w przebiegu choroby stłuszczeniowej
Aging Cell Volume 12, Issue 6, pages 950-954, 30 JUL 2013 DOI: 10.1111/acel.12128 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12128/full#acel12128-fig-0001
17
Leczenie choroby stłuszczeniowej wątroby
• Brak leku i ścisłych rekomendacji
• Restrykcja kaloryczna + wysiłek fizyczny ze zmniejszeniem masy ciała o 5-10% = stłuszczenie < o 40%, < hiperlipidemii, wyrównywanie nadciśnienia
• Metformina: brak wpływu na zmiany histopatologiczne
• Pioglitazon: brak wpływu na włóknienie (objawy niepożądane – sercowo/naczyniowe, złamania)
• UDCA: brak poprawy histopatologicznej
• Vit. E: pacjenci bez marskości i cukrzycy
Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299;
18
Leki powodujące uszkodzenie wątroby (DILI)
• Pochodna wielu czynników:
Stopień upośledzenia metabolizmu (faza I: hydrolizacja, deakylacja, redukcja) z udziałem cytochromu P450 i in. mechanizmów
Alkohol + lek
Ostre DILI: częstość niezależna od wieku
Częściej niż u młodszych cholestaza
Wysoka toksyczność: izoniazyd (postać ciężka 1/10) i rifamycyna
Wg art. przeglądowych:
Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191
19
Leki powodujące uszkodzenie wątroby (DILI)
Interakcje lekowe , w tym WIELOLEKOWOŚĆ:
Europa: średnio 5 leków lub więcej
Leki recepturalne + OTC (w tym zioła bez znajomości toksyczności)
Najczęściej objawy niepożądane: niesterydowe przeciwzapalne, antydepresanty, benzodiazepiny
Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299;
20
Leki o potencjale wywoływania uszkodzenia wątroby typu AIH oraz
(wybrane) preparaty ziołowe (Wg GM Hirschfelda&EJ Heathcote, w :Sherlock’s diseases of the liver and biliary system, red. JS Dooley, ASF Lok, AK Burroughs, EJ
Heathcote,Oxford,Wiley-Blackwell 2011:452-477
Leki Minocyklina Nitrofurantoina Statyny Anty-TNF Interferon-alfa Indometacyna Ramipril Tebinafina Orlistat Dihydralazyna Metyldopa Halotan
Preparaty ziołowe
Artemesia Callilepsis Chrysanthenum Camelia sinensis Crotalaria Echinacea (jeżówka purp.) Gardenia Heliotropium Kavakava(pieprz metystynowy) Kamfora Morinda citrifolia (Noni) Paeonia Senecio (Starzec) Sho-saiko-to Żywokost lekarski i inne
21
Alkohol Standardowa jednostka alkoholowa = 10 g etanolu
Metabolizm: 1 j./godz.
Pół butelki wina (325 ml) 12% = 4,5 j.
„Typowy drink barowy”: 1-3 j.
Piwo 5% 500 ml: 2,5 j.
50 ml 40% wódki = 2 j.
Osoby młode:
Mężczyźni: 3-4 j. alkoholu/dzień (21 - 28 tygodniowo)
Kobiety: 2-3 j. alkoholu/dzień (14 – 21 tygodniowo)
Osoby po 65 r. życia: 2 j.
Tendencja do nadużycia: samotność, depresja
Wyższe stężenia we krwi
Interakcje z lekami
3 j. M a 2 j. K dziennie: protekcyjnie przeciw NAFLD, NASH i włóknieniu* Wg art. przeglądowych:
Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954 * EASL-EASD-EASO 2015
22
Aktywność ALT w zależności od wieku
Badania u 44 232 osób (Włochy)
Vespasiani-Gentilucci U i wsp.: Digestive Liver Disease 2014;46:909-915
Wnioski
1) U osób w wieku podeszłym występują liczne zmiany morfologiczno-czynnościowe w wątrobie
2) Dotyczą także zmian mikrobiomu jelitowego
3) Choroba stłuszczeniowa wątroby może prowadzić do zmian zapalnych, marskości i raka wątrobowokomórkowego (HCC)
4) Paradoksalnie, powyżej 7. dekady życia zmiany stłuszczeniowe i rozwój HCC spotyka się rzadziej, niż u osób młodszych
5) Leczenie zmian stłuszczeniowych: jak u osób młodszych
6) Toksyczne działanie leków: zjawisko kompleksowe - choroby, wielolekowość, tryb życia, alkohol, podłoże genetyczne
24