UNIVERZITET U BANJOJ LUCI

MEDICINSKI FAKULTET

Daniela Z. Dobrovoljski

PROCJENA UČESTALOSTI KOMPLIKACIJA

PRIMJENE ORALNE ANTIKOAGULANTNE

TERAPIJE KOD PACIJENATA LIJEČENIH U

UNIVERZITETSKOM KLINIČKOM CENTRU

BANJALUKA

MASTER RAD

Banja Luka, mart 2017.

UNIVERZITET U BANJOJ LUCI

Daniela Z. Dobrovoljski

PROCJENA UČESTALOSTI KOMPLIKACIJA

PRIMJENE ORALNE ANTIKOAGULANTNE

TERAPIJE KOD PACIJENATA LIJEČENIH U

UNIVERZITETSKOM KLINIČKOM CENTRU

BANJALUKA

MASTER RAD

Mentor: Doc. dr Vlastimir Vlatković

Banja Luka, mart 2017.

Podaci o mentoru i članovima komisije

Mentor:

Dr Vlastimir Vlatković, docent, uţa naučna oblast Interna medicina,

Medicinski fakultet Univerziteta u Banjoj Luci.

Članovi komisije:

1. ___________________________________

2. ___________________________________

3. ___________________________________

Datum odbrane:

ZAHVALNOST

SAŽETAK

Hemostaza je jedan od najznačajnijih homeostaznih mehanizama ljudskog organizma.

Pojačana aktivacija hemostaze moţe da dovede do pojave tromboze unutar krvnog suda,

kao što i pojačana inhibicija hemostaze dovodi do krvarenja.

Tromboza je stvaranje i širenje koaguluma u cirkulaciji. Tromboza nastaje kao posljedica

patološke interakcije faktora hemostaznog sistema u cirkulišućoj krvi, aktivacije trombocita

na mjestu povrijeĎenog endotela krvnog suda ili poremećaja, odnosno nedovoljne

aktivnosti inhibitora koagulacije krvi ili aktivatora fibrinolize.

Oralni antikoagulantni lijekovi (OAL) su efikasna sredstva u prevenciji i liječenju

tromboemolijskih komplikacija. MeĎutim, i pored standardizacije i napretka u primjeni,

OAT predstavlja značajan klinički problem, jer su u pitanju lijekovi male terapijske širine

koji stupaju u razne interakcije sa hranom i drugim lijekovima, što moţe bitno da utiče na

pojačan ili oslabljen terapijski efekat. Oralni antikoagulansi su derivati 4-hidroksikumarina

i antagonsti su vitamina K a njihovo farmakološko dejstvo se zasniva na inhibiciji sinteze

faktora koagulacije u jetri. Ovi lijekovi su efikasni u primarnoj i sekundarnoj prevenciji

venskog tromboembolizma, sistemskog embolizma kod bolesnika sa vještačkim valvulama

srca ili fibrilacijom pretkomora, akutnog infarkta miokarda kod bolesnika sa oboljenjem

perifernih arterijskih krvnih sudova ili visokim rizikom po drugim osnovama, kao i u

prevenciji moţdanog udara i ponovnog infarkta miokarda. Najčešće i klinički najznačajnije

neţeljeno dejstvo oralne antikoagulantne terapije (OAT) je krvarenje. Učestalost i intenzitet

krvarenja u direktnoj su vezi sa intenzitetom antikoagulantne terapije. Rizik od pojave

krvarenja je najveći u toku uvoĎenja terapije i prvih nekoliko mjeseci od uključenja

terapije. Bolesnik mora biti precizno upućen u moguće komplikacije liječenja OAT, kako

da prepozna simptome produţenog INR, spontana pojava modrica, krvarenje iz desni

prilikom pranja zuba, crvena boja mokraće ili crna stolica.

KLJUČNE RIJEČI: oralna antikoagulantna terapija, krvarenje, komplikacije.

UŢA NAUČNA OBLAST: Sestrinstvo

ABSTRACT

Hemostasis is one of the major mechanisms of homeostasis of the human body. Enhanced

activation of hemostasis may cause thrombosis within the blood vessel, such as inhibition

and enhanced hemostasis leading to bleeding.

Thrombosis is the formation and spreading of blood clot in the circulation. Thrombosis

resulting from a pathological interaction of haemostasis factors in the circulating blood,

platelet activation at the site of the injured blood vessel endothelial or disorder, that is,

insufficient activity of the inhibitor of the blood coagulation or fibrinolysis activators.

Oral anticoagulant drugs (OAL) are effective in the prevention and treatment of

complications tromboemolijskih. However, despite the standardization and advancement in

the application, OAT is an important clinical problem, because it comes to drugs small

therapeutic width, which come in a variety of interactions with food and other drugs, which

can significantly affect the amplified or attenuated therapeutic effect. Oral anticoagulants

are derivatives of 4-hydroxycoumarin and the antagonist of vitamin K and their

pharmacological activity is based on inhibition of the synthesis of coagulation factors in the

liver. These drugs are effective in primary and secondary prevention of venous

thromboembolism, systemic embolism in patients with artificial heart valves or atrial

fibrillation, acute myocardial infarction in patients with peripheral arterial vessels or high

risk on other grounds, and in the prevention of stroke and reinfarction infarction. The most

frequent and clinically most important adverse effect of oral anticoagulant therapy (OAT) is

bleeding. The frequency and intensity of bleeding are directly related to the intensity of

anticoagulation. The risk of bleeding is the highest during initiation of therapy and the first

few months of switching therapy. The patient must be accurately addressed in the possible

complications of treatment OAT how to recognize the symptoms of prolonged INR,

spontaneous bruising, bleeding from the gums when brushing your teeth, red urine or black

stools.

KEY WORDS: Oral anticoagulant drugs, bleeding, complications.

SPECIFIC RESEARCH AREA: Nursing

SADRŢAJ

1. UVOD ..................................................................................................................................................... 1

1.1 FIZIOLOGIJA HEMOSTAZE I TROMBOZE ........................................................................................... 1

1.2 OSNOVE MEHANIZMA HEMOSTAZE ................................................................................................... 2

1.2.1. PRIMARNA HEMOSTAZA .............................................................................................................. 2

1.2.2. SEKUNDARNA HEMOSTAZA ........................................................................................................ 3

1.2.3. TERCIJARNA HEMOSTAZA ........................................................................................................... 3

1.3. INHIBITORI KOAGULACIJE ................................................................................................................. 4

1.4. FIBRINOLIZA ......................................................................................................................................... 5

1.4.1. AKTIVATORI FIBRINOLIZE ........................................................................................................... 6

1.4.2. INHIBITORI FIBRINOLIZE ............................................................................................................ 7

1.5. OSNOVE MEHANIZMA TROMBOZE ..................................................................................................... 7

1.5.1. MEHANIZAM I PATOGENEZA TROMBOZE ................................................................................. 7

1.5.2. MEHANIZAM I PATOGENEZA VENSKE TROMBOZE ................................................................. 8

1.6. LABORATORIJSKI TESTOVI ZA ISPITIVANJE HEMOSTAZE I TROMBOZE ...................................... 8

1.6.1. ORIJENTACIONI TESTOVI HEMOSTAZE .................................................................................... 8 1.6.1.1. PROTROMBINSKO VRIJEME ................................................................................................................ 9 1.6.1.2. AKTIVIRANO PARCIJALNO TROMBOPLASTINSKO VRIJEME (APTV ili aPTT) .......................... 9 1.6.1.3. BROJ TROMBOCITA ............................................................................................................................. 10 1.6.1.4. VRIJEME KRVARENJA (VK) ............................................................................................................... 10

1.7. ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA ........................................................................................................ 10

1.7.1. PREPARATI HEPARINA ............................................................................................................... 11

1.7.2. KLINIĈKA UPOTREBA HEPARINA ............................................................................................. 12 1.7.2.1. Kontraindikacije za primjenu heparina ..................................................................................................... 14 1.7.2.2. Neţeljeni efekti primjene heparina ........................................................................................................... 15 1.7.2.3. Neutralizacija antikoagulantnog učinka heparina ..................................................................................... 15

1.8. ANTIAGREGACIONI LIJEKOVI .......................................................................................................... 15

1.9. FIBRINOLITICI ..................................................................................................................................... 16

1.9.1. Streptokinaza .................................................................................................................................. 17 1.9.1.1.Indikacije ................................................................................................................................................... 17 1.9.1.2.Kontraindikacije ........................................................................................................................................ 18 1.9.1.3. Primjena u akutnom infarktu miokarda .................................................................................................... 18

1.10. ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA ..................................................................................... 19

1.10.1. Mehanizam djelovanja OAT ......................................................................................................... 20 1.10.1.1. UvoĎenje u terapiju ................................................................................................................................ 20 1.10.1.2. Način primjene i doziranje...................................................................................................................... 21

1.11 INDIKACIJE ZA PRIMJENU ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE ....................................................... 22

1.11.1. TROMBOFILIJE .......................................................................................................................... 22

1.11.2. VENSKI TROMBOEMBOLIZAM I TRUDNOĆA ........................................................................ 23

1.11.3.TROMBOZA I MALIGNI TUMORI .............................................................................................. 23

1.11.4. KLINIĈKE INDIKACIJE ZA OAT ............................................................................................... 24 1.11.4.1. Plućna embolija ...................................................................................................................................... 25 1.11.4.2. Fibrilacija atrija ...................................................................................................................................... 26

1.11.4.3. Akutni infarkt miokarda ......................................................................................................................... 27 1.11.4.4. Venska tromboza .................................................................................................................................... 27

2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA.................................................................................................................... 29

3. HIPOTEZE ISTRAŽIVANJA ............................................................................................................... 30

4. ISPITANICI I METODE ISPITIVANJA .............................................................................................. 31

4.1. ISPITANICI ........................................................................................................................................... 31

4.2. DIZAJN STUDIJE .................................................................................................................................. 31

4.3. METODE ISPITIVANJA ........................................................................................................................ 31

4.4. STATISTIĈKA OBRADA ....................................................................................................................... 33

5.REZULTATI ISTRAŽIVANJA .............................................................................................................. 34

5.1. DEMOGRAFSKI PODACI ........................................................................................................................... 34

5.2. ZDRAVSTVENO STANJE ............................................................................................................................. 35

5.3. KOMORBIDITETI ...................................................................................................................................... 37

5.4. TERAPIJA ................................................................................................................................................. 38

5.5. VRIJEDNOSTI INR .................................................................................................................................... 40

5.6. PROCJENA RIZIKA OD KRVARENJA – HAS-BLED SCOR ............................................................................. 43

5.7. KRVARENJE U TOKU TERAPIJE .................................................................................................................. 44

5.8. POVEZANOST KRVARENJA SA NEZAVISNIM VARIJABLAMA ............................................................................ 46

6. DISKUSIJA REZULTATA RADA ........................................................................................................ 52

7. ZAKLJUĈAK ........................................................................................................................................ 62

8. LITERATURA ...................................................................................................................................... 63

1

1. UVOD

1.1 FIZIOLOGIJA HEMOSTAZE I TROMBOZE

Krv je tečnost koja struji kroz krvne sudove. Ima osobinu da se prilagoĎava obimu i

osobinama krvnog suda kroz koji protiče. Ukoliko je integritet krvnog suda narušen, krv

moţe sama sebi da obezbjedi prestanak isticanja. Ovaj proces je omogućen postojanjem

hemostaznog sistema, koji je jedan od najbitnijih sistema za očuvanje ljudskog organizma.

Poremećaj u proticanju krvi mogao bi da dovede do ishemije tkiva a kasnije do nekroze

dijela tkiva ili organa koju ishranjuje.[1]

Hemostaza ima zadatak da zaustavi krvarenje na mjestu povrede krvnog suda. Taj zadatak

se postiţe:

vazokonstrikcijom zida krvnog suda i aktivacijom endotelnih ćelija na površini;

skupljanjem trombocita na mjestu prekinutog krvnog suda;

aktivacijom koagulacije i formiranjem fibrina;

procesom zarastanja mjesta povrede nakon zaustavljanja krvarenja u cilju

uspostavljanja protoka krvi.[2]

Tromboza je stvaranje i širenje koaguluma u cirkulaciji. Sa kliničke tačke gledišta tromboza

nastaje zbog patološke intereakcije činilaca hemostaznog sistema u cirkulišućoj krvi,

aktivacije trombocita na povrjeĎenom endotelu krvnog suda ili poremećajem ili

nedovoljnom aktivnosti inhibitora koagulacije krvi ili aktivatora fibrinolize.[1]

Hemostaza i tromboza su isti biološki proces, samo su uslovi i okolnosti pod kojima se

odvijaju drugačiji. To praktično znači da hemostaza ima ulogu odrţavanja ravnoteţe

izmeĎu pojave tromboze i krvarenja. UroĎeni i stečeni poremećaji krvarenja imaju veliki

uticaj na morbiditet i mortalitet populacije širom svijeta i zato standardne dijagnostičke

procedure treba što prije sprovesti kako bi se otkrili pojedinačni ili multipli defekti

hemostaze.

2

Slika 1. Kaskada koagulacije

1.2 OSNOVE MEHANIZMA HEMOSTAZE

Hemostazni sistem je sloţeni mehanizam koji uključuje meĎusobnu interakciju endotelnih

ćelija zida krvnog suda, trombocita, koagulacionih činilaca, fibrinoltičkih proteina i

proteaznih inhibitora. Sve ovo djeluje po sistemu „kreni-stani“, čime se postiţe ravnoteţa

izmeĎu dovoljnog aktiviranja tog sistema (što omogućava hemostazu) i prekomjernog

aktiviranja sistema (zbog čega nastaje sklonost ka trombozi, pa i sama tromboza).

Hemostazni sistem mora da se nalazi u dinamičkoj ravnoteţi izmeĎu činilaca koji podstiču

hemostazu i činilaca koji je inhibiraju. Prekidom te ravnoteţe javlja se krvarenje ili

tromboza. Hemostaza se dijeli na: primarnu, sekundarnu i tercijarnu.

1.2.1. PRIMARNA HEMOSTAZA

Trombociti i aktivacija endotelnih ćelija

Primarna hemostaza predstavlja prvu odbranu sprečavanju isticanju krvi. U primarnoj

hemostazi dolazi do vazokonstrikcije, a potom do aktivacije endotelnih ćelija i trombocita

čime se stvara tzv. trombocitni čep. Endotel krvnog suda ima aktivnu ulogu u odrţavanju

integriteta a isto tako sintetizira i skladišti hemostatske komponente te stvara fiziološke

3

tvari koje inhibiraju adheziju trombocita..[3] Vazokonstrikcija traje kratkotrajno a

najvaţnija uloga endotelnih ćelija je u njihovoj osobini da eksprimiraju svoje adhezivne

molekule koji su receptori za trombocite i koagulacione faktore. Endotelne ćelije su

antitrombogene jer luče prostaciklin, azotni oksid i trombomodulin koji sprečava trombin

da djeluje na fibrinogen i omogućava aktivaciju proteina C. Endotelne ćelije luče i von

Willenbrandov faktor, čiji nedostatak ili kvalitativni defekt uzrokuje hemoragijski

sindrom.[1]

1.2.2. SEKUNDARNA HEMOSTAZA

Koagulacija i stvaranje fibrinskog koaguluma

Sekundarna hemostaza obuhvata koagulaciju krvi i formiranje fibrinskog koaguluma. U

posljednjih 10 godina sagledavanje koagulacije krvi je znatno promjenjeno. Ishod tih

promjena je shvatanje načina stvaranja trombina putem nezavisne aktivacije spoljašnjeg i

unutrašnjeg sistema koagulacije krvi. Ustanovljen je značaj tkivnog faktora i njegove uloge

u stvaranju kompleksa sa VII faktorom koagulacije krvi, koji direktno aktivira faktor X

koagulacije i na taj način pretvara protrombin u trombin. Trombin pretvara fibrinogen u

fibrin „ograničenom“ proteolizom, pri čemu se odvajaju fibrinopeptidi A i B i stvaraju

fibrinski monomeri. Fibrin je bazična struktura koaguluma. Postoje i mehanizmi koji

kontrolišu prekomjernu aktivaciju koagulacionog sistema i formiranje fibrina. Glavna uloga

ovog mehanizma je da spriječi nekontrolisanu generaciju trombina a aktivirani protein C

(APC) je najznačajnija zaštita. APC djeluje na dva nivoa a poremećaj u formiranju APC

dovodi do trombofilije koja se ispoljava venskim trombozama.[1]

1.2.3. TERCIJARNA HEMOSTAZA

Konsolidacija i postepeno rastvaranje fibrinskog koaguluma

Duţina opstajanja koaguluma zavisi od prisustva drugih ćelija, koagulacionih faktora i

inhibitora koagulacije krvi. Od njihovog meĎusobnog odnosa zavisi i duţina trajanja

fibrinskog koaguluma. Struktura koaguluma biva podvrgnuta značajnim promjenama pod

uticajem XIII faktora koagulacije koji stvara kovalentne veze izmeĎu fibrinskih monomera.

4

Ovaj koagulum se naziva „čvrst“, zreo koagulum i on je rezistentan na plazminom

potaknutu fibrinolizu.[1]

Aktivirani faktor XIa aktivira faktor IX i doprinosi daljem formiranju trombina koji je

potreban za aktivaciju trombinom aktivirani inhibitor fibrinolize - TAFI ( engl. thrombin

activated fibrinolysis inhibitor) koji sprečava ranu fibrinolizu. To znači da nedostatak

faktora XI ne ugroţava koagulaciju već inhibira fibrinolizu koja moţe da bude uzrok

krvarenja. Krv u krvnim sudovima ostaje tečna zahvaljujući prisustvu mnogobrojnih

inhbitora kao što su trombomodulin, TFPI, ATIII, protein C, protein S.

