Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban

Kriván Gergely

Egyesített Szent István és Szent László Kh

Tévhitek

• A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka

betegségek

• A PID súlyos betegség

• A PID gyermekkorban jelenik meg

• A PID előterében mindig a fertőzések állnak

• A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot

jelent

A primer immundefektusok incidenciájának változása

PID gyakorisága

15 éve 1:50 000

10 éve 1:10 000

5 éve 1:1 000

Napjainkban 1:250-500

INFEKCIÓK

jellemzői

normális kóros (ID)

Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,

iskolakezdés után kevesebb

több mint 12 infekció/év

Súlyosság enyhe súlyos

Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés

Maradandó károsodások nem krónikus

Visszaesés - ugyanazon kórokozó

általában nem igen

Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal

nem igen

10 figyelmeztető jel PID-ben

1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső

szervi tályogok

2 2 vagy több súlyos sinusitis egy

éven belül

7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb

bőrgombásodás 1 éves kor után

3 2 vagy több hónapos antibiotikum

kezelés csekély hatással

8 Csak intravénás antibiotikum

mellett gyógyuló infekciók

4 2 vagy több pneumonia egy éven

belül

9 2 vagy több mélyre terjedő

fertőzés

5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli

elmaradás

10 Pozitív családi anamnézis ID-ra

Primer immunhiány következményei

• Külső patogének csökkent eliminációja

• Megváltozott belső antigének csökkent eliminációja

• Dysregulált immunfolyamatok – Autoimmunitás

– Krónikus gyulladásos állapotok (pl. bél)

– Granuloma képződés

– Lymphoproliferáció (lymphadenopathia, splenomegalia)

– Fokális vagy diffúz lymphocytás szervinfiltrációk (pl. GLILD)

– Haemophagocytosis

Immundysreguláció figyelmeztető jelei

• G ranuloma

• A utoimmunity

• R ecurrent

• F ever

• I

• E czema

• L ymphoproliferation

• D iarrhea

IUIS* - Immundefektusok

320 összesen

68

252

Infekciók

PIDD

Autoimmunitás Autoinflammatio

PIRD

- Elsősorban infekciók - autoimmunitás/autoinflammatio előfordul

- CVID – bél, tüdő, máj, bőr stb. - CGD – bél, stb. - WAS – vasculitis, stb

- Elsősorban autoimmunitás/autoinflammatio - Infekciók előfordulhatnak

- STAT1-GOF – CMC, Mycobacteria

*International Union of Immunological Societies

Családi anamnézis!!!

• Vérrokonság

• Váratlan csecsemő-, kisdedkori

halálozás (oltás, infekció)

• Gyakori infekciók családtagoknál,

autoimmunitás, halmozottan malignitás

PID jellemzői

• Ritka

• Súlyos

• Visszatérő fertőzések

• Többféle patogén betegít

• Maradványtünet

• Nehezen gyógyítható

• Korai (csecsemőkori) kezdet

• Mendeli öröklődés

• Családon belüli halmozódás

• Immun-fenotípus

• 1:250

• Enyhe (sIgA def)

• Egyszeri súlyos fertőzés

• 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gIFN/IL-12)

• Fertőzés gyógyul

• Esetek többsége gyógyítható

• Késői kezdet

• Hypomorph mutációk

• Sporadikus

• Nem immun-fenotípus

Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők

Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió

Funkcionális hiba

Megjegyzés

S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után

Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is

Neisseria Invazív betegség

Invazív betegség, rossz prognózissal

MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B,C8G,C9)

PFC

MAC hiány

Properdin hiány

Mycobacteriumok MSMD ILI2B,ILI2RB1, IKBKG

IFNGR1, IFNGR2, STAT1

Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra

Csökkent sejtválasz IFNγ-ra

Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít

Mycobacterium leprae

Lepra PARK2

LTA

Ismeretlen

Ismeretlen

E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges

Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők


Funkcionális hiba

Megjegyzés

Herpes simplex (HSV-1)

HSV encephalitis

UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés

STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is

Epstein-Barr vírus

XLP SH2D1A

XIAP/BIRC4

SAP hiány

XIAP hiány

Fulmináns mononucleosis.

Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás

Human papillomavírusok

Epidermoplasia verruciformis

WHIM

EVER1/TMC6

EVER2/TMC8

CXCR4

EVER1 hiány

EVER2 hiány

Truncált CXCR4

Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert., chr. cutan és genitális papilloma fertőzések


Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők


Funkcionális hiba

Megjegyzés

Plasmodium falciparum

Maláriás rohamok

Súlyos malária

Súlyos malária

10p15

GNAS

IFNR1

Ismeretlen

Ismeretlen

Ismeretlen

Kapcsoltsági vizsgálatok

SNP vizsg.

SNP vizsg.

Schistosoma mansoni

Fertőzés súlyossága

Májfibrosis

5q31-q33

6q22-q23, IFNR1

Ismeretlen

Ismeretlen

Leischmania donovani

Visceralis leischmaniasis (kala-azar)

22q12 2q35 (NRAMP1)

Ismeretlen

Candida APECED, chr. Candidiasis

Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór


Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID

(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID

szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia

teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)

5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák

Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726

T sejt defektusok klinikai jellemzői

• Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV)

• Gyarapodási zavar

• Krónikus candidiasis

• Krónikus hasmenés

• Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor)

• Pneumocystis pneumonia

• GvHD

• Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis

Pluripotens őssejt

Myelopoetikus őssejt

Lymphoid őssejt

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

ADA, PNP

Pluripotens őssejt

Myelopoetikus prekurzor

Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

γc, JAK3

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

RAG1,RAG2; Artemis

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

CD3,CD45,ZAP70

SCID diagnózis buktatói… • Direkt kórokozó kimutatás…

• Ig szintek normálisak

– Anyai IG – Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!)

• Norm/emelkedett T-sejtszám

– Oligoklonális (Omenn szindróma) – Maternofoetalis graft

• Későbbi életkorban jelentkező SCID =„leaky SCID”

• GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft

miatt

Absz. T-sejt szám, életkor percentilis

Components Age: 0-11 months

Age: 12-23 months

Age: 2 years and older

% CD4 (Helper T-cells) Absolute CD4

38-62 1580-4850

31-54 1020-3600

32-62 381-1469

% CD8 (Suppressor T-cells) Absolute CD8

16-34 680-2470

16-38 570-2230

12-45 196-1060

% CD3 (Total T-cells) Absolute CD3

58-85 2170-6500

53-81 1460-5440

58-87 684-2170

CD4: CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.80-5.00

Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3)

Kezelés – celluláris/kombinált ID

• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás

• Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés

• Korai, célzott antimikróbás kezelés

• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés

• Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus)

• IVIG

• Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc.

• aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)

NEM adhatók sejtes immunhiányban!

• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik)

gyógyszer

donor

Beteg Gyógyult

Az őssejtátültetés folyamata

allogén

autológ fagyasztás

sugár megtapadás

PID - HSCT

• Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010

• 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID

• 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005

• Javulás okai: – HLA tipizálás

– Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD

– Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció)

– Kevésbé toxikus előkészítő kezelések

– Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika

– Korai felismerés

– Több „centrum” tapasztalat

Transzplantációk száma 1992. 01. 01. - 2019. 03. 15.

0

10

20

30

40

50

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

20

16

20

17

20

18

20

19

Autológ 256/704

Allogén 448/704

Összes 704

(n=704)

Transzplantációk betegségcsoportok szerint

1992. 01. 01. - 2019. 03. 15.

n=704

PID betegek

• Vizsgálati időszak: 1992. 01. 01. – 2019. 02. 28.