1.3. INHIBITORI KOAGULACIJE

Sistem koagulacije ima preciznu kontrolu u inhibiciji koagulacije. Postoji stalna aktivacija,

a zatim inaktivacija u sistemu koagulacije tj. kontinuirano stvaranje malih količina

trombina, koji pretvara fibrinogen u fibrin i eliminiše ga iz cirkulacije fibrinolitičkim

sistemom. Inhibitori sprečavaju proces koagulacije odnosno, ograničavaju proces

koagulacije na mjestu povrede krvnog suda. Trombin je centralni regulatorni enzim u

procesu koagulacije. On je jedinstven meĎu serin proteazama jer ima koagulantno i

antikoagulantno dejstvo [4]

Trombomodulin pretvara trombin od koagulansa do antikoagulansa. Trombin gubi svojstva

da pretvara faktor I (FI) u fibrin, ne aktivira trombocite, ne aktivira FV i FVIII, već aktivira

protein C koji djeluje inhibitorno na FV i FVIII. Trombomodulin je integralni membranski

protein smješten na površini endotela i limfatičkom tkivu gotovo svih organa sem mozga.

Velike količine trombomodulina na endotelskoj površini sniţavaju prisustvo agenasa kao

sto su faktor nekroze tumora (TNF – engl. Tumor necrosis factor), endotelin i interleukin 1.

Antitrombin III (ATIII) veoma je vaţan inhibitor serin proteaze. On inhibira trombin, FIXa,

FXa, FXIa FXII, kalikrein i plazmin. Poluţivot ATIII, bilo da je stečen ili uroĎen, je vezan

za predispoziciju tromboembolijskih bolesti.

5

Protein C i protein S su vitamin K zavisni faktori, naĎeni u cirkulaciji u inaktivnoj formi u

grupi serin proteaze. Aktivirani protein C (APC) zajedno sa aktiviranim proteinom S ima

antikoagulantno dejstvo da inaktiviše koagulacionu aktivnost FV i FVIII, sintetiše se u jetri

a njegov poluţivot je 6-8 sati. UroĎeni i stečeni deficit proteina C moţe dovesti do

tromboemboliskih poremećaja.

Heparin kofaktor II je plazma glikoprotein koji inhibira trombin. Heparin vezan na

antitrombin (AT), povećava stepen inaktivacije trombina. Jednom kada se trombin veţe na

fibrin, rezistentan je na AT. [5]

INHIBITOR INHIBIRA

TFPI VII/TK

TROMBOMODULIN (TROMBIN) V,VIII (protein C), agregaciju trombocita,

pretvaranje FI u fibrin

ANTITROMBIN III Trombin, IX, Xa, Xia, XIIa, kalikrein,plazmin

PROTEIN C (APC, PROTEIN S) V,VIII

HEPARIN KOFAKTOR II Trombin

α2 MAKROGLOBULIN Iia, VIII i t-PA

C1- ESTERAZA INHIBITOR Kalikrein, XI, XII, XIII

α 2- ANTIPLAZMIN IIa, X, XI,XII

Tabela 1. Najĉešće opisivani inhibitori koagulacije

1.4. FIBRINOLIZA

Ravnoteţa izmeĎu sistema koagulacije i sistema fibrinolize obezbjeĎuje tečno stanje krvi.

Fibrinolizom se obezbjeĎuje rekanalizacija krvnog suda i zadrţavanje ugruška na mjestu

povrede krvnog suda. Kada ugrušak krvi izvrši svoju ulogu i zatvori defekt na zidu krvnog

suda, on se uklanja fibrinolitičkim sistemom.

6

Faktori fibrinolize su plazminogen, plazmin, aktivatori plazminogena, inhibitori aktivatora i

antiplazmin. Glavni enzim fibrinolize je plazmin. U cirkulaciji se nalazi u neaktivisanom

obliku kao plazminogen. Plazminogen je glikoprotein koji se sintetiše u jetri. Djelovanjem

aktivatora, plazminogen se pretvara u plazmin. Glavni supstrat za djelovanje plazmina je

fibrin, meĎutim, on kao nespecifičan proteolitički enzim moţe da razgradi fibrinogen, FV,

FVIII i vWF, dok prekalikrein i elemente komplementa, plazmin aktiviše. Trombolitički

lijekovi koji potenciraju pretvaranje plazminogena u plazmin koriste se za lizu tromba i

rekanalizaciju krvnog suda [6]

1.4.1. AKTIVATORI FIBRINOLIZE

Veliki broj supstanci ima sposobnost da pretvara plazminogen u plazmin. Postoje egzogeni

i endogeni faktori koji se još mogu podjeliti na unutrašnje i spoljašnje endogene faktore.

Unutrašnji aktivatori plazminogena su proteini plazme, koji su u cirkulaciji neaktivni. Put

unutrašnje aktivacije plazminogena uključuje učešće FVIII. Faktor XIIa moţe da aktiviše

plazminogen direktno ili indirektno aktivacijom prekalikreina i faktora XI.

Spoljašnji aktivatori plazminogena su brojna tkiva, uključujući i neoplastično. Mnogo su

potentniji od unutrašnjih aktivatora i to su: tkivni tip aktivatora plazminogena (t-PA) i

urokinaza tip aktivatora plazminogena (u-PA). Oba tipa direktno aktivišu plazminogen.

Egzogeni aktivator streptokinaza, prvi put je izolovana iz C grupe β-hemolitičkog

streptokoka. Gotovo da nema untrašnju aktivnost a da bi dobila katalitičku aktivnost,

streptokinaza mora stvoriti kompleks sa plazminogenom. Streptokinaza je antigen i moţe

dovesti do stvaranja anti-streptokinaza antitjela.

7

Slika 2. Shema fibrinolize

1.4.2. INHIBITORI FIBRINOLIZE

Inhibitori fibrinolize mogu direktno da inhibiraju plazmin (antiplazmini) ili inhibiraju

aktivatore plazminogena (PAI).

Ukoliko se poremeti ravnoteţa, ako je aktivacija hemostaze više izraţena od inhibicije,

moţe doći do intravaskularnog zgrušavanja krvi, odnosno pojave tromboze. Ravnoteţa u

sistemu fibrinolize, kao i ravnoteţa izmeĎu sistema fibrinolize i koagulacije, obezbjeĎuje

tečno stanje krvi u cirkulaciji, a poslije zgrušavanja krvi na mjestu povrede uklanja ugrušak

i vrši rekanalizaciju krvnog suda.

1.5. OSNOVE MEHANIZMA TROMBOZE

1.5.1. MEHANIZAM I PATOGENEZA TROMBOZE

Tromb se stvara na mjestu oštećenog endotela zida krvnog suda. Na tom mjestu tkivni

faktor (TF), aktivira trombocite a time se aktivira i sistem koagulacije. Nagomilavanjem

trombocita stvara se trombocitno „ ognjište “ koje moţe da se proširi ali i da se „ raspe “ u

cirkulaciju što za posljedicu ima tranzitorni ishemijski atak. Aktivirani trombociti sekretuju

trombocitni faktor rasta (TFR) koji stimuliše rast fibroblasta i malih mišićnih ćelija.

8

1.5.2. MEHANIZAM I PATOGENEZA VENSKE TROMBOZE

Tromboze dubokih vena donjih ekstremiteta nastaju u uslovima spore i poremećene

cirkulacije. Staza je bitan faktor, i zato tromboze najčešće počinju u venskim zaliscima u

kojima je staza najizraţenija. Lokalno stvoren tromb se, u normalnim uslovima, brzo

razgradi putem lokalne fibrinolize, ali u slučajevima dugotrajne staze moţe da izostane. Još

uvijek nije sa sigurnošću dokazano zašto izostaje „lokalna ravnoteţa“ izmeĎu faktora koji

podstiču koagulaciju i faktora koji je inhibiraju. Faktori rizika koji utiču na nastajanje

dubokih venskih tromboza su: trudnoća, gojaznost, dugotrajno leţanje, trauma, povećane

koncentracije fibrinogena i faktora VIII koagulacije.[1]

1.6. LABORATORIJSKI TESTOVI ZA ISPITIVANJE HEMOSTAZE I

TROMBOZE

Razvoj laboratorijske tehnologije posljednjih 10-tak godina doveo je do otkrića novih

bolesti u oblasti tromboze. Najznačajnija su otkrića genske mutacije koja dovodi do

nenormalnosti koagulacionog faktora V-Leiden, otkrića suštine trombotske

trombocitopenijske purpure putem otkrića da ti bolesnici nemaju enzim koji razlaţe

multimere von Willebrandovog faktora. Laboratorijski testovi daju samo djelimičan uvid u

suštinu poremećaja hemostaznog sistema i naročito sklonosti ka trombozama.[7]

1.6.1. ORIJENTACIONI TESTOVI HEMOSTAZE

Orijentacioni testovi hemostaze obuhvataju:

1. Protrombinsko vrijeme (PV)

2. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV)

3. Broj trombocita

9

PV i APTV zajednički procjenjuju funkciju koagulacionih faktora sa izuzetkom faktora

XIII. Dijagnostički cilj im je da procijene aktivnost svih koagulacionih faktora koji

učestvuju u unutrašnjem i vanjskom putu koagulacije.

Spoljašnji sistem uključuje tkivni faktor (TF) i reakcije sa faktorom VII koji dovodi do

pretvaranja faktora VII u VIIa. Unutrašnji sistem je sastavljen od faktora VIII, IX, XI, XII,

dok zajednički put uključuje faktore V, X i njihovo pretvaranje u Va i Xa. Suština je

stvaranje trombina i generacija fibrina.

Zbog toga je osnovni cilj orijentacionih testova, da ustanovi da li je kod bolesnika koji

krvari u pitanju poremećaj u generaciji trombina i stvaranje fibrinskog koaguluma ili

nedovoljan broj trombocita.[8]

1.6.1.1. PROTROMBINSKO VRIJEME

Protrombinsko vrijeme (PV) se izvodi mješanjem preparata ekstrakta mozga ili fosfolipida

sa citratnom plazmom i Ca2+

i biljeţi se vrijeme stvaranja koaguluma. Ovo vrijeme treba da

iznosi 12-13 sekundi. PV mora da se radi uz kontrolnu normalnu plazmu. Efektivnost i

sigurnost primjene antikoagulantne terapije zavisi od odrţavanja raspona PV, izraţenog kao

internacionalni normalizovani odnos (INR) [9]. Po preporuci Svjetske zdravstvene

organizacije, da bi se standardizovao PV, neophodno je izračunati i INR (International

Normalized Ratio) i da je poznata osjetljivost primjenjenog tromboplastina (ISI=

International Sensitivity Index). Produţenje PV ukazaće na nenormalnosti faktora VII, V,

protrombina ili fibrinogena. TakoĎe, PV moţe da bude produţen zbog defekta jednog ili

više ovih faktora ili prisustva inhibitora. Protrombinsko vrijeme se najčešće upotrebljava za

praćenje terapijskog efekta, OAT ili u procjeni nekih oboljenja, uglavnom jetre, kod kojih

dolazi do smanjenja vitaminom K regulisane sinteze faktora koagulacije.

1.6.1.2. AKTIVIRANO PARCIJALNO TROMBOPLASTINSKO VRIJEME (APTV ili

aPTT)

Aktivirano parcjalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) se izvodi mješanjem istog

volumena aktivirajućeg sredstva (kaolin ili elegična kiselina) i citratne plazme, bez

10

trombocita. Nakon 6-10 minuta dodaje se Ca2+

i biljeţi se vrijeme stvaranja fibrina.

Normalne vrijednosti se kreću od 35-43 sekundi a nenormalnim, produţenim vrijednostima

se smatraju ≥ 7 sec. APTV zavisi od normalne aktivnosti unutrašnjeg i zajedničkog puta

koagulacije. Produţenje APTV moţe da bude zbog deficita jednog ili više faktora ili

prisustva inhibitora.

1.6.1.3. BROJ TROMBOCITA

Broj trombocita se kod normalnih osoba kreće od 150-400×109/l. Ukoliko se savremenim

aparatima otkrije smanjen broj trombocita potrebno je uraditi i razmaz periferne krvi koji

će, pored grube procjene broja, omogućiti i uvid u veličinu i izgled trombocita.

1.6.1.4. VRIJEME KRVARENJA (VK)

Vrijeme krvarenja je produţeno u von Willerbrandovoj bolesti, uroĎenim i stečenim

trombocitopatijama (npr.krvarenje zbog primjene Aspirina). Duţina krvarenja zavisi i od

broja trombocita, ako je broj trombocita ispod 100×109/L, test će biti pozitivan.

Najkontroverznija je primjena vremena krvarenja kod osoba koje se pripremaju za

operativni zahvat, jer VK nije test koji daje pouzdanu prognozu da li će neko krvariti ili ne

u toku hirurške intervencije.

1.7. ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA

Idealni antikoagulantni lijek bi trebao da bude efikasan, bez rizika od krvarenja, brz i

predvidiv u djelovanju, podesan za primjenu, da se daje u fiksnoj dozi bez potrebe za

monitoringom, da je isplativ za prevenciju venskog tromboembolizma. Za sada smo daleko

od idealnog lijeka koji moţe zadovoljiti sve navedene karakteristike. U okviru sprovoĎenja

koncepta Medicine zasnovane na dokazima, u Preporukama profesionalnih udruţenja

Evrope, Amerike i nacionalnih udruţenja, značajan prostor se posvećuje mjestu i ulozi

pojedinih grupa antikoagulantnih lijekova u terapiji i profilaksi arterijskih i venskih

tromboza, tromboembolijskih komplikacija i raznih hirurških intervencija. [10]

11

Antikoagulantni lijekovi se primjenjuju sa ciljem da spriječe stvaranje tromba, a ako je

tromb već nastao da onemoguće njegovo širenje i smanje mogućnost embolizacije. Svoje

dejstvo ostvaruju potenciranjem neutralizacije već stvorenog trombina ili sprečavanjem

stvaranja trombina. MeĎu antikoagulantnim lijekovima još uvijek je aktuelan heparin i

OAL, ali sve veću ulogu u terapijskim protokolima dobijaju frakcionisani heparini, direktni

inhibitori trombina i njima slični lijekovi.[11]

Antiagregacioni lijekovi se primjenjuju u liječenju arterijskih tromboza i tu su čak potisnuli

oralne antikoagulanse u nekim indikacijama.

Fibrinolitici su lijekovi koji imaju sposobnost otapanja tromba i embolusa, za razliku od

antikoagulansa koji samo sprečavaju stvaranje novih tromba. Upotreba fibrinolitika u

tromboembolijskim bolestima predstavlja veliki terapijski napredak. Ograničenja primjene

ove terapije su primjena u posebnim jedinicama (koronarne jedinice), kao i cijena.

MeĎutim, intenzivno se vrše istraţivanja novih oblika fibrinolitičke terapije s manje rizika

za krvarenja i više selektivnosti za fibrin. [12]

1.7.1. PREPARATI HEPARINA

Heparin je otkrio McLean 1916.godine. To je prvi antikoagulantni i antitrombozni lijek u

modernoj medicini i već sedamdeset dvije godine uspješno potvrĎuje svoju efikasnost u

prevenciji i liječenju tromboza i tromboembolijskih komplikacija. Procjenjuje se da oko

30% hospitalizovanih bolesnika dobija neki oblik heparina, najčešće nefrakcionisani

heparin.

Po svojim hemijskim osobinama heparin je heterogena mješavina sulfatnih polisaharida i

nazivamo ga standardni ili nefrakcionirani heparin (NH). Kod sisara se stvara u

mastocitima i bazofilnim granulocitima. Komercijalno se pripravlja iz pluća goveda i

mukoze crijeva svinja. Kiselost je karakteristika heparina i on je najjača organska kiselina u

tijelu.

Heparini male molekulske teţine (LMWH, od engl.low molecular weight heparin) nastaju

kontrolisanom hemijskom ili enzimskom depolimerizacijom NH-a i tako nastaju fragmenti

12

1/3 lanca nefrakcionisanog heparina. MeĎusobno se razlikuju prema ţivotinjskom izvoru

(obično mukoza crijeva svinja), načinu prozvodnje, farmakokinetskim karakteristikama i

antikoagulantnim svojstvima, a klinički se ne mogu izmjenjivati. [13]

Svoje antikoagulantno i antitrombozno dejstvo, heparin ostvaruje vezujući se za

antitrombin, pri čemu se intenzitet inhibicijske aktivnosti antitrombina prema serinskim

proteazama, a prvenstveno prema trombinu i aktivisanom X faktoru koagulacije (FXa),

povećava i do hiljadu puta. Antitrombozno djelovanje heparina ostvaruje se i oslobaĎanjem

inhibitora vanjskog puta aktivacije protrombina (TFPI) iz endotelnih ćelija, sa

meĎureakcijom sa heparinskim kofaktorom II, inhibicijom prokoagulacijskog djelovanja

leukocita, poremećajem funkcije trombocita kao i stimulacijom fibrinolize.

Heparin zbog svoje negativne molekularne polarnosti i veličine molekula, od 4000 do

40000 daltona, prosječno oko 15000, ne prolazi kroz biološke membrane pa se tako ne

apsorbuje iz gastrointestinalnog sistema. Sintetizirano je hemijsko sredstvo koje se

nekovalentno veţe za heparin i olakšava apsorpciju kroz epitel digestivnog sistema.

Ispitivanja na ţivotinjama ukazuju na njegov antitrombotski učinak, a klinička ispitivanja

koja bi trebala ispitati moguću kliničku primjenu oralnog oblika heparina su u toku. Ne

prolazi kroz posteljicu i ne ulazi u majčino mlijeko. Nefrakcioniran heparin i heparini male

molekulske teţine se primjenjuju parenteralno, intravenski i supkutano. Zbog slabe

apsorpcije ne primjenjuje se per os, a intramuskularne injekcije izazivaju velike

hematome.[14]

1.7.2. KLINIĈKA UPOTREBA HEPARINA

Heparin se primjenjuje u liječenju akutne tromboembolijske bolesti (DVT, PE, MI,

nestabilne angine pektoris, retromboze koronarnih arterija nakon trombolize) i u prevenciji

tromboze i embolije (profilaktička primjena). Heparin se primjenjuje u odrţavanju

ekstrakorporalne cirkulacije u kardiovaskularnim operacijama, hemodijalizi u liječenju

odreĎenih slučajeva DIK-a i zaostajanju rasta fetusa u trudnica, odrţavanju prohodnosti

venskih katetera.

13

Venske tromboze u trudnoći – Bolesnice koje zahtjevaju produţenu antikoagulantnu

terapiju u toku trudnoće, zbog potencijalnog teratogenog dejstva varfarina, treba prevesti na

heparin koji ne prolazi kroz placentu. Kumarinske preparate ne treba davati u prvom

tromesečju trudnoće. Kod trudnica, heparin se koristi za liječenje i profilaksu DVT.

Početna doza kod trudnice sa vještačkim zaliskom je 10.000 ij heparina na 12 sati. Doza se

prilagoĎava prema APTT, koje se mjeri izmeĎu dvije doze (6 sati poslije primjene

heparina), tako da bude 1,5-2,5 puta duţe od kontrolne vrijednosti.[15] Poslije poroĎaja,

terapija heparinom se nastavlja ili se uključuje OAT (INR 2,5-3,5 za DVT). Danas je

apsolutno prihvaćeno da frakcionisani heparini mogu u potpunosti da zamjene

nefrakcionisani heparin u trudnoći i postpartalno. Bolesnice sa vještačkim mehaničkim

zaliscima treba doţivotno da primaju OAT.[16] Profilaktički se heparin primjenjuje u cilju

sprečavanja duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

Embolija pluća je najčešće izazvana tromboembolusom iz tromboziranih perifernih vena.

Cilj antikoagulantne terapije kod embolije pluća je da smanji rizik od rekurentnih embolija

i da zaustavi širenje tromboze. Brza antikoagulacija se postiţe samo parenteralnim

antikoagulansima kao nefrakcionisani heparin i.v., frakcionisani heparin s.c., dok se oralni

antikoagulansi, tj. antagonisti vitamina K uključuju kasnije.[17] Osobe koje imaju odreĎeni

stepen rizika za operaciju u opštoj anesteziji, osobe starije od 40 godina, adipozni, koji

imaju maligni tumor, ranije preboljelu trombozu, osobe koje koriste oralne kontraceptive,

pušači, dijabetičari, dugo imobilizarani, dijagnostikovana trombofilija, sve su to stanja kada

se heparin primjenjuje profilaktički. TakoĎe, danas je dokazano da se postoperativni

tromboembolizam, moţe spriječiti profilaktičkom primjenom heparina.

Učinak heparinske terapije varira meĎu bolesnicima a djelotvornost heparina u liječenju

DVT zavisi o minimalnom antikoagulantnom učinku. Iz tog razloga, potrebno je

laboratorijsko praćenje učinka heparina. Najčešće se koristi APTV (cilj je produţenje 1,5-

2,5 puta). Svrha je smanjenje epizoda krvarenja i neadekvatnog liječenja.

14

Način primjene i doziranje

Kontinuirana intravenska infuzija za liječenje tromboze dubokih vena (TDV), moţe da se

primjenjuje sa infuzijskom pumpom ili bez nje. Započinje se davanjem heparina u bolusu

od 5000-10000 i.j. i.v.čime postiţemo brzu terapijsku koncentraciju a potom se nastavlja sa

20000-30000 i.j. u infuziju 1 litre fiziološke otopine tokom 24 sata. Doza heparina se

koriguje prema praćenju APTT na 4-6 sati. Heparin je adekvatno doziran ukoliko je APTT

1,5-2,5 puta duţi od kontrolne vrijednosti.[18]

a) Intrermitentno intravenski bolusi se apliciraju svakih 4-6 sati u dozi od 5000-10000

i.j. Uobičajena dnevna doza u ovom obliku je 20.000-40.000 i.j. ali je treba

izbjegavati zbog povećanog rizika od krvarenja. Meta-analiza 8 studija je pokazala

da je s.c nefrakcionisani heparin isto tako efikasan kao ekvivalentna doza i.v.

heparina.[19]

b) Supkutana primjena podrazumjeva mali volumen pa se preporučuje koncentracija

od 25000 i.j./ml. Doza se odreĎuje po kilogramu tjelesne teţine i ovaj način

primjene se koristi kod plućne embolije. Nekoliko studija je pokazalo da

frakcionisani heparin dat s.c. jednom (100 ij/kg) ili dva puta dnevno, pruţa bolju

zaštitu od tromboembolizma nego nefrakcionirani heparin dat s.c.[20]

1.7.2.1. Kontraindikacije za primjenu heparina

Kontraindikacije za primjenu heparina su postojeći poremećaji hemostaze, akutno

abdominalno krvarenje, infektivni endokarditis i aktivna tuberkuloza, stanja nakon traume i

nedavnih hirurških zahvata, trombocitopenija, nekontrolisana hipertenzija, oštećenje jetre

sa varikozitetima, renalna insuficijencija, ulkus i preosjetljivost na heparin. Heparin ne

treba davati bolesnicima koji su nedavno imali operacije na mozgu i očima. Intravensko

davanje heparina zbog različitog ponašanja pojedinaca zahtjeva stalnu laboratorijsku

kontrolu i kontrolu doziranja.

Za adekvatnu heparinizaciju neophodna je hospitalizacija bolesnika i odgovarajuće

laboratorijsko praćenje. Istovremeno, potreban je oprez ako se istovremeno primjenjuju

15

lijekovi koji inhibiraju agregaciju trombocita aspirin, klopidogrel). Heparin ne treba mješati

u infuziji sa antibioticima i psihotropnim lijekovima, jer stvara nerastvorljive komplekse.

1.7.2.2. Neželjeni efekti primjene heparina

Krvarenje je najčešća komplikacija s učestalošću od 6,8% velikih krvarenja prilikom

primjene heparina u kontinuiranoj infuziji, i 14,2% kod intermitentne primjene heparina.

Spontana krvarenja su češća kod starijih od 60 godina (rizik 3 puta veći), kada postoji neka

druga bolest (4 puta), kod alkoholičara (7 puta), kod ţena (2 puta). Krvarenja mogu nastati

u bilo kom trenutku liječenja. Najčešće krvarenje je hematurija i zato teba svakodnevno

kontrolisati urin. Najozbiljnija su gastrointestinalna, retroperitonealna, subduralna ili

intracerebralna krvarenja. Rizik od krvarenja moţe biti povezan sa dozom, načinom

primjene, istovremenom primjenom aspirina ili trombolitika, kao i niz kliničkih rizika.

Trombocitopenija je rijetka komplikacija u terapijskoj primjeni heparina. Javlja se pri bilo

kojoj dozi i pri bilo kojem načinu primjene.[21]

1.7.2.3. Neutralizacija antikoagulantnog uĉinka heparina

Antidot heparinu je protamin sulfat (PS). To je supstanca koja u interakciji sa heparinom

tvori inaktivni kompleks. Primjenom jedne ampule PS od 50 mg, neutralizira se 5000

i.j.heparina. Bolesnici koji primaju kontinuiranu infuziju heparina za neutralizaciju trebaju

30 mg protamin sulfata. Skraćenje APTV ukazuje na neutralizaciju. Veoma rijetko se

koristi jer je samo dovoljno obustaviti ili smanjiti dozu heparina da bi se zaustavilo

krvarenje.

1.8. ANTIAGREGACIONI LIJEKOVI

Antiagregacioni lijekovi se najčešće primjenjuju kod bolesnika sa ishemijskim oboljenjem

srca i cerebrovaskularnim obolenjima. Karakteristika ovih lijekova je da u optimalnim

dozama nisu toksični, pogodni su za oralnu primjenu, imaju značajno antitrombocitno

dejstvo i pri tom ne predstavljaju rizik za nastanak krvarenja. Najznačajniji lijekovi iz ove

skupine su Aspirin i Klopidogrel.

16

Prema preporukama ESC iz 2008. doza Aspirina kod bolesnika sa infarktom miokarda sa

ST elevacijom, STEMI, (koji nemaju kontraindikacije), treba da bude 150- 350 mg u obliku

lijeka koji moţe da se saţvače, i nastavlja se jednom dnevno u dozi 75 mg do 160 mg. Ova

doza je dovoljna, jer inhibitorno dejstvo Aspirina na ciklooksigenazu trombocita traje

koliko i ţivotni vijek trombocita u cirkulaciji (8-12 dana). Ne postoji ni jedan dokaz da bi

veća doza Aspirina imala bolji klinički efekat, meĎutim, postoje brojni dokazi da primjena

većih doza Aspirina dovodi do krvarenja u digestivnom traktu, mozgu, sluzokoţi nosa.

Prema najnovijim preporukama, klopidogrel treba dati svim bolesnicima sa STEMI što je

prije moguće, bolesnicima kojima će se primjeniti primarna perkutana koronarna

intervencija (PCI). Klopidogrel moţe da bude korisna alternativa aspirinu, ali je prava

indikacija u STEMI istovrememena upotreba oba lijeka čime se dodatno smanjuje ukupan

mortalitet, bez povećanja rizika od ozbiljnog krvarenja.[22] Ukoliko se pojavi krvarenje,

neophodno je obustaviti primjenu ovih lijekova. Preciznu procjenu ko bi mogao krvariti a

ko ne, nije moguće predvidjeti. Jedino što bi eventualno moglo doprinijeti procjeni o riziku

za krvarenje, jeste dobro uzeta anamneza koja će ukazati na već raniju sklonost ka

krvarenju.

1.9. FIBRINOLITICI

UvoĎenje fibrinolitika u farmakoterapiju, promijenilo je liječenje i poboljšalo prognozu

akutnog infarkta miokarda (AIM) i tromboembolijskih bolesti. Trombolitička terapija se

uspješno primjenjuje za rastvaranje tromba i rekanalizaciju krvnog suda. Fibrinolitici

aktiviraju plazminogen i tako potiču stvaranje plazmina. Plazmin razgraĎuje fibrin i tako

zapravo razgraĎuje tromb. Klinički efekat terapije različit je u zavisnosti od zahvaćenog

organa ili ekstremiteta. Odluka da li će se primjeniti tkivni aktivator plazminogena (t-PA)

ili streptokinaza (SK) zavisi od lokalizacije tromboze i vremenskog perioda od nastanka

obliteracije krvnog suda.

17

Kada se odlučuje izmeĎu ova dva pristupa, mora se imati na umu pravilo „zlatnog sata“. To

je period od pojave tromba do momenta primjene lijeka.[1]

Savremene preporuke za trombolitičku terapiju u akutnom infarktu miokarda ograničavaju

se na četiri lijeka: streptokinazu, alteplazu, reteplazu i tenekteplazu.[23]

1.9.1. Streptokinaza

Nakon mnogo godina rada zajedno sa svojim studentom Sol Sherry, William Smith Tillett,

otkrio je streptokinazu 1933.godine. U početku se koristila u liječenju fibrinskog pleuralnog

eksudata, hemothoraxa i tuberkuloznog meningitisa. Otkriće njegove uloge u akutnom

infarktu miokarda bila je sretna okolnost. Kasnije je imenovan kao streptokinaza.[24]

Streptokinaza (SK) je ne-enzimski protein molekulske mase 47000 daltona. Izdvaja se iz

kulture betahemolitičkog streptokoka a zatim se standardizira. Veţe se na plazminogen,

kojem se izloţi serin na aktivnom mjestu i tako dolazi do aktivacije u plazmin. Ovaj proces

se odvija u krvotoku a ne samo u stvorenom ugrušku i to dovodi do vidljivog korištenja

faktora koagulacije, posebno faktora V i VIII. Aktivnost streptokinaze blokiraju

antistreptokokna antitjela, koja nastaju od četvrtog dana. Do sljedeće primjene SK

neophodno je da proĎe najmanje dvije godine. Ukoliko se primjeni ranije, moguće su

ozbiljne alergijske reakcije, a čak da i ne doĎe do njih, lijek neće biti učinkovit jer je

neutraliziran antitjelima.

Od ostalih fibrinolitika koriste se još Alteplaza, koja je rekombinovani t-PA, Duteplaza,

slična Alteplazi ali ima dva lanca, Reteplaza koja predstavlja samo fragment molekule

Alteplaze, i Tenekteplaza, koja predstavlja mutant Ateplaze.

1.9.1.1.Indikacije

Indikacije za fibrinolitičku terapiju jesu akutni infart miokarda (AIM) u prvih 12 sati od

pojave bola, embolija plućne arterije, tromboza dubokih vena (unutar 14 dana od nastanka),

okluzija a.centralis retine (unutar 6-8 sati od nastanka), tromboza v.centralis retine (prvih

10 dana) i hronična arterijska okluzija unutar 6 nedelja.

18

1.9.1.2.Kontraindikacije

U apsolutne kontraindikacije za primjenu fibrinolitičke terapije spadaju: moţdani udar,

povreda, hirurški zahvat, povreda glave, krvarenje iz probavnog sistema, postojanje

poremećaja koagulacije, aneurizma. U relativne kontraindikacije ubrajamo: prolaznu

ishemiju mozga (TIA), upoteba OAT, trudnoća, refraktorna hipertenzija.

1.9.1.3. Primjena u akutnom infarktu miokarda

Primjena trombolitika u AIM u prvih 12 sati od pojave bola, jeste najvaţnija indikacija.

Široka upotreba fibrinolitičke terapije u AIM, i to streptokinaze, započela je nakon objave

rezultata studije iz 1986.godine, koja je provedena na 11000 bolesnika. Ta studija, kao i

ostale nakon nje, pokazale su da trombolitička terapija spašava 79/1000 ţivota u prvih šest

sati od pojave bola, a čak 35/1000 ţivota, ukoliko se primjeni u prvom satu (podaci iz

metaanalize FIT). Prilikom izbora lijeka koji se primjenjuje u AIM, valja birati izmeĎu

streptokinaze i alteplaze. Streptokinaza je najčešći lijek koji je u upotebi, jer čak i u SAD-u

se smatra da primjena alteplaze znatno poskupljuje troškve liječenja. Jedina prednost za

njenu primjenu jeste ukoliko se bolesnik javio unutar četiri sata od pojave bola, jer je

rekanalizacija alteplazom brţa, samim tim i oštećenje miokarda manje, naročito kod starijih

bolesnika, ukoliko se radi o infarktu prednjeg zida miokarda.[12]

19

1.10. ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA

Oralna antikoagulantna terapija (OAT) se primjenjuje u prevenciji i liječenju venske

tromboze. TakoĎe se, sa značajnim uspjehom, koristi u prevenciji arterijskih tromboza i

embolija. Varfarin je efikasan OAL koji se već više od 50 godina primjenjuje u terapiji i

prevenciji arterijskih i venskih tromboembolijskih dogaĎaja, i predstavlja najčešće korišten

lijek u kliničkoj praksi u cijelom svijetu. [25] Lijek je uveden u kliničku praksu 1954.

godine kada ga je registrovala Američka Uprava za hranu i lijekove (FDA od engl. Food

and Drug Administration).[26] Noviji podaci navode da je u Sjedinjenim Američkim

Drţavama u 2004. godini propisano više od 30 miliona recepata za varfarin.

Terapijski odgovor na primjenu OAT je individualan. Ova terapija je dugotrajna, traje

mjesecima, godinama a u nekim slučajevima je i doţivotna. Pacijenti koji uzimaju OAT

veoma često, zbog svog osnovnog oboljenja, koriste i druge lijekove koji mogu imati

sinergističko i antagonističko dejstvo sa OAT, s toga je neophodna posebna paţnja prilikom

doziranja lijeka. MeĎutim, i pored standardizcije i napretka u primjeni, OAT predstavlja

značajan klinički problem jer su u pitanju lijekovi male terapijske širine koji stupaju u

razne interakcije sa hranom i drugim lijekovima, što moţe bitno da utiče na pojačan ili

oslabljen terapijski efekat.[27] Ukoliko doĎe do predoziranja OAT, javlja se krvarenje, a

ukoliko je doza lijeka nedovoljna ili naglo prekinuta, javljaju se komplikacije koje se

manifestuju trombozom. Laboratorijska kontrola pacijenata koji koriste OAT je neophodna

jer bolesnici često imaju produţene vrijednosti INR. Najčešći razlozi su uvoĎenje novog

lijeka, uznapredovala faza maligne bolesti, proliv, smanjen unos hrane koja sadrţi vitamin

K ili primjena veće doze OAL od propisanog.[28] Kako se u različitim laboratorijama

primjenjuju različiti testovi i metode, neophodno je da se krv kontroliše u jednoj

laboratoriji.

International Normalized Ratio (INR) je test izbora za praćenje bolesnika na OAT. Odnos

izmeĎu doze OAT i odgovora na terapiju, je pod uticajem poznatih i nepoznatih genetskih i

faktora spoljašnje sredine (lijekovi, način ishrane, druge bolesti). Varijabilnost u

20

antikoagulantnom odgovoru moţe biti posljedica netačnosti laboratorije, nepridrţavanja

uputstava o primjeni lijeka i loše komunikacije izmeĎu bolesnika i ljekara. Ukoliko ne

postoji mogućnost laboratorijskog praćenja primjene lijeka, zbog bilo kojeg razloga, bolje

je odustati od primjene OAT.[29]

1.10.1. Mehanizam djelovanja OAT

Oralna antikoagulantna sredstva su antagonisti vitamina K. Mehanizam djelovanja OAT

zasniva se na njihovoj kompeticiji sa vitaminom K i sniţavanju nivoa vitamin K zavisnih

faktora koagulacije, faktori II, VII, IX i X, i antikoagulansa proteina C i njegovog kofaktora

proteina S. Vitamin K katalizuje karboksilaciju glutaminske kiseline na specifičnim

mjestima u faktorima koagulacije koji su zavisni o vitaminu K. Karboksilisani oblici su

funkcionalno adekvatni i učestvuju u vezivanju Ca i na fosfolipide. Pod djelovanjem OAT

blokira se karboksilacija glutaminske kiseline i u cirkulaciji se pojavljuju antigenski

identični, ali funkcionalno neaktivni, molekuli- PIVKA proteina (Protein Induced by

Vitamin K Atagonists).[30] Blokiranjem reakcije karboksilacije, proteinima plazme

nedostaju glutaminski ostaci pa stoga ne dolazi do interakcije sa negativno nabijenim

fosfolidima. Interakcija s fosfolipidima neophodna je za aktivaciju koagulacije. Ove reakcje

se dešavaju u jetri i zna se da jedna molekula vitamina K, reciklira nekoliko stotina puta

prije kataboliziranja u inaktivni oblik.

Dva su glavna izvora vitamina K u prirodi. Filokinon (vitamin K1), isključivo je biljnog

porijekla i menakinon (vitamin K2), je grupni naziv za nekoliko produkata bakterijskog

porijekla. Dnevne potrebe za vitaminom K kod ljudi su 1-2mg/kg TM filokinona za

odrţavanje normalne hemostaze.