• Transzplantációk száma: 61

• Betegek száma: 47

• Betegek: - SCID 19 - Wiskott-Aldrich syndroma 7 - X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 6 - Leukocyta adhéziós defektus 1 - WHIM syndroma 1 - Schwachman-Diamond szindróma 1 - CD 40 ligand defektus 5 - DOCK8 defektus 1 - Krónikus granulomatosis (CGD) 4 - IPEX 1 - CVID 1

• Fiú/lány arány: 37/10

• Medián életkor: 1,01 (0,03-18,0) év

• Medián követés: 3,74 (0,06 – 27,16) év

Összesített túlélés 3 periódusban

1992. 01. 01. – 2019. 03. 15.

I. Periódus: 1992.01.01.-2001.12.31. (89 beteg) II. Periódus: 2002.01.01.-2011.12.31. (274 beteg) III. Periódus: 2012.01.01.-2019.03.15. (270 beteg)

n=89; OS 46,1%

n= 274 OS 61,1%

n=270; OS 77%

n=633

P=0,001

P=0,014

n=47; OS=67,8%

Összesített túlélés PID betegeknél

Túlélés a Txp idején zajló fertőzés szerint

Medián nyomon követés: 3,74 év (0,06–27,16)

n=16; OS=36,5%

n=31; OS=83,9%

fertőzés nélkül aktív fertőzéssel

N=47

p=0,001

Halálok PID miatt transzplantált betegekben

N=15

Infekció: 10 Egyéb: 5

Esetismertetés

• 6 hónapos fiúcsecsemő

• Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik

• FACS: T-sejt - , NK-sejt - , B-sejt + • X-SCID?

• Genetika: IL2RG génen c.295insA mutáció

• Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

γc, JAK3

Gyermekvállalás

• A szülők szeretnének gyermeket

• Diagnosztikai és terápiás lehetőségek?

• Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika

• Beteg fiú magzat

• HLA-vizsgálat

• Ki legyen a donor?

% Ref tart. % Abs. szám Ref tart

(sejt/ul sejt/ul

CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000

CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900

CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500

CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900

CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100

CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6

FACS - köldökzsinórvér

HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció

CD34 szelektált graft – Csak CD34+ őssejteket tartalmaz

TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: – CD34+ őssejtek

– CD34- őssejtek

– Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek)

– Monocyták

– Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal)

– Megtapadást elősegítő sejtek

– Citokin termelő sejtek

→ GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot

Hemopoetikus őssejt-transzplantáció

• Apa: haploidentikus transzplantáció

o negatív TCR αβ és CD19 szelekció

o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg

• Kondícionáló kezelést nem kap

• GVHD profilaxist nem kap

FACS

Sejtszám/µl

Köldökvér transzplantációk a László Kórházban

N=57

Köldökvér őssejt transzplantáció összesített túlélés

Medián nyomon követés: 4,14 (0,05-13,64) év

n=43 66,7% N=57

Passweg et al. BMT 2017

Txp trendek

Europában

Haploidentikus transzplantációk (OS) 01.01.2001. – 31.08.2018.

CD3 and CD19 negative selection (11 pts) CD34 positive selection (21 pts)

N=32

81,8%

33,3%

Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID

(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID

szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia

teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)

5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák

Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726

B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)

Plazmasejt

Memória B-sejt

Haemopoetikus őssejt CD34+

Pro-B-sejt Pre-B-sejt

Éretlen-B-sejt

Érett-B-sejt

Csontvelő

Periféria

Limfoid sejtvonal

Negatív szelekció

Receptor érés

Ig osztályváltás

Szomatikus hypermutáció, affinitás érés

AR Agamma- globulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK

XLA Btk

CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI

IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ

IgM

IgM

IgD

Pre BCR

B sejt defektusok klinikai jellemzői

• Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok)

• Bronchiectasiák

• Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok)

• Növekedési zavar

• Krónikus enterovírus meningoencephalitis

• Arthritis

Legfontosabb vizsgálatok PID-ben

• Vérkép, lymphocyta szubpopulációk vizsgálata

• Ig, IgG alosztály, specifikus antitest szintek

• Komplement vizsgálatok

• Funkcionális vizsgálatok: pl. limfoblaszt transzformációs tesztek (PHA, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida), citokin szekréció stb.