1.10.1.1. UvoĊenje u terapiju

UvoĎenje u terapiju započinje davanjem heparina, jer dejstvo OAT ne nastupa trenutno

zbog različitog poluţivota faktora koagulacije. Najčešće korišteni OAL su derivati

kumarina, od kojih se varfarin najčešće koristi. Oni se razlikuju po farmakološkim

karakteristikama i trajanju djelovanja. Veţu se za albumin, metaboliziraju hidroksilacijom u

jetri a izlučuju urinom.

21

Oralna antikoagulantna terapija supresivno djeluje na nivo antikoagulansa proteina C i S.

Poluţivot proteina C kraći je od poluţivota faktora koagulacije te se nakon početka

primjene OAT moţe očekivati porast tendencije ka trombozi, najčešće po tipu koţnih

nekroza.[31] Sve ovo je razlog što se u početku prelaska na OAT , daje heparin. Ranije se

smatralo da je prilikom uvoĎenja OAT, neophodno započeti visokim dozama ovih lijekova,

a potom postepeno smanjivati. Visoke početne doze, mogu dovesti do krvarenja, jer se nivo

FVII i FIX, brţe smanjuje od nivoa FX i FII. Danas se preporučuje postepeno postizanje

hipokoagulabilnosti, manjim dozama, koje se po potrebi povećavaju.

1.10.1.2. Naĉin primjene i doziranje

Uzimanje varfarinske terapije moţemo podijeliti u dvije faze. Prva faza je uvodenje

varfarina u terapiju, koje se postiţe niţim dozama varfarina.[32,33] Najčešca početna doza

iznosi 5 mg dnevno, a vrijednost INR-a se kontroliše svakih nekoliko dana.[34] Prvo

odreĎivanje vrijednosti INR-a je unutar 2 do 7 dana od početka terapije. Vrijednost INR-a

iznad 2, koja je ciljna, postiţe se u većine pacijenata nakon 4 do 5 dana od početka terapije.

Do postizanja ciljne vrijednosti, INR se kontroliše češce, a doza varfarina se modifikuje

zavisno o laboratorijskom nalazu.[35] Doza se smije korigovati najviše za 5-20%

sedmično.[36]

Nakon postizanja ciljne vrijednosti INR-a, slijedi druga faza varfarinske terapije, kojoj je

cilj odrţavati INR u ciljnom terapijskom rasponu. Ukoliko je vrijednost INR-a stabilna,

razmak izmeĎu dva odreĎivanja moţe biti 6-8 nedelja..

Ukoliko postoji hitna potreba za OAT, primjenjuje se heparin i istovremeno varfarin.

Najčešći test za praćenje OAT, jeste test protrombinskog vremena (PV). OdreĎeni bolesnici

zahtjevaju vrlo visoke doze OAL da bi se postigla terapijska antikoagulacija, i to se naziva

varfarinskom rezistencijom. S druge strane, neki su preosjetljivi na lijek, i oni su kandidati

za primjenu heparina. Zbog toga je WHO Expert Commitee on Biological Standardization,

1983.godine, preporučio kalibracionu shemu za tromboplastine, u cilju omogućavanja

internacionalnog standardizovanja praćenja OAT.[37] Svaki proizvoĎač je duţan da na

svom reagensu naznači koliki je ISI (osjetljivost tromboplastina u odnosu na

22

internacionalni referentni preparat IRP) za tu seriju, gdje je ISI jednako 1. Terapijske

granice za INR su od 2 do 4,5. Izračunavajući rezultate pomoću INR-a, dobijaju se realnije

terapijske vrijednosti kao i saradnja izmeĎu laboratorija.[38]

Trajanje antikoagulantne terapije zavisi o karakteristikama svakog bolesnika, a zahvaljujući

brojnim studijama postoje odreĎene preporuke o duţini korištenja OAT za svaku

indikaciju.

1.11 INDIKACIJE ZA PRIMJENU ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE

1.11.1. TROMBOFILIJE

Termin „trombofilija“ prvi put je primjenio Egeberg 1965.godine da bi tim nazivom

označio pojavu učestalih, dubokih venskih tromboza kod članova jedne norveške porodice,

kod kojih je koncentracija antitrombina III (AT III) bila 40-50% od normalnog nivoa.

Tokom narednih godina, opisane su brojne porodice sa sličnim deficitom i kliničkom

slikom. TakoĎe je jasna genetska i biološka podloga tog deficita, odnosno okolnosti, zbog

kojih kod osoba sa deficitom AT III ne postoji adekvatna inhibicija koagulacionih enzima,

kao što su faktor X i trombin. Termin trombofija je postao mnogo jasniji kada je Griffin

1981. godine otkrio porodicu čiji su članovi bolovali od učestalih venskih tromboza, a čija

je koncentracija antigena proteina C, bila 50% od normalnog nivoa kod zdrave osobe. Tada

je zapaţeno, da od tromboza boluju osobe mlaĎe od 40 godina, te da kod njih postoje,

učestale embolije pluća. U narednih 15 godina, otkriveno je postojanje većeg broja

porodica, kod kojih se javljaju česte, tromboze dubokih vena, usljed nedostatka proteina S,

i brojne porodice sa rezistencijom na aktivisani protein C ( poremećaj gena za sintezu

proteina V-Leiden ), koje je prvi saopštio Dahlback, kod mlade ţene sa učestalim

trombozama i brojnim i sličnim pojavama u njenoj porodici.

Prva savremena definicija trombofilije potekla je 1990. godine od Britanskog savjeta za

standardizaciju i ona glasi: termin trombofilija treba da bude upotrebljen kada su u pitanju

uroĎeni i stečeni poremećaji hemostaznog sistema, kod kojih postoji vjerovatnoća za

sklonost ka trombozama.[1,39]

23

Standardna antikoagulantna terapija varfarinom, uz odrţavanje INR-a u opsegu od 2-3, vrlo

je efikasna u prevenciji retromboze, bez obzira na prisustvo ili odsustvo uroĎene

trombofilije. Manji intenzitet terapije, INR 1,5-1,8 čak i kod bolesnika bez trombofilije,

rezultira većom učestalosti retromboze u toku terapije, bez smanjivanja učestalosti

krvarenja.[40]

1.11.2. VENSKI TROMBOEMBOLIZAM I TRUDNOĆA

Trudnoća, čak i kod osoba bez uroĎene trombofilije, nosi sa sobom deset puta veći rizik za

pojavu duboke venske tromboze ( DVT ), a kod osoba sa uroĎenom trombofilijom, taj rizik

je oko 25 puta veći. Specifičan klinički problem predstavljaju planirane trudnoće ţena na

dugotrajnoj antikoagulantnoj terapiji, jer ovi lijekovi izazivaju embriopatije kod 6,4%

ţivoroĎene djece izloţene upotrebi OAT. Terapija varfarinom u trudnoći je vrlo rizična, jer

OAT prolazi kroz placentarnu barijeru. Rizik od fetalne hemoragije najčešće se javlja u

posljednjem stadijumu trudnoće. Zbog upotrebe OAT javljaju se komplikacije kao što su:

abortus, prevremeni poroĎaj, mentalna retardacija, kongenitalne abnormalnosti. Poseban

problem predstavljaju majke sa vještačkim valvulama. Nekoliko studija je ukazalo na teške

posljedice po zdravlje trudnice sa vještačkim valvulama, koja je tokom trudnoće liječena

samo heparinom, zbog čega se varfarin izuzetno moţe koristiti kod ovih trudnica u toku

drugog i trećeg tromesečja, potom varfarin, od početka drugog tromesečja do 38 nedelje

gestacije, a zatim se trudnicama daje ponovo heparin do planiranog poroĎaja u 40 nedelji

gestacije. Heparin treba prekinuti 12 časova prije planirane indikcije poroĎaja. Doze

heparina moraju biti paţljivo praćene. Nakon poroĎaja, heparin se moţe uvesti nakon 12-24

sata, a OAT poslije 24-48 sati. Inicijalne doze OAT ne smiju biti velike, a heparin se mora

davati dok se INR ne dovede do terapijske granice.[41]

1.11.3.TROMBOZA I MALIGNI TUMORI

Bolesnici sa malignim tumorom u 90% slučajeva imaju poremećaj u hemostaznom sistemu,

oko 60% bolesnika ima trombocitozu, dok kod 11% bolesnika postoji trombocitopenija.

„Trombogeni“ maligni tumori su karcinom pankreasa, adenokarcinom gastrointestinalnog

trakta (GIT-a), karcinom pluća, jajnika, dojke i materice, i mjeloproliferativne bolesti.[1]

24

Klinički značajne tromboembolijske komplikacije javljaju se kod oko 15% bolesnika sa

karcinomom a znatno su češće ponavljane duboke, venske tromboze i embolije pluća. Ovi

bolesnici su u velikom riziku od krvarenja. Zapaţeno je, da je 51% bolesnika sa

malignitetom koji su liječeni varfarinom krvarilo, što je znatno više u odnosu na 25% osoba

koje nemaju maligni tumor. Prema tome, liječenje varfarinom nije preporučljivo kod ovih

bolesnika. Zbog toga se kod bolesnika sa trombozom vena i aktivnim malignitetom,

preporučuje produţeno antikoagulantno liječenje nisko molekularnim heparinom 12

mjeseci i duţe. Tim prije što novija istraţivanja ukazuju i na mogućnost njegovog

antineoplastičnog djelovanja.

Novi OAL su privlačni doktorima i pacijentima, jer je doza fiksna i ne zahtijevaju

laboratorijsko praćenje. Njihova glavna ograničenja su što nema na raspolaganju testa za

mjerenje antikoagulansa, kada je to potrebno, odnosno u slučaju krvarenja. To takoĎe znači

da nema usklaĎenosti, ne moţe se lako vrednovati neuspjeh liječenja. Konačno, ne

postojanje specifičnog antidota za ove lijekove i dalje predstavlja problem. Do sada su

prijavljeni slični podaci, o učinkovitosti i krvarenju. Pacijenti oboljeli od raka sa

trombozom, skloniji su interakciji lijekova i disfunkcije organa, tako da su potrebna

klinička ispitivanja za procijenu novih antikoagulansa kod onkoloških bolesnika.[42]

1.11.4. KLINIĈKE INDIKACIJE ZA OAT

Oralna antikoagulantna terapija se najčešće primjenjuje u prevenciji i liječenju venskih i

arterijskih tromboza, plućnih embolija, sistemske embolizacije kod bolesnika sa umjetnim

srčanim valvulama i drugih tromboembolijskih poremećaja.

Kod sledećih indikacija se preporučuje kratko i srednje vrijeme davanja, najkraće tri

mjeseca:

Profilaksa dubokih venskih tromboza uključujući visok hirurški rizik

Infarkt miokarda

Duboka venska tromboza

UgraĎene vještačke valvule

25

Kod plućne embolije, preporučuje se primjena najmanje 3-6 mjeseci, a u slučaju

koronarnog arterijskog by-pass grafta, do dva mjeseca.

Dugotrajna terapija se preporučuje kada je u pitanju: rekurentni venski tromboembolizam,

embolijske komplikacije reumatskog srčanog oboljenja i atrijalna fibrilacija, ugraĎena

vještačka valvula i arterijski graft.[43,44]

Moguće indikacije za dugotrajnu terapiju OAT su :

Kongenitalni deficit ATIII sa kliničkim trombozama,

Kongenitalni deficit PC i PS sa kliničkim trombozama,

Sindrom tranzitne ishemije cerebralne arterije,

Lupus like antikoagulans sa kliničkom trombozom.

U liječenju uvijek postoji, s jedne strane, opasnost od hemoragije, a sa druge strane,

opasnost od tromboze. Terapijske granice su, uglavnom, ustanovljene na bazi kliničkih

ispitivanja koja su opisali različiti autori. U prevenciji i liječenju venskih tromboza granice

doza jasno su definisane dok je kod arterijskih tromboza potrebno dalje kliničko

ispitivanje.[45]

1.11.4.1. Plućna embolija

Većina autora preporučuje primjenu niskomolekularnog heparina supkutano u

hemodinamski stabilnih bolesnika sa embolijom pluća, zbog dokazane smanjene smrtnosti

od recidiva embolizacije, te smanjene mogućnosti krvarenja u odnosu na nefrakcionirani

heparin. U slučaju masivne embolije pluća i dokazane bubreţne insuficijencije kod

bolesnika, u tom slučaju prednost se daje nefrakcioniranom heparinu. Dvadeset i četiri sata

od primjene heparina, u liječenje se uvodi paralelno i OAT, najčešće varfarin, koji je

antagonist vitamina K i koji suprimira stvaranje faktora koagulacije koji su zavisni o

vitaminu K, to su faktor II, VII, IX, X. Uporedna primjena heparina i varfarina traje

nejčešće pet dana, odnosno, do postizanja terapijske vrijednosti protrombinskog vremena

(PV) 25-35 % ili internacionalnog omjera (INR) 2,0-3,0 tokom najmanje dva uzastopna

dana. Većina autora preporučuje paralelnu primjenu heparina i varfarina tokom deset dana,

26

naročito kod masivne plućne embolije i hipotenzije te kod bolesnika sa velikom

ileofemoralnom trombozom.[46]

Trajanje liječenja varfarinom, odreĎuje uzrok embolije pluća, kao i faktori rizika za

nastanak nove embolizacije ili duboke venske tromboze (DVT). Ukoliko se radi o prvoj

embolizacij, koja je pri tom nastala kao posljedica imobilizacije, hirurške intervencije ili

traume, indicirana je primjena varfarina 3-6 mjeseci. Kod bolesnika sa nepoznatim

faktorima nastanka emobolizacije, liječenje treba produţiti od 6-12 mjeseci, ili čak

razmisliti o doţivotnoj primjeni OAT. Kod bolesnika sa prvom epizodom embolizacije a

koji imaju sniţenu razinu antitrombina III (ATIII), proteina S, proteina C, faktora V Leiden

mutacije, visoku razinu faktora VIII ili prisustvo antifosfolipidnih antitjela (Lupus

antitjela), indikovana je primjena varfarina 6-12 mjeseci a valja razmisliti i o doţivotnoj

primjeni lijeka, uzimajući u obzir odnos izmeĎu koristi i rizika od krvarenja. Kod bolesnika

kod kojih se javi 2-3 epizode embolizacije, liječenje varfarinom je doţivotno.[47]

1.11.4.2. Fibrilacija atrija

Fibrilacija atrija (FA) je nakon ekstrasistolije, najčešća značajna aritmija. Učestalost

fibrilacije atrija, raste u starijoj dobi, a značajno utiče na smrtnost i kvalitet ţivota.

Karakteriše se gubitkom atrijske kontrakcije i apsolutnom aritmijom ventrikula, obično

tahikardijom. Najčešći uzroci FA jesu hipertenzivna i ishemijska bolest srca, bolest

mitralnog zaliska, hipertireoza, kardiomiopatije i drugo. Ukoliko traje dugo, tvrdokornija

je, jer se remodeliranjem miokarda mjenjaju njegova tkivna i ćelijska elektrofiziološka

svojstva.

Kod bolesnika sa hroničnom atrijalnom fibrilacijom, koji se podvrgavaju medikamentnoj ili

električnoj kardioverziji, indikovana je antikoagulantna terapija u pripremnom periodu sve

dok se konverzija ne izvrši. Korist od OAT u atrijalnoj fibrilaciji značajno prevazilazi rizik

od krvarenja.[48] Antikoagulantna terapija varfarinom uz INR 2,0 -3,0 smanjuje rizik od

tromboembolije u pacijenata sa trajnom i paroksizmalnom fibrilacijom atrija za ~2/3.

Primjena OAT neophodna je i kod bolesnika koji imaju dva ili više rizičnih faktora za

tromboembolizaciju, npr dijabetes i hipertenzija.[49]

27

1.11.4.3. Akutni infarkt miokarda

Akutni infarkt miokarda (AIM) je najteţi oblik akutnog koronarnog sindroma. Prema

klasičnoj definiciji, infarkt miokarda jeste smrt stanica miokarda usljed potpunog prekida

koronarne cirkulacije, koja je u većini slučajeva posljedica trombotske okluzije koronarne

arterije na mjestu aktiviranog aterosklerotskog plaka.

Kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda, OAT treba davati u toku 3 mjeseca, samo

kod anteriornog i anteroseptalnog infarkta sa značajnom zonom hipokinezije ili diskinezije

prednjeg zida lijeve komore otkrivene ehokardiografijom. Nove preporuke ESC (European

Sociaty of Cardiology) za AIM sa ST-elevacijom, ukazuju da OAL dolaze u obzir ako

bolesnici ne podnose aspirin ili klopidogrel.[50]

U liječenju akutnog infarkta miokarda primjenjuju se mnogobrojni lijekovi koji imaju

antikoagulaciono djelovanje. MeĎu njima to su: Acetilsalicilna kiselina (ASK), koja je

veoma moćan antitrombocitni lijek koji blokira sintezu tromboksana A2. U prvom kontaktu

sa bolesnikom sa STEMI, nezavisno o drugoj terapiji i intervenciji, neophodno je dati da se

saţvače 300 mg ASK. Potom se primjena ASK nastavlja u dnevnoj dozi od 100 mg.

Heparin se primjenjuje u infarktu sa ST-elevacijom i to kod bolesnika liječenih

fibrinolizom (uz Alteplazu obavezno, a uz Streptokinazu kao lijek izbora). Obustava

terapije OAL je po pravilu nagla. Objavljena je dvostruko slijepa studija koja je pokazala

da ne postoji ni klinički ni laboratorijski pokazatelj da postepeno obustavljanje ima

prednost u odnosu na nagli prekid terapije OAL.[51]

1.11.4.4. Venska tromboza

Flebotromboza je okluzija površnih ili dubokih vena trombom, popraćena različitim

stepenom upalne reakcije, koja zahvata vaskularne i perivaskularne struktre, a u 30-70%

slučajeva moţe uzrokovati hroničnu vensku insuficijenciju i posttrombotski sindrom, ako

nije adekvatno liječena. Najčešći faktori rizika su mirovanje, imobilizacija, hirurški zahvat i

trauma, što dovodi do krvne staze unutar venskog sistema.

28

Liječenje se sastoji na uspostavi venskog protoka i prevencije plućne tromboembolije,

odnosno, progresije venske tromboze primjenom antikoagulantne i fibrinolitičke terapije.

Niskomolekularni heparin ključ je liječenja u sprečavanju nastanka tromboembolije pluća i

recidiva venske tromboze. Istovremeno sa primjenom heparina, uvodi se i OAT

varfarinom.[52] Adekvatna doza varfarina postignuta je kada je vrijednost INR-a izmeĎu 2-

3, a PV-a od 20-30%. Trajanje antikoagulantne profilakse izraţava se kao minimalno

vrijeme potrebno za smanjenje rizika od nastanka recidiva i postizanja rekanalizacije. Za

potkoljeničnu trombozu to je 3 mjeseca, za femoralnu trombozu od 6-12 mjeseci, a za

ileofemoralnu, minimum je 12 mjeseci. U slučaju hiperkoagulabilnog sindroma i

trombofilije, OAT moţe biti doţivotna.[53]

Mirovanje, koje se nekada smatralo ključnim u prevenciji tromboembolijskog incidenta,

danas se ograničava samo na početak liječenja, najčešće 24 sata od početka terapije.

Kretanje nakon uvoĎenja OAT smatra se neophodnim, s obzirom na dokazani učinak

kretanja na endogene fibrinolitičke aktivnosti.[54]

29

2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA

Istraţivanje je imalo sledeće ciljeve:

1. Ispitati učestalost hemoragijskih komplikacija kod primjene OAL u odnosu na

demografske karakteristike pacijenata kontrolisanih kroz Hematološku ambulantu

Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske.

2. Analizirati period pojave hemoragijskih komplikacija u odnosu na period primjene,

HAS-BLED scor i vrijednost INR.

3. Analizirati povezanost hemoragijskih komplikacija sa komorbiditetima i lijekovima

koji se primjenjuju, a koji mogu stupati u farmakokinetske i farmakodimamičke

interakcije sa OAL.

30

3. HIPOTEZE ISTRAŽIVANJA

Na osnovu definisanih ciljeva postavljene su radne hipoteze:

Postoji značajna statistička razlika u kvalitetu kontrole INR u odnosu na pol, dob i

mjesto stanovanja.

Duţina primjene, kvalitet i učestalost kontrole INR, visina HAS-BLED scora,

smanjuje pojavu hemoragijskih komplikacija.

Stepen komorbiditeta i ostala terapija, značajno utiču na pojavu komplikacija kod

pacijenata na OAT.

31

4. ISPITANICI I METODE ISPITIVANJA

4.1. ISPITANICI

Studijom su obuhvaćeni pacijenti koji su se kontrolisali zbog primjene OAL u

Hematološkoj ambulanti Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske u periodu od

01. januara 2015. do 30. juna 2016. godine. Ispitivanje je sprovedeno uz poštovanje

Helsinške deklaracije o medicinskim istraţivanjima uz prethodnu saglasnost Etičkog

odbora. Ispitivanjem je obuhvaćeno 99 bolesnika, od toga 47 ( 47,5 %) su bili muškarci, a

52 (52,5%) ţene. Većina pacijenata, njih 81 (81,8%) je kao terapiju koristila

antikoagulantni lijek acenokumarol, dok je varfarin u terapiji koristilo 18 pacijenata

(18,2%).

4.2. DIZAJN STUDIJE

Istraţivanje je koncipirano kao retrospektivno-prospektivna studija u trajanju od 18

mjeseci, a odnosilo se na detaljno uzimanje podataka iz istorije bolesti i kartona primjene i

praćenja OAT. Evaluacija povezanosti pojave hemoragijskih komlikacija sa primjenom

OAL je utvrĎena, na osnovu raspoloţive dokumentacije za svakog pacijenta, a koja se

odnosi na otpusna pisma, nalaze ljekara specijalista i subspecijalista.

4.3. METODE ISPITIVANJA

Analizom su obuhvaćeni sljedeći podaci pacijenata dobijeni iz medicinske dokumentacije:

Demografski podaci: starost i pol, mjesto stanovanja.

Analiza medicnske istorije: dijagnostikovana obolenja, propisani lijekovi koji se

koriste za komorbiditete.

Simptomi i znaci pojave eventualne hemoragijske komplikacije, način liječenja i

vrijednost INR prilikom dijagnostikovanja kao i duţina liječenja OAT u momentu

pojave hemoragijske komplikacije.

HAS-BLED skor - predstavlja sistem bodovanja, razvijen za procjenu 1-godišnjeg

rizika od većeg krvarenja kod pacijenata sa fibrilacijom atrija. Nastao je

32

2010.godine iz podataka dobijenih u anketi Euro Heart Survery, provedenoj na 3978

pacijenata.[55] Veliko krvarenje se odnosi na bolničko liječenje zbog

intrakranijalnog krvarenja, smanjene vrijednosti hemoglobina > 2 g/dL ili primjene

transfuzije. Vrijednosti HAS- BLED scora je izmeĎu 0 i 9, a temelji se na osam

parametara sa vrijednošću 0-2.

HAS-BLED je akronim od: H – hipertenzija: A – neadekvatna funkcija jetre/bubrega S –

prethodni AIMU, , B- prethodno krvarenje, L – labilne vrednosti PV, INR-a, , E – starost >

65 godina, D – upotreba lijekova/droga, – gde se svakom činiocu, dodeljuje po 1 poen.

Različite studije su analizirale uticaj ovog skora u proceni rizika od krvarenja kod različitih

nezavisnih grupa bolesnika sa AF.[56,57]

Slika 3. Izračunavanje vrijednosti HAS-BLED skora i stratifikovanje rizika od pojave

intrakranijalne hemoragije primjenom ovog skora

Novi ESC (European Society of Cardiology) vodič o atrijalnoj fibrilaciji, preporučuje

procjenu rizika od krvarenja pomoću jednostavne šeme, pri čemu rezultat od ≥ 3 ukazuje na

visok rizik od krvarenja te je potreban oprez i redovni pregledi pacijenata.[58]

33

4.4. STATISTIĈKA OBRADA

Svi podaci su uneseni u elektronsku bazu podataka. Na osnovu dobijenih rezultata izvršena

je analiza postavljenih ciljeva istraţivanja. Svakom pacijentu je obezbjeĎena anonimnost i

izbjeglo se dupliranje podataka. Cjelokupna obrada podataka realizovana je u statističkom

softverskom paketu IBM SPSS Statistics 21.

Prilikom obrade za kategoričke varijable su izračunate frekvencije i procenti registrovanih

slučajeva za svaku kategoriju, a za numeričke varijable izračunate su mjere deskriptivne

statistike. Izračunata deskriptivna statistika podrazumijeva mjere centralne tendencije (M),

varijabilnost (SD), kao i mjere minimalnih i maksimalnih vrijednosti.

Prilikom analize relacija izmeĎu dvije kategoričke varijable korišten je hi kvadrat test. Za

matrice veličine 2x2 izračunata je Jejstkova korekcija kontinuiteta u cilju izbjegavanja

pretjerano optimističnih nalaza.

Relacije pojedinih numeričkih varijabli sa kategoričkim varijablama izračunate su kroz

analizu statističe značajnosti razlika prosječnih rezultata prema pojedinim kategorijama,

korištenjem Studentovog t-testa.

Statistički značajnim smatraju se oni rezultati čija je pouzdanost p < 0,05, pri čemu je

naglašeno ukoliko značajnost prelazi nivo od p < 0,01.

34

5.REZULTATI ISTRAŽIVANJA

5.1. Demografski podaci

Ispitivanjem je obuhvaćeno 99 pacijenata koji su liječeni u UKC RS u periodu 1.1.2015. do

30.6.2016. Uzorak je heterogen prema polnoj i starosnoj strukturi, kao i prema mjestu

stanovanja. Distribucije ispitanika prema socio-demografskim podacima data je u Tabeli 1.

Tabela 1. Prikaz socio-demografskih varijabli

Iz tabele se vidi da je ispitivani uzorak prilično ujednačen prema polu, te da većina

pacijenata (preko 70 %) ţivi u urbanim sredinama. Što se starosne strukture tiče, najmlaĎi

pacijent je imao 30 godina, a najstariji 86 godina, dok je preko 40% ispitanika bilo starosti

izmeĎu 50 i 70 godina, 38% stariji od 70 godina, a 18% pacijenata je starosti izmeĎu 30 i

50 godina.

Socio-demografske varijable F %

Pol

Muški 47 47,5

Ţenski 52 52,5

Stanovanje

Grad 72 72,7

Selo 27 27,3

Starost (M = 64,19, SD = 14,12)

30 – 50 godina 18 18,2

51 – 70 godina 43 43,4

71 – 86 godina 38 38,4

35

Grafikon 1. Distribucija ispitanika prema životnoj dobi

5.2. Zdravstveno stanje

Analizom su obuhvaćene nezavisne varijable koje su se odnosile na zdravstveno stanje

pacijenata: osnovna bolest, komorbiditeti, terapija (OAL, kao i terapija koja se koristi za

komorbiditete), vrijednosti INR-a, HAS-BLED skor, kao i zavisna varijabla – pojava

krvarenja u toku terapije, prikazaćemo u nastavku.

Osnovne bolesti, odnosno dijagnoze, koje su bile indikacija za uvoĎenje u terapiju OAL, su

u svrhu bolje preglednosti i analize, grupisane prema kategoriji. (Tabela 2)

Tabela 2. Prikaz grupisanih kategorija osnovne bolesti

Osnovna bolest f %

Kardiovaskularna oboljenja 74 74,7

Koagulopatije 14 14,1

Maligna oboljenja 6 61

Terminalna bubreţna slabost / Hemodijaliza 5 5,1

Iz Tabele 2. se vidi da je preko 70% pacijenata liječeno zbog nekog kardiovaskularnog

obolenja, 14% zbog poremećaja koagulacije, 6% zbog nekog malignog obolenja, a 5% su

36

pacijenti u terminalnoj fazi bolesti bubrega, na programu hronične hemodijalize. Radi

boljeg uvida u raznolikost dijagnoza unutar svake kategorije, u Tabeli 3 su prikazane

detaljnije dijagnoze unutar svake kategorije.

Tabela 3. Prikaz dijagnoza sa poremećajima koagolacije

U kategoriji poremećaja koagulacije, najčešće se javlja dijagnoza Tromboflebitis nepoznate

lokacije, dok se ostale dijagnoze javljaju kod jednog do dva pacijenta.

Tabela 4. Prikaz dijagnoza kardioloških oboljenja

Dijagnoza kardiovaskulanih oboljenja f %

Atrijalna fibrilacija 30 40,5

Embolija pluća 21 28,4

Akutni infarkt miokarda 10 13,5

Implantacija koronarnog stenta 4 5,4

Stanje nakon operacije bypass-a 3 4,1

Prisustvo mehaničke valvule 3 4,1

Insuficijencija mitralne i aortne valvule 1 1,4

Stenoza aortne valvule 1 1,4

U kategoriji kardiovaskularnih oboljenja, u 40 % slučajeva radi se poremećaju srčanog

ritma (atrijalnoj fibrilaciji), u preko 25 % slučajeva u pitanju je plućna tromboembolija, dok

su ostale djagnoze zastupljene u malom broju.

Dijagnoza poremećaja koagolacije f %

Tromboflebitisi nepoznate lokacije 8 57,3

Tromboflebitis vene safene 1 7,1

Tromboza vene retine 2 14,3

Trombota vene porte 1 7,1

Tromboza jugularne vene i vema ruku 2 14,2

37

Tabela 5. Prikaz dijagnoza malignih oboljenja

Dijagnoza malignih oboljenja f %

Karcinom dojke 1 16,7

Karcinom bronha i pluća 2 33,4

Karcinom prostate 1 16,7

Karcinom ţeluca 1 16,7

Karcinom jednjaka 1 16,7

Pacijenti koji su bili na programu hemodijalize imali su hroničnu terminalnu bubreţnu

insuficijenciju.

5.3. Komorbiditeti

Većina ispitanika koji su na liječenje primljeni zbog osnovne bolesti, imala je i neko od

komorbidnih stanja koji prate osnovnu bolest. U tabeli 6. prikazana je učestalost

komorbiditeta.

Tabela 6. Prikaz broja komorbiditeta

Komorbiditet f %

Nema pratećih oboljenja 2 2

1 prateće oboljenje 26 26,3

2 prateća oboljenja 43 43,4

3 prateća oboljenja 24 24,2

4 prateća oboljenja 4 4

Najveći broj pacijenata, oko 98%, pored osnovne bolesti je imao dijagnostikovano još

jedno ili više oboljenja. Kod samo dva pacijenta nisu registrovani komorbiditeti, dok je

26% imalo jednu dodatnu dijagnozu, preko 40%, dvije dijagnoze, 24% tri dodatne

dijagnoze, a četiri ispitanika, su uz osnovnu bolest, imali dijagnostikovane još četiri.

38

Tabela 7. Prikaz učestalosti komorbiditeta

Komorbiditet f %

Hipertenzija 81 81,8

Hipotireoza 12 12,1

Kardiomiopatije 45 45,5

Moţdani udar 11 11,1

Trombofilije 9 9,1

Aritmije 13 13,1

Diabetes mellitus 29 29,3

Pored osnovne bolesti, najčeći komorbiditet je bila arterijska hipertenzija, koja je

dijagnostikovana kod 81,8% ispitanika. Relativno česte dijagnoze su kardiomiopatije, oko

45% pacijenata i dijabetes u 30% pacijenata, dok se ostalih pet dijagnoza javljaju kod

pribliţno 10% pacijenata.

5.4. Terapija

Opšte zdravstveno stanje pacijenata praćeno je i uvidom u terapiju koju su koristili:

antikoagulantne lijekove, kao i druge lijekove. U Tabeli 8 je prikazana distribucija

ispitanika u odnosu na antikoagulantni lijek koji su koristili.

Tabela 8. Distribucija ispitanika prema vrsti antikoagulantnog lijeka

Antikoagulantni lijek f %

Acenokumarol 81 81,8

Varfarin 18 18,2

Značajno veći broj pacijenata (81,8%) je u terapiji koristio acenokumarol (Sintrom), dok je

18,2% uzimalo varfarin (Farin).

39

Tabela 9. Prikaz dužine korištenja antikoagulantne terapije

Dužina uzimanja antikoagulantne terapije f %

do mjesec dana 5 5,1

3 mjeseca 9 9,1

6 mjeseci 33 33,3

godinu dana i duţe 52 52,5

Iz tabele 9. se vidi da je u istraţivanju najveći broj pacijenata antikoagulantni lijek koristilo

više od godinu dana, njih 52,5 % , a najmanje je terapiju koristilo tek mjesec dana, 5 %.

Pored osnovnog antikoagulantnog lijeka, većina ispitanika je koristila i dodatnu terapiju. U

Tabeli 10. je prikazana ostala terapija koju su ispitanici koristili, grupisana prema vrstama

lijekova, uz distribuciju u odnosu na vrstu antikoagulantne terapije.

Tabela 10. Prikaz dodatne terapije

Ostala terapija Ukupno

(N = 99)

Acenokumarol

(n = 81)

Varfarin

(n = 18)

Vazodilatatori 27 (27,3%) 22 (27,2%) 5 (27,8%)

ACE Inhibitori*

7 (7,1%) 6 (7,4%) 1 (5,6%)

Beta bokatori 39 (39,4%) 32 (39,5%) 7 (38,9%)

Diuretici 41 (41,4%) 30 (37%) 11 (61,1%)

Antiaritmici 18 (18,2%) 14 (17,3%) 4 (22,2%)

Antihipertenzivi 79 (79,8%) 65 (80,2%) 14 (77,8%)

Insulin 19 (19,2%) 16 (19,8%) 3 (16,7%)

*Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima

Pored antikoagulantnog lijeka, oko 80 % pacijenata koristi antihipertenzivnu terapiju, što je

i očekivano, jer je arterijska hipertenzija bila najčešći komorbiditet u istraţivanju.

40

5.5. Vrijednosti INR

U Tabeli 11. su prikazane vrijednosti INR-a dobijene u toku četiri mjerena. Prva prikazana

vrijednost je INR mjeren u toku poslednjeg krvarenja, za pacijente kod kojih su

registrovane epizode krvarenja. Ostale vrijednosti su mjerene neposredno nakon uvoĎenja

lijeka, nultog dana uvoĎenja (INR- 0), tri mjeseca (INR -3), i šest mjeseci nakon uvoĎenja

antikoagulansa. (INR-6)

Tabela 11. Vrijednosti INR-a u periodu praćenja

INR N Min Max M SD

INR za vrijeme posljednjeg

krvarenja 27 3,70 8,82 6,06 1,72

INR-0 99 0,23 3,28 1,48 0,56

INR-3 94 0,99 6,04 2,54 1,04

INR-6 83 1,26 4,55 2,77 0,75

Vidi se da je najmanja registrovana vrijednost INR u toku krvarenja iznosila 3,7,

maksimalna 8,82, a prosječna vrijednost je bila 6,06 (SD = 1,72). Prosječna registrovana

vrijednost za INR- 0 iznosila je 1,48 (SD = 0,56), za INR-3 je bila 2,54 (SD =1,04), a za

INR-6 je bila 2,77 (SD = 0,75).

41

Grafikon 2. Distribucija vrijednosti INR mjerenog u toku epizoda krvarenja

Kod svih pacijenata koji su krvarili, u toku krvarenja izmjeren je veoma visok INR (iznad

vrijednosti 3), dok je kod gotovo polovine, vrijednost INR bila viša i od 6.

Grafikon 3. Inicijalne vrijednosti INR mjerenog nakon uvoĎenja lijeka

Vrijednosti izmjerene neposredno nakon uvoĎenja antikoagulantne terapije kretale su se od

veoma niskih (pribliţno nultoj vrijednosti), do vrijednosti nešto iznad 3, dok se kod

najvećeg broja pacijenata vrijednosti kreću izmeĎu 1 i 2.

42

Grafikon 4. Distribucija vrijednosti INR mjerenog nakon tri mjeseca

Vrijednost INR tri mjeseca nakon uvoĎenja u terapiju, u većini slučajeva kretala se izmeĎu

1,00 i 3,00, dok je najveća vrijednost iznosila 6,00. Ovo je značajan rast u odnosu na

vrijednosti izmjerene neposredno nakon uvoĎenja terapije.