• Molekuláris és citogenetikai vizsgálatok

• NGS (next generation sequencing)

Kezelés – szempontok

• Specializált centrumokban

• Direkt kórokozó kimutatás (szövettan, tenyésztés, PCR, ag stb



• Sugarazott, szűrt vérkészítmények

• Élő kórokozót tartalmazó oltások kerülése

• Immunglobulin pótlás (IvIg, ScIg) • Immunmoduláló, szerek, biológiai terápiák (szteroid, azatioprin,

MMF, cyclosporin A, abatacept, monoklonális antitestek stb.)

• Szomatikus génterápia

• Újszülöttkori szűrés (TREC)

• Csontvelő transzplantáció, sejtterápiák

Az IVIG dózis és az IgG völgykoncentráció közötti összefüggés

Orange JS és mtsai, Clin Immunol 2010

55

Az IgG völgykoncentráció és a pneumonia incidencia közötti összefüggés (IVIG)

Orange JS és mtsai. Clin Immunol 137:21-30 (2010)

IgG szintek alakulása IvIg és ScIg kezelés mellett

0,4 0,6 0,8

1 1,2 1,4 1,6 1,8

1 2 3 4

Hét

IgG

(g/d

L)

SCIG IVIG

Előnyök

(1) Véna nem szükséges.

(2) Gyakori alkalmazás és fokozatos felszívódás miatt nincsenek nagy szérum szint ingadozások (és ebből adódó mellékhatások – pl. fejfájás, egyéb szisztémás mellékhatások)

(3) Egyenletes szérum IgG szintek (alacsony IgG szintek elkerülhetők).

(4) Otthoni infúziók, öngondoskodás.

(5) IgA hiányban biztonságos

(6) Premedikáció nem szükséges

(7) Proteinvesztő enteropathiában, veseelégtelenségben biztonságos

Hátrányok

(1) Kis volumen miatt gyakori infúziók – legalább 1x hetente

(2) Megbízható betegek szükségesek.

Szubkután (ScIg) Intravénás (IVIg)

Előnyök

(1) Jól tolerálható.

(2) Nagy volumen miatt ritka infúziók (21-28 naponta).

(3) Immunmoduláló hatás jobban érvényesül

A szubkután és intravénás kezelés összehasonlítása

Hátrányok

(1) Megfelelő véna és gyakorlott személyzet szükséges.

(2) Nagy IgG szint ingadozások, szisztémás mellékhatásokat okoznak, alacsony Ig szintek lehetnek.

Kezelés – szempontok

• Specializált centrumokban

• Direkt kórokozó kimutatás (szövettan, tenyésztés, PCR, ag stb



• Sugarazott, szűrt vérkészítmények

• Élő kórokozót tartalmazó oltások kerülése

• Immunglobulin pótlás (IvIg, ScIg)

• Immunmoduláló, szerek, biológiai terápiák (szteroid, azathioprin, MMF, cyclosporin A, abatacept, monoklonális antitestek stb.)

• Szomatikus génterápia

• Újszülöttkori szűrés (TREC)

• Csontvelő transzplantáció, sejtterápiák

Kórtörténet 1.

• Szül.: 2003, Fiú

• Kisdedkorától gyakori felső légúti betegségek, 5x pneumonia

• 2010: ITP, Evans sy – szteroid

• 2011: progresszív varicella, IgG: 9,49, IgA: 0,21, IgM: 1,11g/l – LTT: PHA csökkent, ConA és PWM normális

• 2012: IgG2 és IgG4 csökkenés, - CVID? - IVIG

% Ref tart. % Abs. szám

sejt/µl Ref tart sejt/µl

CD3+ T sejt 79,99 (+) 52-78 1158,65 800-3500 CD3+/CD8+ T sejt 47,53 (+) 9-35 388,49 200-1200 CD3+/CD4+ T sejt 27,50 25-48 398,32 (-) 400-2100

CD3-/CD16+56+ NK sejt 12,64 6-27 183,10 70-1200 CD19+ B sejt 6,47 (-) 8-24 93,74 (-) 200-600 CD4/CD8 arány 0,58 (-) 0,9-3,4

Dupla negatív T sejt 4,96 <8

Dupla pozitív T sejt 0,09 <2

CD27+/IgD-/IgM- B sejt 0,00 (-) 3,3-9,6

Kórtörténet 2.