Grafikon 5. Distribucija vrijednosti INR mjerenog nakon šest mejseci

Vidljivo je, da je raspon vrijednosti nakon šest mjeseci uzimanja terapije nešto uţi, i to

tako što nema toliko eksteremnih vrijednosti.

43

5.6. Procjena rizika od krvarenja – HAS-BLED scor

U cilju procjene rizika od krvarenja izračunat je HAS-BLED scor za svakog pacijenta,

prema kriterijumima koji su bili dostupni. Nivoi rizika od krvarenja su podijeljeni tako da,

0 poena predstavlja nizak rizik za krvarenje, 1 do 3 poena, srednji rizik, a 3 i više poena,

visok rizik.

Tabela 12. Vrijednosti HAS-BLED scora

N Min Max M SD

HAS BLED 99 0 5 2,37 1,37

Najmanji registrovani HAS-BLED scor je iznosio 0 poena, a najveći 5 poena, dok je scor u

prosjeku bio 2,37 (SD = 1,37), što je vrijednost u rangu srednjeg nivoa rizika od krvarenja.

Tabela 13. Prikaz nivoa rizika od krvarenja

Rizik od krvarenja

(HAS-BLED) f %

Nizak rizik 9 9,1

Umjeren rizik 49 49,5

Visok rizik 41 41,4

Iz tabele 13. se vidi da je skoro polovina ispitanika imala srednji nivo rizika od krvarenja,

ispod 10 % se nalazi u niskom riziku, a preko 40 % je u visokom riziku.

44

Indikatori rizika od krvarenja bili su najprisutniji meĎu pacijentima koji su kao

komorbiditet imali arterijsku hipertenziju, njih preko 80%. Starosna dob pacijenata, stariji

od 65 godina, kao indikator od krvarenja u HAS-BLED scoru, činila je preko 60%. Nešto

manje učešće u rezultatima HAS-BLED scora imala su predhodna krvarenja, oko 28% ,

srčani udar, oko 21%, a najmanji rizi od krvarenje po HAS- BLED scoru imali su pacijenti

sa obolenjem bubrega i / ili jetre, oko 5%.

Tabela 14. Prikaz indikatora rizika od krvarenja

HAS BLED indikatori f %

Hipertenzija 81 81,8

Starost ( >65 ) 62 62,6

INR-labilan 38 38,4

Infarkt 21 21,2

Bubrezi / jetra 5 5,1

Prethodno krvarenje 28 28,3

Medikamenti / alkohol 0 0

5.7. Krvarenje u toku terapije

Osnovna zavisna varijabla ovog istraţivanja jeste pojava krvarenje u toku terapije. U ovom

smislu, krvarenje posmatramo kao ishod opšteg zdravstvenog stanja pacijenta, tj. mogući

proizvod svih nezavisnih varijabli koje su već ranije analizirane i predstavljenje.

Tabela 15. Zastupljenost krvarenja u toku terapije

Krvarenje u toku terapije f %

Ne 71 71,7

Da 28 28,3

Iz Tabele 15. se vidi da se u uzorku od 99 pacijenata, kvarenje u toku terapije, javilo kod

njih 28 (28,3%).

45

Tabela 16. Učestalost broja krvarenja u toku terapije

Broj hemoragija f %

1 × 14 50

2 × 8 28,6

3 i ≥ × 6 21,4

MeĎu pacijentima kod kojih se javilo krvarenje u toku terapije, kod polovine (50%),

krvarenje se javilo samo jednom, kod pribliţno 30%, dva puta, a preko 20%, tri ili više

puta.

Tabela 17. Prikaz mjesta krvarenja u toku terapije

Mjesto krvarenja f %

Koţa: petehije, ekhimoze i hematomi 14 50

Nos: epistakse 13 46,4

Gastrointestinalni trakt (GIT) 6 21,4

Centralni nervni sistem (CNS) 3 10,7

Respiratorni sistem 5 17,9

Kod pacijenata kod kojih je registrovano krvarenje u toku terapije, ono se najčešće javilo u

vidu petehija, ekhimoza i hematoma (50%), epistakse (46%). Nešto rjeĎa su krvarenja u

GIT-u (21%), hemoptizije (18%), a najrjeĎe je krvarenje u CNS–u (10%).

Tabela 18. Uzroci prestanka krvarenja

Uzrok prestanka krvarenja f %

Spontano 13 46,4

Bolnički (na primjenjenu terapiju) 15 53,6

Pribliţno jednak broj slučajeva krvarenja se spontano završilo, oko (46%) dok je bolnički

zbrinuto oko (54%).

46

5.8. Povezanost krvarenja sa nezavisnim varijablama

Povezanost krvarenja sa nezavisnim varijablama je analizirana pomoću hi kvadrat testa u

slučaju kategoričkih nezavisnih varijabli (pol, starost, mjesto stanovanja, osnovna bolest,

komorbiditeti, osnovna terapija, prateća terapija, nivo rizika od krvarenja i prisustvo

pojedinih indikatora rizika od krvarenja), odnosno t testa, kada su u pitanju numeričke

nezavisne varijable (vrijednost INR-0, INR-3, INR-6).

Tabela 19. Analiza pojave krvarenja u odnosu na socio-demografske varijable (hi

kvadrat)

Socio-demografske

varijable

Krvarenje u toku terapije

N Ne Da t / F df p

Pol Muški 47 36 76,6% 11 23,4% 0,64 1 0,42

Ţenski 52 35 67,3% 17 32,7%

Stanovanje Grad 72 52 72,2% 20 27,8% 0,00 1 1,00

Selo 27 19 70,4% 8 29,6%

Starost

30 – 50 god 18 16 88,9% 2 11,1% 3,21 2 0,20

51 – 70 god 43 29 67,4% 14 32,6%

71god i više 38 26 68,4% 12 31,6%

Iz Tabele 19. se vidi, da nije utvrĎena statistički značajna povezanost pojave krvarenja sa

polom pacijenta, mjestom stanovanja i ţivotnom dobi.

Na ovom mjestu, moramo imati na umu osjetljivost hi kvadrat testa na veličinu uzorka, tj.

broj ispitanika u pojedinim kategorijama. Ovo naročito dolazi do izraţaja kod ţivotne dobi

ispitanika, gdje vidimo, da je meĎu pacijentima mlaĎim od 50 godina, značajno manji

procenat pacijenata kod kojih se javilo krvarenje, u odnosu, na starije pacijente. Kada bi

uzorak bio veći, moţemo pretpostaviti da bi ova varijabla dosegla statističku značajnost.

47

Tabela 20. Analiza pojave krvarenja u odnosu na osnovnu bolest pacijenata

Osnovna bolest Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ

2 df p

Kardiološka oboljenja 74 53 71,6% 21 28,4% 0,24 3 0,97

Poremećaji koagolacije 14 10 71,4% 4 28,6%

Maligna oboljenja 6 4 66,7% 2 33,3%

Hemodijaliza 5 4 80,0% 1 20,0%

Rezultati hi kvadrat testa, ukazuju na to da ne postoji značajna veza izmeĎu kategorije

osnovne bolesti i pojave krvarenja u toku terapije. Detaljnim pregledom moţemo vidjeti da

je kod pacijenata sa različitim osnovnim bolestima, procenat javljanja krvarenja u toku

bolesti, bio pribliţno 30%, sa izuzetkom hemodijalize, gdje je krvarenje nešto rjeĎe. Ipak,

broj pacijenata sa ovom dijagnozom bio je prilično mali, tako da ova razlika nije dosegla

statističku značajnost.

Tabela 21. Analiza pojave krvarenja u odnosu na osnovnu bolest pacijenata (hi

kvadrat)

Komorbiditet Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ

2 df P

Hipertenzija 81 57 70,4% 24 29,6% 0,12 1 0,73

Hipotireoza 12 10 83,3% 2 16,7% 0,37 1 0,54

Kardiomiopatije 45 28 62,2% 17 37,8% 2,86 1 0,09

Moţdani udar 11 9 81,8% 2 18,2% 0,19 1 0,66

Trombofilije 9 7 77,8% 2 22,2% 0,00 1 0,97

Aritmije 13 11 84,6% 2 15,4% 0,61 1 0,44

Diabetes mellitus 29 20 69,0% 9 31,0% 0,02 1 0,88

U tabeli 21. navedena su oboljenja koja se javljaju pored osnovne bolesti (komorbiditeti), a

potom je testirana povezanost svake od pratećih bolesti sa pojavom krvarenja. Pregledom p

48

vrijednosti, vidimo da hi kvadrat test, ne pokazuje značajne veze komorbiditeta sa pojavom

krvarenja. Ipak, detaljnijim pregledom vidimo da je povezanost pojave krvarenja sa

kardiomiopatijama na samoj granici statističke značajnosti (χ2(1, N = 45) = 2,86, p = 0,09),

gdje je kod pacijenata sa ovom dijagnozom, u skoro 38% slučajeva registrovano krvarenje,

što je 10% više od cjelovitog uzorka.

Tabela 22. Analiza pojave krvarenja u odnosu na antikoagulantni lijek (hi kvadrat)

Antikoagulantni

lijek

Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ2 Df p

Acenocumarol 81 54 66,7% 27 33,3% 4,32 1 0,04*

Varfarin 18 17 94,4% 1 5,6%

* značajno na nivou p < 0,05

Iako je razlika izmeĎu pacijenata koji koriste ova dva lijeka bila veoma neproporcionalna u

korist acenocumarola, vidimo da rezultati hi kvadrat testa, upućuju na postojanje statistički

značajne povezanosti izmeĎu korištenja antikoagulantne terapije i pojave krvarenja u toku

korištenja iste (χ2(1, N = 99) = 4,32, p < 0,05). Vidimo da je kod samo jednog pacijenta koji

koristi varfarin, od njih 18 (5,6%), registrovano krvarenje. Sa druge strane, krvarenje je

registrovano kod 33% pacijena koji koriste acenocumarol. Ovaj podatak je značajan

indikator, ali ga treba uzeti sa rezervom i provjeriti na reprezentativnijem uzorku.

49

Tabela 23. Analiza pojave krvarenja u odnosu na ostalu terapiju (hi kvadrat)

Ostala terapija Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ

2 df p

Vazodilatatori 27 18 66,7% 9 33,3% 0,19 1 0,67

ACE inhibitori 7 6 85,7% 1 14,3% 0,17 1 0,68

Beta bokatori 39 31 79,5% 8 20,5% 1,34 1 0,25

Diuretici 41 29 70,7% 12 29,3% 0,00 1 1,00

Antiaritmici 18 12 66,7% 6 33,3% 0,06 1 0,81

Antihipertenzivi 79 55 69,6% 24 30,4% 0,41 1 0,52

Insulin 19 16 84,2% 3 15,8% 1,13 1 0,29

U Tabeli 23. prikazana je analiza povezanosti krvarenja, sa korištenjem druge terapije koju

su pacijenti uzimali zajedno sa antikoagulantnim lijekom. Rezultati hi kvadrat testa ne

ukazuju na postojanje značajne veze izmeĎu pojave krvarenja i korištenja neke od terapija

koje su navedene u tabeli.

U cilju analize povezanosti izmeĎu INR vrijednosti mjerenih u različitim periodima nakon

uvoĎenja AK lijeka i pojave krvarenja, analizirane su razlike u aritmetičkoj sredini ovih

vrijednosti kod pacijenata koji jesu, odnosno nisu krvarili. U ovu svrhu primjenjen je

Studentov t test, a rezultati su prikazani u tabeli 24.

Tabela 24. Razlike vrijednosti INR i HAS-BLED u odnosu na krvarenje pacijenta

Indikator

Krvarenje

u toku

terapije

N M SD t df p

INR-0 Ne 71 1,37 0,45 -3,30 97 0,00**

Da 28 1,76 0,72

INR-3 Ne 67 2,45 0,94 -1,29 92 0,20

Da 27 2,76 1,23

INR-6 Ne 57 2,73 0,75 -0,75 81 0,46

Da 26 2,86 0,76

** značajno na nivou p < 0,01

50

Rezultati t testa nam ukazuju da je kod pacijenata koji jesu, odnosno nisu krvarili u toku

terapije, registrovana statistički značajna razlika u vrijednostima INR-0 (t(97) = -3,30, p <

0,01). Drugim riječima, sa sigurnošću od 99% moţemo pretpostaviti da je ova vrijednost

bila viša kod osoba kod kojih se u toku korištenja antikoagulantnog lijeka javilo krvarenje,

nego kod onih kod kojih krvarenje nije prisutno. Ostale vrijednosti INR, iako su u prosjeku

nešto više kod pacijenata koji jesu krvarili, nisu se statistički značajno razlikovale izmeĎu

dvije grupe pacijenata.

U Tabeli 25. su prikazane pojave krvarenja pacijenta sa procjenom rizika od krvarenja,

HAS-BLED skorom, kao i pojedinim indikatorima rizika.

Tabela 25. Analiza procjene rizika krvarenja (hi kvadrat)

Rizik od krvarenja

(HAS-BLED)

Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ2 df p

Nizak rizik 9 9 100% 0 0% 37,02 2 ,00**

Umjeren rizik 46 46 93,9% 3 6,1%

Visok rizik 41 16 39,0% 25 61,0%

** značajno na nivou p < 0,01

Rezultati hi kvadrat testa nedvosmisleno ukazuju na veoma snaţnu povezanost HAS-BLED

skora i pojave krvarenja kod pacijenata (χ2(2, N = 99) = 37,02, p < 0,01). Vidi se da kod

pacijenata, koji prema HAS-BLED tablici spadaju u kategorije niskog ili umjerenog rizika

od krvarenja, do stvarnog krvarenja dolazi u zanemarivom procentu slučajeva (6% umjereni

rizik i 0% nizak rizik). Sa druge strane, kod pacijenata koji spadaju u kategoriju visokog

rizika od krvarenja, krvarenje je zaista registrovano u preko 60% slučajeva.

51

Analiza pojave krvarenja u odnosu na status svakog od indikatora unutar HAS-BLED

skora, izuzev indikatora prethodno krvarenje, koje je istovremeno i kriterijum testiranja i

medikamenti / alkohol koji nema pozitivnih pacijenata, data je u Tabeli 26.

Tabela 26. Analiza pojave krvarenja u odnosu na HAS-BLED indikatore (hi kvadrat)

Indikator Krvarenje u toku terapije

N Ne Da χ

2 df p

Hipertenzija 81 57 70,4% 24 29,6% 0,12 1 0,73

Bubrezi / jetra 5 4 80,0% 1 20,0% 0,00 1 1,00

Infarkt 21 16 76,2% 5 23,8% 0,06 1 0,81

INR-labilan 38 11 28,9% 27 71,1% 52,25 1 0,00**

Starost 62 39 62,9% 23 37,1% 5,24 1 0,02*

** značajno na nivou p < 0,01

* značajno na nivou p < 0,05

Rezultati hi kvadrat testa upućuju na postojanje značajne veze izmeĎu pojave krvarenja i

labilnog INR-a (χ2(1, N = 38) = 52,25, p < 0,01) i starosti pacijenata iznad 65 godina (χ

2(1,

N = 62) = 5,24, p < 0,05). Vidi se da je labilan INR bio najsnaţniji indikator rizika od

krvarenja budući da se krvarenje javilo kod 71% pacijenata koji su pozitivni na ovom

indikatoru. Starost pacijenta, kao značajan indikator, pokazuje da se kod 37% pacijenata

starijih od 65 godina pojavilo krvarenje.

52

6. DISKUSIJA REZULTATA RADA

Oralni antikoagulantni lijekovi (OAL) su efikasna sredstva u prevenciji i liječenju

tromboembolijskih komplikacija. I pored standardizacije i napretka u primjeni, OAT

predstavlja značajan klinički problem, jer su u pitanju lijekovi male terapijske širine koji

stupaju u interakcije sa hranom i drugim lijekovima, što moţe bitno da utiče na pojačan ili

oslabljen terapijski efekat.[27]

Oralni antikoagulantni lijekovi su derivati 4-hidroksikumarina i antagonisti su vitamina K.

Njihovo farmakološko dejstvo se zasniva u inhibiciji sinteze faktora koagulacije u jetri.

Koagulacioni faktori II, VII, IX i X za svoju biološku aktivnost zahtijevaju karboksilaciju

koju vrši vitamin K, zato se nazivaju faktorima koagulacije „zavisnim“ o vitamin K.

Inhibicijom konverzionog ciklusa sa vitamin K, OAL izazivaju u jetri proizvodnju

djelimično dekarboksiliranih proteina (faktora koagulacije), koji su antigen jednaki

normalnima ali su funkcionalno izmjenjeni, i ne mogu odrţavati adekvatnu hemostazu. Isti

mehanizam OAL imaju i na antikoagulantne proteine C i S.[59]

Odnos izmeĎu OAL i odgovora na terapiju je pod uticajem poznatih i nepoznatih genetskih,

i faktora spoljne sredine: lijekova, načina ishrane, različitih oboljenja. Kao lijekovi male

terapijske širine, a velike jačine dejstva, OAL lako stupaju u interakciju sa drugim

lijekovima. Ove interakcije se mogu odvijati na nivou farmakokinetike ili

farmakodinamike. Interakcije na nivou farmakokinetike odnose se na one koje se dešavaju

na nivou apsorpcije, vezivanja za protein plazme ili metabolizma u jetri. Lijekovi koji

mogu potencirati dejstvo OAL, tako što inhibišu njihov hepatički klirens su: fenilbutazon,

metronidazol i trimetoprimsulfometoksazol, dok barbiturati, rifampicin i karbamazepin,

povećavaju hepatički klirens OAL i smanjuju njihov efekat. Lijekovi mogu uticati na

farmakodinamku OAL i to inhibicijom sinteze, povećanjem klirensa faktora koagulacije

zavisnih od vitamin K, ili poremećajem drugih puteva hemostaze. Na primjer, cefalosporini

inhibiraju cikličnu interkonverziju vitamin K i time potenciraju antikoagulantni efekat

OAL; acetilsalicilna kiselina i nesteoidni antiinflamatorni lijekovi, povećavaju rizik od

53

krvarenja jer su inhibitori agregacije trombocita, dok sulfonamidi i antibiotici širokog

spektra, pojačavaju efekat OAL jer eliminišu normalnu bakterijsku floru čime oštećuju

rezervni ciklus vitamin K u crijevima. Osobe koje se duţe vrijeme liječe OAL su osjetljive

na promjene u sadrţaju vitamina K u ishrani, na koju prvenstveno utiču biljni filokinoni.

Povećano unošenje vitamin K, dovoljno je da smanji efekat OAL, a javlja se kod bolesnika

koji jedu veću količinu zelenog povrća ili koriste preparate koji sadrţe vitamin K, u toku

dijeta za smanjenje tjelesne teţine. Do sada je klinički potvrĎeno da varfarin stupa u

interakcije s više od 50 biljnih vrsta, a studije kaţu da više od polovine pacijenata koji

uzimaju varfarin, tačnije njih 58%, istovremeno uzima i biljne lijekove ili dodatke prehrani

koji mogu s njim stupiti u interakcije.[60]

Smanjen unos vitamin K u ishrani, potencira efekat OAL kod bolesnika liječenih

antibioticima i intravenskim tečnostima bez nadoknade vitamin K, slučajevima

malapsorpcije masti, opstrukcije ţučnih puteva ili hroničnh proliva. Poremećaj funkcije

jetre potencira odgovor OAL putem poremećaja sinteze faktora koagulacije, dok je kod

hipermetaboličkih stanja (febrilnost, hipertireoza), osjetljivost na OAL povećana usljed

ubrzanog katabolizma faktora koagulacije.

Cilj ovog istraţivanja je bio da se ispita učestalost komplikacija kod pacijenata koji koriste

OAT, te da se procijeni koliko stepen kontrole liječenja, socio-demografske varijable (pol,

dob, mjesto stanovanja), kao i ostala terapija koju ispitanici koriste, mogu uticati na kvalitet

ţivota i pojavu komplikacija.

U istraţivanje je bilo uključeno 99 bolesnika, a uzorak je heterogen prema polnoj i

starosnoj strukturi, kao i prema mjestu stanovanja. U populaciji bolesnika u ovom

istraţivanju više su bili zastupljeni bolesnici ţenskog pola. Analizom strukture ispitivanih

bolesnika po dobnim grupama, moţe se vidjeti da je najveći broj bolesnika bio stariji od 50

godina. Ovo je u skladu sa drugim studijama, jer je u populaciji starijoj od 65 godina

učestalost poremećaja srčanog ritma oko 5%, a kod osoba starijih od 80 godina, oko

10%.[61] Smatra se da svaka osoba starija od 40 godina, ima rizik 1:4 da razvije ovaj

poremećaj srčanog ritma za vreme ţivota.[62]

54

U istraţivanju je najmanje bilo bolesnika u dobi od 30-50 godina. To su oni, koji su

potencijalno radno aktivni i za koje je kvalitet liječenja, presudan za kvalitet ţivota i

socijalnu rehabilitacju.

Kao i u studijama drugih autota, i u našoj populaciji najčešći razlozi primjene OAT su se

odnosili na kardiovaskularna obolenja, dok je drugi, najučestaliji razlog bio poremećaj

koagulacije.

Oralnu antikoagulantnu terapiju u istraţivanju su najmanje koristili bolesnici koji su

bolovali od malignih bolesti i koji su u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, na programu

hronične hemodijalize. Najčešća dijagnoza je bila poremećaj srčanog ritma, embolija pluća

nešto rjeĎe, dok su ugradnje vještačkih valvula i stenta, bile znatno manje zastupljene.

Atrijalna fibrilacija (AF) predstavlja poremećaj srčanog ritma pretkomora koji je ujedno i

najčešća srčana aritmija. Oko 2% opšte populacije ima AF, a do 2050. godine predviĎa se

porast njene prevalence za preko 2.5 puta.[63,64,65] Ovaj poremećaj srčanog ritma je

povezan sa ozbiljnim neţeljenim posljedicama koje uključuju srčanu insuficijenciju,

moţdani udar, smanjen kvalitet ţivota kao i smrtni ishod. Studije su pokazale da osobe sa

sinsunim ritmom ţive duţe od osoba sa AF-om, a da pacijenti sa AF imaju povišen

morbiditet i mortalitet. Ističe se značajan rizik od razvoja akutnog ishemijskog moţdanog

udara (AIMU) kod ovih pacijenata, usljed sklonosti ka pojavi tromboembolizma.[66]

Poremećaji koagulacije najviše su se odnosili na zapaljenja vena i to oko 14%, a ostale

indikacije za uvoĎenje OAT, su bile zastupljene u malom broju.

Tromboza dubokih vena (DVT) se godišnje u Evropi i SAD javlja kod oko 50–160 ljudi u

populaciji od 100.000, dok plućna tromboembolija, nastaje u oko 0,06% populacije. U SAD

godišnje se registruje oko 275.000 novih slučajeva DVT. Venska oboljenja se češće javljaju

kod ţena nego muškaraca, i taj odnos se kreće od 6 : 1 do 3 : 2. Prema podacima VCP

(Vein consult program proveden 2011. pod okriljem International Union of Phlebology), u

Srbiji taj odnos iznosi 5 : 2. Prevalenca varikoznih vena u odrasloj populaciji zapadne

Evrope i SAD, iznosi preko 20% (21,8–29,4%) populacije. Tromboza udruţena sa

kongenitalnom trombofilijom, obično se otkriva u mlaĎem uzrastu, pre 45. godine, često se

ponavlja i komplikuje embolijama, nastaje bez jasnih rizika ili posle beznačajne

55

provokacije, u trudnoći ili postpartalno, u toku primene oralnih kontraceptiva,

imobilizacije, perioperativno ili postoperativno, i često postoji pozitivna porodična

anamneza.[67,68]

Komorbiditeti, kao i terapija koja se koristi u njihovom liječenju, imaju značajan uticaj na

kvalitet OAT. Najveći broj pacijenata, čak njih 98%, je pored osnovne bolesti imao

dijagnostikovano jedno ili više oboljenja. Najčešća pridruţena dijagnoza je bila arterijska

hipertenzija, kod više od 80% ispitanika, što je donekle i razumljivo jer je u istraţivanju

najveći broj bolesnika bio stariji od 50 godina.[69]

Prevalenca hipertenzije meĎu starijim osobama je vrlo visoka, a to je vaţna odrednica

kardiovaskularnih bolesti u ovoj populaciji. Tendencija porasta krvnog pritiska u

razvijenim industrijskim zemljama, zavisi ne samo od objektivnog procesa starenja, nego i

ţivotnog stila, kao što su ishrana, stres i fizička neaktivnost. Svjetska populacija stari, u

Evropi je 1960. god. 15% populacije bilo starije od 60 godina, a 2005. god. ta se brojka

povisila na 22%. Pretpostavlja se kako će do 2050.god. 27% evropske populacije biti starije

od 65 godina. Prema Framinghamskoj studiji, hipertenzivni bolesnici dva do tri puta češće

razvijaju koronarnu bolest srca (uključujući anginu pektoris, akutni infarkt miokarda i

iznenadnu srčanu smrt), tri puta češće razvijaju moţdani udar, a 3,5 puta češće, srčano

popuštanje. Pacijenti s dijabetesom imaju 1,5 do 2 puta vići rizik od pojave arterijske

hipertenzije, a ova bolest je, uz dijabetes, najčešći razlog hronične bubreţne bolesti

danas.[70]

Terapija u starijoj ţivotnoj dobi do sada je bila izazov, jer je većina studija imala gornju

granicu dobi kao ulazni kriterij, te rezultati nisu bili prezentovani u korelaciji s dobi. To se

promijenilo sa studijom HYVET (The Hypertension in the Very Elderly Trial) koja je

provedena na populaciji iznad 80 godina. U našem istraţivanju 38% bolesnika je bilo

starosti od 71-80 godina.

Druga najučestalija prateća bolest u ispitivanoj populaciji, odnosi se na različite forme

kardiomiopatije, dok je 30% ispitanika, kao komorbiditet imalo i šećernu bolest.

56

Najubjedljiviji dokaz za vezu izmeĎu dijabetesa i povišenog rizika za kardiovaskularne

bolesti (KVB), daje DECODE Study u kojoj su analizirani podaci iz više od 10

prospektivnih Evropskih kohortnih studija sa više od 22 000 ispitanika. Dijabetes nije

rijedak kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. MeĎu pacijentima ALFA studije o

atrijalnoj fibrilaciji i meĎu pacijentima koji se liječe u opštoj praksi, proporcija dijabetičara

sa hroničnom fibrilacijom atrija iznosi 13,1 %. Grupa istraţivača atrijalne fibrilacije,

analizirali su podatke iz kontrolne grupe pet studija o primarnoj prevenciji sa varfarinom ili

aspirinom, kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. U vrijeme randomizacije, 14 %

pacijenata je imalo dijabetes. Kao riziko faktori za moţdani udar u multivarijantnim

analizama kontrolnih pacijenata, pokazali su se, godine pacijenta, duţina postojanja

hipertenzije, predhodne TIA ili udari, i dijabetes. Treba istaći da je dijagnoza DM bila

nezavisan riziko-faktor za udar sa relativnim rizikom od 1,7 %. Relacija izmeĎu broja

dodatnih rizikofaktora kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uključujući dijabetes,

upućuje na to, da faktori poput arterijske hipertenzije i dijabetesa mogu uticati na

tromboembolijske mehanizme.[71]

Opšte zdravstveno stanje bolesnika praćeno je uvidom u terapiju koju su koristili. U ovom

istraţivanju, većina ispitanika, više od 80%, su koristili acenokumarol, dok je varfarin

koristilo tek 18%. Duţina primjene OAT kod većine bolesnika, bila je više od godinu dana.

Na osnovu podataka dobijenih istraţivanjem, vidimo da je većina, pored antikoagulantnog

lijeka, koristila još jedan ili više drugih lijekova. Najčešće se koriste lijekovi za

hipertenziju, što je u skladu sa činjenicom da je arterijska hipertenzija najčešća komorbidna

bolest. Diuretici su drugi po učestalosti, zastupljeni čak kod 41% bolesnika, dok su lijekovi

iz grupe beta blokatora, bili na trećem mjestu sa 39%. ACE Inhibitori*

(Angiotenzin

konvertirajući enzim inhibitor) su najmanje korišteni lijekovi, sa udjelom 7%.

Tokom istraţivanja praćeni su parametri koji su bili pokazatelji vrijednosti INR-a, mjerene

u odreĎenim vremenskim intervalima. Prilikom analiziranja rezultata, moţe se vidjeti da

vrijednost INR-a nakon uvoĎenja lijeka u terapiju, očekivano nije bila u preporučenom

terapijskom opsegu, jer je poznato da se maksimalan učinak lijeka postiţe tek nakon 72

57

sata. MeĎutim, rezultati nakon tri i šest mjeseci od uvoĎenja lijeka, bili su u preporučenom

terapijskom opsegu.

Vrijednost INR mjerenog kod pacijenata koji su krvarili, ukazuje, da je epizode krvarenja

imalo 27 bolesnika, sa maksimalnom vrijednosti INR od 8,82. Epizode krvarenja su se

javile na vrijednost INR od 3,70. Ukoliko posmatramo srednju vrijednost krvarenja,

moţemo vidjeti da je ona iznosila 6,06, što značajno odstupa od preporučenih. U jednoj

analizi, kod 4% asimptomatskih bolesnika čiji je INR bio veći od 6, nastupilo krvarenje

opasno po ţivot tokom dvije nedelje od utvrĎivanja povišenog INR, što ukazuje da

pravovremena medicinska intervencija kod takvih bolesnika moţe smanjiti rizik od

krvarenja.[72]

Bezbjednost i sigurnost OAL su direktno povezani sa odrţavanjem dobre antikoagulantne

kontrole, izraţene kao Internacionalni normalizovani odnos (INR- International normalized

ratio), što je olakšano preporukom da se nivo INR odrţava u sredini ţeljenog opsega (na

primjer, 2,5 – za ţeljeni terapijski opseg 2,0-3,0 ili 3,0 – za ţeljeni terapijski opseg 2,5-3,5).

Za većinu indikacija u ovoj studiji, podesan je umjeren antikoagulantni efekat, odnosno

INR u rasponu 2,0-3,0.[73]

Ističe se i da uvećanje vrednosti INR-a za 1, povećava rizik od nastanka krvarenja za

42%.[74]

Kod polovine pacijenata u istraţivanju, krvarenje se javilo samo jedan put, oko 30% dva

puta, dok je više od 20% bolesnika imalo epizode krvarenja tri i više puta. Krvarenja su

najčešće bila u obliku koţnih promjena, u vidu petehija, ekhimoza i hematoma i činila su

50% svih registrovanih krvarenja u istraţivanju. Nešto manje, oko 46%, činile su epistakse,

dok su krvarenja u GIT, CNS i respiratorni sistem, registrovana u mnogo manjem obimu. U

sličnom istraţivanju provedenom u Hrvatskoj, nuspojave u vidu krvarenja, bile su vrlo

rijetke. U istraţivanje je bilo uključeno 205 bolesnika starijih od 18 godina, koji su u

promatranom periodu bili hospitalizovani prema ključnim dijagnozama, u Klinici za

unutarnje bolesti KBC Zagreb i Klinici za bolesti srca i krvnih ţila KBC Zagreb. Kod 6

58

bolesnika (2,6%) registrovano je krvarenje i to, hematurija u 3 bolesnika (1,6%),

mikrohematurija u 2 bolesnika (1%), i epistaksa kod 1 bolesnika (0,5%).[75]

Iako se OAL povremeno primjenjuje i za sekundarnu prevenciju ishemije mozga

arterijskog porijekla poslije neuspješnog liječenja antitrombocitnim lijekovima, studija

SPIRIT (Strocke Prevention in Reversible Ischemia Trial) je utvrdila, da je visok intenzitet

OAT (INR 3,0-4,5) opasan kod ovih bolesnika.[76]

U cilju procjene rizika od krvarenja, izračunat je HAS-BLED skor za svakog pacijenta u

uzorku, prema kriterijumima koji su bili dostupni. HAS-BLED skor predstavlja sistem

bodovanja kod bolesnika sa poremećajem srčanog ritma i procjenu od rizika krvarenja u

toku jedne godine.

Kanadska agencija za borbu protiv droge i tehnologije u zdravstvu, 2011. godine, objavila

je saţetak rezultata studije, koja je nastala poreĎenjem rezultata u specijalizovanim

ustanovama u odnosu na uobičajenu njegu. Uobičajena njega se odnosila na primarnu

zdravstvenu zaštitu, ambulante porodične medicine, u kojima su se liječili hronični

bolesnici na antikoagulantnoj terapiji. Pacijenti koji su koristili terapiju kraće od tri

mjeseca, bili su isključeni iz studije. Interval praćenja bio je tri mjeseca u jednoj studiji a

dve godine, u drugoj. Skupna analiza podataka dobijenih ovim studijama, pokazala je, da

nema razlike u pojavi komplikacija, kao što su, tromboembolijski dogaĎaji, velika

krvarenja i stopa smrtnosti, izmeĎu specijalizovanih antikoagulacijskih klinika i ambulanti

u kojima se pruţala uobičajena njega. Terapijski učinak antikoagulantnih lijekova kod

pacijenata liječenih u specijalizovanim klinikama, bio je veći (59,9% u odnosu na 56,3%).

Istraţivanjem Pagana iz 2012. godine, utvrĎeno je da su ambulantno liječeni pacijenti na

varfarinu i sa INR većim od 9, njih 11%, imalo epizode krvarenja, nije bio zabiljeţen

smrtni ishod, dok je za iste vrijednosti INR kod bolnički liječenih pacijenata, utvrĎeno da je

35% imalo epizode krvarenja, a 17 % je umrlo od posljedica istih. Faktori koji su češće bili

povezani sa krvarenjem su starija dob, bubreţna slabost i uzimanje alkohola.

59

U cilju procjene rizika od krvarenja, izračunat je HAS-BLED scor za svakog pacijenta u

uzorku, prema kriterijumima koji su bili dostupni. Nivoi rizika od krvarenja su podijeljeni

na: nizak rizik za krvarenje, srednji i visok rizik. U ovom istraţivanju, skoro polovina

ispitanika, 49%, imala je srednji rizik od krvarenja, 10% je u niskom riziku a preko 40% ih

se nalazilo u visokom riziku.

Indikatori rizika od krvarenja bili su najprisutniji meĎu pacijentima, koji su kao

komorbiditet imali arterijsku hipertenziju, njih preko 80%. Starosna dob pacijenata, stariji

od 65 godina, kao indikator od krvarenja u HAS-BLED scoru, činila je preko 60%. Nešto

manje učešće u rezultatima HAS-BLED scora, imala su predhodna krvarenja, oko 28%,

srčani udar oko 21%, a najmanji rizik od krvarenje po HAS- BLED scoru, imali su pacijenti

sa obolenjem bubrega i / ili jetre, oko 5%.

U istraţivanju provedenom u Srbiji, utvrĎeno je da je godišnja incidenca krvarenja kod

bolesnika koji su uzimali OAL iznosila 5,03% a od toga je 4,76% bolesnika imalo kvarenje

zbog predoziranosti, a 0,27% zbog bolesti koje su potencirale krvarenje. U toj grupi 45%

bolesnika bilo je predozirano zbog početne prevelike doze.[77]

Kod 28 bolesnika kod kojih su se javile epizode krvarenja, njih 50 % je krvarilo samo

jednom, pribliţno 30%, dva puta a preko 20%, tri i više puta. Podjednak broj krvarenja je

završio spontano, oko 46%, dok je bolnički, na primjenjenu terapiju, krvarenje prestalo kod

54% bolesnika. Registrovana su krvarenja po koţi, u vidu petehija, ekhimoza i hematoma,

oko 50%, krvarenja iz nosa 46%. Nešto rjeĎa su krvarenja u GIT i hemoptizije a najrjeĎa

su moţdana krvarenja, oko 10%.

Analizirajući pojavu krvarenja, vidimo da je kod pacijenata mlaĎih od 50 godina, značajno

manji procenat, u odnosu na starije bolesnike, i ovaj podatak potvrĎuje HAS-BLED scor,

da stariji pacijenti češće krvare. Ovdje se mora imati u vidu osjetljivost hi kvadrat testa na

veličinu uzorka. Ukoliko bi uzorak bio veći, moţe se pretpostaviti da bi ova varijabla

dosegla statističku značajnost.

60

Rezultati hi kvadrat testa ukazuju na to da ne postoji značajna veza izmeĎu kategorije

osnovne bolesti i pojave krvarenja. Detaljnom analizom se vidi da je kod pacijenata sa

različitim osnovnim oboljenjem, procenat javljanja krvarenja u toku bolesti bio pribliţno

30%, sa izuzetkom hemodijalize, gdje su se krvarenja javila nešto rjeĎe.

Ne postoji značajna veza komorbiditeta sa pojavom krvarenja, izuzev kod pacijenata koji su

kao komorbiditet imali srčanu slabost i ta veza je bila na samoj granici statističke

značajnosti, te je kod ovih pacijenata skoro u 38% slučajeva registrovano krvarenje, što je

10% više od cjelovitog uzorka.

Većina pacijenata u istraţivanju koristila je acenocumarol (Sintrom), te je razlika izmeĎu

ova dva lijeka bila neproporcionalna. Postoji statistički značajna veza izmeĎu korištenja

antikoagulantne terapije i pojave krvarenja. Iz dobijenih rezultata se vidi da je kod samo

jednog pacijenta koji je koristio varfarin, registrovano krvarenje. Sa druge strane, krvarenje

je registrovano kod 33% pacijenta koji su koristili acenocumarol. Ovaj podatak je značajan

indikator, ali ga treba uzeti sa rezervom i provjeriti na reprezentativnijem uzorku.

Analizirajući pojavu krvarenja i upotrebu ostale terapije koju su koristili bolesnici u

istraţivanju, nije naĎena značajna povezanost.

Analiza povezanosti vrijednosti INR-a mjerenih u različitim periodima nakon uvoĎenja AK

lijeka i pojave krvarenja, pokazala je razlike u aritmetičkoj sredini ovih vrijednosti, kod

pacijenata koji jesu, odnosno nisu krvarili. Rezultati nam ukazuje, da je registrovana

statistički značajna razlika u vrijednostima nultog INR (INR-0), Drugim riječima, sa

sigurnošću od 99% moţe se pretpostaviti da je ova vrijednost bila viša kod osoba kod kojih

se u toku korištenja OAL javilo krvarenje, nego kod onih kod kojih krvarenje nije bilo

prisutno. Ostale vrijednosti INR, iako su u prosjeku bile nešto više kod pacijenata koji jesu

krvarili, nisu dostigle statističku značajnost izmeĎu dvije grupe ispitanika.

Pojava krvarenja u toku terapije, ukazuje na snaţnu povezanost izmeĎu HAS-BLED skora i

krvarenja. Prema podacima, kod pacijenata koji spadaju u kategoriju niskog i umjerenog

rizika od krvarenja, do stvarnog krvarenja je dolazilo u zanemarivom procentu slučajeva

61

(6% umjeren rizik i 0% nizak rizik). Sa druge strane, kod pacijenata koji su pripadali

kategoriji visokog rizika od krvarenja, krvarenje je bilo registrovano u preko 60%

slučajeva.

Analiza pojave krvarenja u odnosu na status svakog od indikatora unutar HAS-BLED

skora, upućuje na postojanje visoko značajne povezanosti izmeĎu pojave krvarenja i

neregulisanog INR. Drugi indikator krvarenja bila je starost pacijenata preko 65 godina i

postojanje značajne statističke razlike. Vidi se se da je neregulisan INR bio najsnaţniji

indikator rizika od krvarenja, budući da se krvarenje javilo kod 71% pacijenata. Starost

pacijenta, kao značajan indikator, pokazuje da se kod 37% pacijenata starijih od 65 godina

pojavilo krvarenje.

62

7. ZAKLJUĈAK

Na osnovu sprovedenog istraţivaja moţe se zaključiti sledeće:

U populaciji koja je koristila OAT u ovom istraţivanju, više su bili zastupljeni bolesnici

ţenskog pola. Srednja ţivotna dob je bila pribliţno jednaka kod muškaraca i kod ţena, dok

je većina bolesnika u istraţivanju, ţivjela u gradskom području. Struktura ispitivanih

bolesnika po dobnim grupama, pokazala je da je najveći broj bolesnika bio stariji od 50

godina, pri čemu je najviše bolesnika dobi 51-70 godina.

Najčešće indikacije za primjenu OAT bile su kardiološka oboljenja, meĎu kojima na prvom

mjestu, poremećaji srčanog ritma,

Istraţivanje je potvrdilo, da starije osobe očekivano imaju veći broj pridruţenih oboljenja,

prvenstveno kardiovaskularnih a najčešća komorbidna stanja su hipertenzija i srčana

slabost. Više od polovine bolesnika, OAT koristilo je duţe od godinu dana, a krvarenje se

javilo kod manje od trećine ispitanika.

Indikatori rizika od krvarenja iskazani kroz HAS-BLED scor, ukazuju da je polovina

ispitanika imala srednji rizik za krvarenje, a najugroţeniji su bili stariji od 65 godina pri

čemu su vrijednosti INR izvan terapijskog opsega i hipertenzija, dodatno povećavali rizik.

Kod pacijenata mlaĎih od 50 godina, značajno je manji procenat krvarenja, u odnosu na

starije bolesnike, ali zbog relativno malog uzorka nameće se potreba za ispitivanje na

većem uzorku.

Bezbjednost i sigurnost OAL direktno su povezani sa odrţavanjem dobre antikoagulantne

kontrole, čime se smanjuje rizik od krvarenja, kao najteţe komplikacije primjene OAT.

63

8. LITERATURA

1. Rolović Z, Marisavljević D. Hemoragijski sindromi i tromboze. Priručnik za liječenje

hemoragijskih sindroma i tromboza. Beograd; 2002 : 15-20)

2. Bjorn Dahlback, Blood Coagulation. Lancet 355:1627-1632, 2000.

3. Labar B, Hauptman E. i suradnici; Hematologija; Školska knjiga Zagreb, 2007

4. Hoffbrand AV, Moss PAH. Essential Haematology. 6th Edition. Chapters 26

(Coagulation Disorders) and 27 Thrombosis and Antithrombotic Therapy. Wiley-

Blackwell 2011.

5. Zupančić-Šalek S, Stančić V; Podjela bolesti krvotvornog sustava, Interna medicina,

Vrhovac B. i suradnici, IV promijenjeno i dopunjeno izdanje, Zagreb, 2008; 918-920.

6. Verstraete M. The fibrinolyitic system: from petri dishers to genetic engineering.

Thromb Haemost 1995;74:25-35.

7. Rolović Z. Laboratorijska identifikacija hiperkoagulabilnosti krvi; Srpski arhiv 1999.

8. Harris NS, Winter WE, Ledford-Kraemer MR. Hemostasis: A Review & Methods of

Assessment in the Clinical Laboratory. Chapter 21, pp 265-283. IN: Contemporary

Practice in Clinical Chemistry 2nd Edition, Clarke, W. 2011. AACC Press, Washington

DC

9. British Society for Hematology. Guidelines on oral anticoagulant with warfarin-4th

edition. British Comittee for Standard in Hematology. Haemostasis and Thrombosis

Task Force. BJH 2011;154:311-24.

10. Kaţić T, Ostojić M, Klinička kardiovaskularna farmakologija; Integra 2009;377-378.

V izdanje.

11. Tran AMH, Ginsberg SJ: Anticoagulant therapy for mayor arterial and venous

thromboembolism. In: Colman WR, Marder JV, Clowers WA, George NJ, Goldhaber

ZS (eds), Hemostasis and Thrombosis.Basic Principles and Clinical Practice, 5th

edition, Lippincott Wilkins, Philadelphia 2006:1673-88).

64

12. S. Zupančić-Šalek, B.Buljević ; Interna medicina, treće promjenjeno i dopunjeno

izdanje; Vrhovac Boţidar i saradnici; Zagreb 2003.

13. Versraete M. Heparin. In Messerli FH (ed), Cardiovascular Drug Therapy, 2nd edition,

Saunders Co, Philadelphia 1996;160-82.

14. Vrhovac B, Interna medicina;.Zagreb; 1991.62:492-94

15. Verseraete M Heparin. In Messerli FH (ed), Cardiovascular Drug Therapy, 2nd edition,

Saunders Co, Philadelphia 1996;160-82.

16. Hyers TM. Heparin Therapy. Drug 1992;44:738-49.

17. Torbicki A et al. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute

pulmonary embolism. Eur Heart J. 2008,29:2276-315.

18. Versraete M. Heparin. In Messerli FH (ed), Cardiovascular Drug Therapy, 2nd edition,

Saunders Co, Philadelphia 1996;160-82

19. Holmes D, Bura A, Mazzolai L et al. Subcutaneous heparin compared with continious

intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. Ann

Inter Med 1992; 116:279-84.

20. Kakar VV. Effectiveness and safety of low molecular weight heparins in the

prevention of venous thromboembolism. Thromb Haemost 1995;74:364-8.

21. Elezović I: Trombocitopenija izazvana heparinom. Bilten za hematologiju

2004;32(3):93-6.

22. Fox KA, Metha SR, Peters R et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel

and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non ST-elevation acute

coronary syndrome; the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ishemic

Evens (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-8.

23. Van der Werf F, Bax J, Betriu A et al. Menagement of acute myocardial infarction in

patients with persistent SST-segment elevation. E.Heart J 2008;29:2909-45.

24. Sikri N, Bardia A (2007). „A history streptokinase use in acute myocardial infarction”

. Texas Heart Institute Journal. 34 (3): 318-27

25. Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics

2003;13:247-252. 109

65

26. Oldenburg J, V*Bevans CG, Fregin A i sur. Current pharmacogenetic developments in

oral anticoagulation therapy: The influence of variant VKORC1 and CYP2C) alleles.

Thromb Haemost 2007;98:570-578.

27. Marisavljević D. Oralna antikoagulantna terapija: Klinički aspekti. Srpski Lek. Arh.

2005; 137:352-9. 2011; 154

28. American Heart Association / American College of Cardiology. Foundation Giude to

Warfarin Therapy. Circulation 2003;107:1697-711.

29. Dopsaj V, Jelić-Ivanović Z, Marisavljević D, Mitić G, Terzić B, Matić G. Oralna

antikoagulantna terapija- klinički i laboratorijski aspekti. Beograd: Farmaceutski

fakultet Univerziteta u Beogradu. 2005.

30. Poller L.:Oral anticoagulant therapy, Thomas DP: Haemostasis and Thrombosis, 870-

885; Churchill Livingston, Edinburgh, London, Melborne and New York, 1987. Et al.

Davidson JF: Guidelines on oral anticoagulation, Journal of Clinical Pathology, 1990.

31. Broekmans AW, Bertina RM, Loeliger EA, et al, Protein C and the development of

skin necrosis during anticoagulant therapy, Thrombosis and Haemostasis, 1983;49:244.

32. Hirsh. J, Dalen J.E, Anderson D.R. i sur. Oral anticoagulants: Mechanism of action,

clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001;119:8-21

33. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin J.L. American Heart Association/American

Collegeof Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. J Am Coll Cardiol

2003;41:1633-1652

34. Crowther M.A, Ginsberg J.B, Kearon C. i sur. A randomized trial comparing 5-mg and

10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med. 1999;159:46-48

35. Wessler S, Gitel S.N. Pharmacology of heparin and warfarin. J Am Coll Cardiol

1986;8:10-20

36. Gage B.F, Fihn S.D, White R.H. Management and dosing of warfarin therapy. The

American Journal of Medicine 2000;109:481-488

37. WHO Expert Commitee on Biological Standardization, 33rd

Report, WHO Tehnical

Report Series, 1983;687:81-105.

66

38. Rakić Lj, Baklaja R, Stajić M, Kovač M: Procjenjivanje INR sistema kao načina

izraţavanja protrombinskog vremena kod pacijenata na dugotrajnoj oralnoj

antikoagulantnoj terapiji, Bilten za transfuziologiju, Beograd, 1995.

39. Kearon C, Growther M, Hirsh J. UroĎena hiperkoagulabilna stanja, Annu Rev med

2000;51:169-185.

40. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs ML, et al: Comparison of low-intensity warfarin

therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of

recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 349 (7):631-639.

41. Hanania G. Menagment of anticoagulants during pregnancy. Heart 2001;86:425-6.

42. Dr Camelia Cristina DIACONU 5. listopad 2011 http://www.viata-

medicala.ro/Tratamentul-trombozei-paraneoplazice.html

43. Davidson JF: Guidelines on oral anticoagulation, Journal of Clinical Pathology, 1990.

44. Stocklberg D, Jonsson T: Treatment of Deep Venous Thrombosis in an Out-patient

Setting, British Journal of Haematology 1996; Vol 93,Suppl 2.

45. Hull R, Pineo G, Brant R, Raskob G, Rosenbloom D: The Use of a Nomogram to

Control Warfarin Therapy: INR Data, Brithish Journal of Haematology, 1996, Vol 93,

Suppl 2.)hish Journal of Haematology, 1996; Vol 93, Suppl 2.

46. Tapson VF. Acute pulmonary embolism.N.Engl J Med 2008;358:1037-52.

47. Degoricija V; Interna medicina, IV promijenjeno i dopunjeno izdanje; Boţidar Vrhovac

i suradnici, Zagreb, 2008;620.

48. Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants.

Circulation 1994;89:1469-80.

49. Šmalcelj A, Buljević B; Poremećaji ritma i provoĎenja, Interna medicina, IV

promijenjeno i dopunjeno izdanje; Vrhovac i suradnici, Zagreb,2008;478.

50. Van der Werf et al. ESC Guidelines. Mengement of acute myocardial infarction in

patients presenting wite persistent ST/segment elevation. Eur Heart J 2008;29:2909-45.

51. Tardy B, Tardy-Poncet B, Laporte-Simidsids S et al. Evolution of blood coagulation

and fibrinolysis parameters after abrupt versus gradual withdrawal of acenocoumarol in

67

patients with venous thromboembolism: a double –blind randomized study. Brit J

Haematol 1997;96:174-8.

52. Batess SM, Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost

1999;82:870-7.

53. Diuduid DL. Oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism. N Engl J Med

1997;336:433-4.

54. Banfić Lj, Bolesti vena; Interna medicina; IV promijenjeno i dopunjeno izdanje;

Vrhovac i suradnici, Zagreb, 2008;617-620.

55. Pisters, Ron; Lane, D. A.; Nieuwlaat, R; De Vos, C. B.; Crijns, H. J.; Lip, G. Y.

(2010). "A Novel User-Friendly Score (HAS-BLED) to Assess 1-Year Risk of Major

Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation". CHEST Journal. 138 (5): 1093–100.

56. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML. Validation of risk stratification schemes for predicting

stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort

study. BMJ 2011; 342:d124.

57. Lip GY, Frison L, Halperin JL, et al. Comparative validation of risk score for predicting

bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-Bled

(Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or

Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll

Cardiol 2011; 57(2):173-80.

58. Lip, Gregory Y.H. 2011. "Implications of the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED

Scores for Thromboprophylaxis in Atrial Fibrillation". The American Journal of

Medicine. 124 (2): 111–4.

59. Elezović I. Antikoagulantni lijekovi. Klinička kardiovaskularna farmakologija. Ured:

Kaţić T, Ostojić M. 4th

ed. Beograd. 2004:33964.

60. Abdul M.M, Jiang X, Williams K.M. i sur. Pharmacodynamic interaction of warfarin

with cranberry but not with garlic in healthy subjects. British Journal of Pharmacology

2008;154;1691-170073.

68

61. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, et al. Prevalence, incidence and predisposing

conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;82:2N-

9N ).

62. Lloyd-Jones DM, Wand TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial

fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110:1042-6

63. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, et al. Prevalence, incidence and predisposing

conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;82:2N-

9N

64. Go AS, Hylek EM, Philips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in

adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anti

coagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA

2001;285(18):2370-5.

65. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, et al. Secular trends in incidence of atrial

fibrillation in Olmsted County Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the

projections for future prevalence. Circulation 2006; 114:119-25.

66. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, et al. A population-based study of the long-term risks

associated with atrial fibrillation: 20-year-follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J

Med 2002; 113:359-64.

67. Gloviczki P et al. Handbook of venous disorders: Guidelines of the American Venous

Forum. 3rd ed, Edward Arnold, London 2009.)

68. Maksimović Ţ i sar. Profilaksa, dijagnostika i lečenje bolesti vena i limfatika.

Nacionalni konsenzus dokument i vodič za lekare. Udruţenje flebologa Srbije,

Beograd, 2009)

69. Lionakis N, Mendrinos D, Sanidas E, Favatas G, Gorgopoulou M. Hypertension in the

elderly. Word J Cardiol 2012; 4:135-47.

70. Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ, et al. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57:2037-114.)

69

71. Grupa za dijabetes i kardiovaskularne bolesti Evropskog Udruţenja za kardiologiju /

ESC / i Evropske Asocijacije za dijabetes / EASD / European Heart Journal ( 2007. 28,

88-136)

72. Haylek E, Chang Y, Skates S et al. Prospective study of the outcomes of ambulatory

patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch Intern Med. 2000;160:1612-7

73. British Society for Hematology. Guidelines on oral anticoagulant with warfarin-4th

edition. British Comittee for Standard in Hematology. Haemostasis and Thrombosis

Task Force BJH 2011;154:311.24

74. Masotti L, Di Napoli M, Godoy DA, et al The practical management of intracerebral

haemorrhage associated with oral anticoagulant therapy. Int J Stroke 2011; 6(3):228-40.

75. Makar-Aušpeg K, Utjecaj kombinacije polimorfizma gena CYP2C9, VKORC1 i MDR1

na individualizaciju terapije varfarinom, Zagreb. Zavod za kliničku farmakologiju

Klinike za unutarnje bolesti KBC Zagreb Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu,

Zagreb, 2015.

76. Strocke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized

trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin.

Ann Neurol 1997; 42:857-65

77. Kovač M, Mirković D, Rakić Lj et al. Haemorrhagic syndrome in the course of oral

anticoagulant therapy. Bilten za hematologiju 2000; 28:25-9