• 2013: ITP shub – szteroid, azatrioprin, IgA: 0

• 2016: splenomegália, krónikus ITP, hypertónia, kreatinin és húgysav emelkedés

• 2017:

– Szteroid rezisztens ITP – eltrombopag

– Visszatérő hasmenések: Campylobacter

– Parotis duzzanat. Szövettan - AI sialadenitis

– Grand mal - Orbitális és CNS granulomák – nagy dózis szteroid, levetiracetam - regresszió

• Donorkeresés

Orbita és agykoponya MRI 2017

Kórtörténet 3.

• 2017: genetika CEMM (Boztug)

• CTLA-4 defektus

• Mater: egyező genetika

Gén CHR POS R A Impact AA

CTLA4 2 204735635 G A missense G146R

Cytotoxicus T lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) • Kuehn HS. et al.: Science 26;345(6204):1623-1627. 2014. (4 család, 9 érintett, 6

beteg)

• Schubert D. et al.: Nature Med. 20(12):1410-1416. 2014 (6 család, 19 érintett, 12 beteg)

• CD28-CD80/86: T sejt aktiváció, citokin termelés, memória T sejt diff.

Cytotoxicus T lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) defektus

• Hypogammaglobulinaemia magyarázata (?)

– T sejt hiperaktiváció: BM niche infiltráció és destrukció → B sejtérés zavara

– Fokozott CD28-dependens follicularis helper T sejt differenciáció → krónikus B sejt stimuláció → B sejt kimerülés

• Nagyfokú fenotípus variabilitás

– Késői betegség manifesztáció lehetősége

– Egyéb genetikai, epigenetikai, környezeti faktorok hatása

Kórtörténet 3.


• CTLA-4 defektus


• 2018: abatacept (fúziós protein: IgG Fc + CTLA-4 EC domain)



Abatacept CTLA-4 mutációban

Kórtörténet 3.


• CTLA-4 defektus


• 2018: abatacept (fúziós protein: IgG Fc + CTLA-4 EC domain)

• Jelenleg: Imuran és Orencia mellett tünetmentes (thr: 400 G/l), azathioprin leépítés

• Donorkeresés leállt



Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői

• Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:100.000)

• Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el

• Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések

• Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.)

• Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat.

• Autoinflammáció, allergiás kórképek

• Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia)

• > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban)

• T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti

• Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép

37%

18%

A különböző fenotípusok kórjóslata

Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós

fenotípushoz képest

Relatív kockázat

Enteropathia <0.001 4.0

Polyclonalis lymphocytás infiltráció

<0.001 3.0

Lymphoid tumor 0.002 5.5

Autoimmunitás 0.03 2.5

Chapel, Blood, 2008

Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján

Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590

A CVID gének által kódolt fehérjék (lila színnel jelölve)

Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590

Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06.

• Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel

• 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúz-gócos tüdőbetegség

• Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik.

• Hepato-splenomegália

• IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l

• 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

Mellkas rtg felvételek

2007

2011

2014

Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 1.

• 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l • Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám • Mellkas CT kontroll (2015 január) • Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l • Th: IVIG + szteroid


Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l


• Fokozódó splenomegália (15 cm-rel a bordaív alatt), csökkenő thr szám: (50G/l)

• Splenectomia

• ?

Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka

• Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó

• Kórokozó ritkán mutatható ki

• GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease

• LIP: lymphoid intersticiális penumonitis

• Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év

• Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4,

kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb.

Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás

Esetismertetés (4)

• A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú)

• Gyermekkorában szokásos betegségek

• 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult

• 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l)

• A klinikum előterében: AI cytopeniák

Lymphomás esetek

• Á.A., nő, 1974.

• 6. osztályos kora óta beteges

• 2008. Hodgkin kór – ABVD – CD20 negatív

• 2010. relapszus

• 2012. 02.:Auto HSCT

• 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l

• Bronchitisek, otitis media

• Normális B sejtszám

• B memória sejt: 0

• Th: IVIG

• 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l

• T. K., ffi, 1977 • Gyermekkorában beteges,

otitisek • 2007. Hodgkin kór- ABVD

– IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l

• 2009. DLBCL – R-CHOP • 2010. 03.: auto HSCT • 2010. 12.: B sejt 0%

– IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 – Ig pótlás

• 2013. 03.: B sejt normális – B memória sejt (CD27+/IGM-

/IgD- B sejt): 0 – IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06

g/l

Enterális tünetek

• 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar

• 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások

• László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio

• Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter)

• Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?

ESID Regiszter kritériumok 2014* • Legalább egy az alábbiak közül:

– Fokozott fertőzéshajlam – Autoimmun manifesztációk – Granulomás elváltozások – Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció – Antitesthiányban szenvedő családtag

• + – nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve,

<2SD életkori standardhoz képest)

• + az egyik az alábbiak közül – Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek)

• + – Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható

• + – A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte

jelentkezhetnek!)

• + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: – CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció

*Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti

Mikor kezdjünk kezelni?

• B.B. szül.: 2001, fiú

• 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia

ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív,

• Autoantitestek negatívak

• Infekciók nincsenek

• 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l

(komplement normális, IgG alosztályok normálisak)


(pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás

után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)

Esetismertetés 4. • 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal

axillában nycs.)

• 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l

(ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+

1,2%; egyébként normális)


(infekció nincsen)

• 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS:

B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2%

• IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at

szintek alig mérhetők

Esetismertetés • D.M. 1999, fiú

• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)

• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune

• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia

• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia

• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineáris dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával

• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor

• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

Esetismertetés • D.M. 1999, fiú

• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)

• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune

• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia

• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia

• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineráis dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával

• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor

• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

Mikor gyanakodjunk?

• túl sokszor jelentkező

• túl súlyos formában zajló

• túl hosszan tartó

• szokatlan szövődményekkel járó

• standard kezelésre nem reagáló fertőzések

Lehetőségek

• „Normális gyermek”

• Atópiás betegségben szenvedő gyermek

• Krónikus betegségben szenvedő

gyermek

• Immunhiányos gyermek

„Normális gyermek”

• A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a

• Évi átlagos betegségszám: 4-8

• Közösség, testvérek esetén akár 10-12

• Passzív dohányzás szerepe

• Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét)

• Vírusinfekciók

• 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media

Atópiás betegségben szenvedő gyermek


• Krónikus allergiás rhinitis

• Obstructív bronchitisek, asthma

bronchiale

• Gyakrabban társul sinusitisszel,

otitisszel - nyálkahártya duzzanat

Krónikus betegségben szenvedő gyermek


• Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció

• Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – Barrier defektusok

– Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség)

– Obstrukciók

– Idegen testek

– Rezisztens kórokozók

– Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok

Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal

vagy anélkül

• Tubusbeültetés 5 éves kor felett

• > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett

• 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap)

• Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema)

• Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek

Kit nem kell vizsgálni?*

• Visszatérő felső légúti vírusfertőzések

• Nem kontrollált allergiás rhinitis

• Streptococcus pharyngitis és tonsillitis

• A légutak funkcionális és anatómiai

rendellenességei

• Nem bakteriális alsó légúti fertőzések

• Húgyúti fertőzések

*Ha más probléma nincs

Documents

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban