Prof. Medved Šizofrenija, Dobro Štivo

7/24/2019 Prof. Medved izofrenija, Dobro tivo

1/74

SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJE^ENJE SHIZOFRENIJE


2/74

MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET

BIBLIOTEKA STALNOG MEDICINSKOG USAVR[AVANJA

Poslijediplomski te~ajSUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE

Sva prava pridràna. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se nidjelomi~no reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati niti

prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji na~in bez dopu{tenja autora i izdava~a.


3/74

SVEU^ILI[TE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTETKLINIKA ZA PSIHIJATRIJU KBC ZAGREB

Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanjaI. kategorije

SUVREMENO RAZUMIJEVANJEI LIJE^ENJE SHIZOFRENIJE

Urednica i voditeljica te~aja

Prof. dr. sc. Vesna Medved

MEDICINSKA NAKLADAZagreb, 2009.


4/74


5/74

Sadr`aj

Depresivni i deficitarni simptomi u shizofreniji kao faktori socijalnedisfunkcionalnosti (Jasmina Grubi{in) . . . . . . . . .

x

Neurodegenerativni i neuroprotektivni mehanizmi u nastankui lije~enju shizofrenije (Vesna Medved) . . . . . . . . . xx

Neurokognitivni deficiti kod shizofrenije: istra`ivanja i klini~ka praksa(Leonida Akrap) . . . . . . . . . . . . . . . xx

Rizi~ni faktori u shizofrenijimodel me|uigre gena i okoli{a

Nikolina Jovanovi}, Vesna Medved) . . . . . . . . . xxAntipsihotici: farmakodinamske i klini~ke razlike (Marina [agud,

Alma Mihaljevi}-Pele{) . . . . . . . . . . . . . xx

Ekstrapiramidne, metaboli~ke i druge nuspojave antipsihotika: sli~nostii razlike (Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud) . . . . . . xx

Indikacije i mehanizam djelovanja ESTa elektrostimulativne terapijei TMSa transkranijalne magnetske stimulacije (Igor Filip~i}). . . xx

Psihodinamsko razumijevanje i psihoterapijski pristup psihoti~nombolesniku (Vlasta [talekar) . . . . . . . . . . . . xx


6/74


7/74

Predgovor

Po{tovane kolegice i kolege,

cilj ovoga te~aja je upoznati vas s aktualnim spoznajama iz razli~itih teorijskih i prak-ti~nih koncepta shizofrenije koji su nedovoljno poznati ili nedovoljno primjenjivani, a re-levantni su u klini~kom radu. To su intervju s naglaskom na razlikovanju depresije odemocionalno deficitarnog stanja, farmakodinamska svojstva psihofarmaka iz kojih proiz-

laze faktori rizika razvoja metaboli~kog sindroma, najnovije spoznaje iz podru~ja neuro-biologije i farmakogenetike koji su relevantni u razumijevanju neuroprotektivnog dijelo-vanja lijeka i /ili terapijskog odabira. Osim toga, prvi puta u na{oj zemlji predo~it }e semogu}nosti lije~enja transkranijalnom magnetskom stimulacijom. U smislu njegovanjaholisti~kog pristupa du{evnom bolesniku polaznici }e biti upoznati s osnovama obiteljskepsihoterapije za psihoti~ne bolesnike. Te~aj je namijenjen ponajprije psihijatrima, speci-jalizantima psihijatrije i lije~nicima obiteljske medicine, te ostalim specijalnostima koji seu svojemu radu susre}u s navedenom problematikom.

Voditeljica te~aja

Prof. dr. sc. Vesna Medved


8/74

Popis predava~a

Prof. dr. sc.Vesna Medved, dr. med., redovni profesor psihijatrije

Prof. dr. sc.Miro Jakovljevi}, dr. med., redovni profesor psihijatrije

Prof. dr. sc.Alma Mihaljevi} Pele{, dr. med. izvanredni profesor psihijatrije

Dr. sc.Marina [agud, dr. med., asistent na psihijatriji

Nikolina Jovanovi}, dr. med., znanstveni novak-asistent

Dr. sc.Igor Filip~i}, dr. med., psihijatar

Mr. sc.Jasmina Grubi{in, dr. med., psihijatar

Prim. dr.Vlasta [talekar, dr. med., psihijatar

Leonida Akrap, prof. psihologije


9/74

Depresivni i deficitarni simptomi ushizofreniji kao faktori socijalne

disfunkcionalnosti

Jasmina Grubi{in

Heterogenost klini~ke prezentacije shi-zofrenije opisuje tzv. peterokutni model

simptoma koji obuhva}a pozitivne, nega-tivne, afektivne, kognitivne i agresivne fak-tore. Floridni pozitivni simptomi lako suprepoznatljivi, dok su u usporedbi s njimanegativni simptomi suptilniji, teè prepoz-natljivi i teè se dijagnosticiraju. Stvaranjekoncepta negativnih simptoma zna~ajnoje zbog toga {to su oni ve} od Bleulera ra-spoznati kao patognomoni~ni za shizofre-niju i oni su ti koji najvi{e o{te}uju bole-snika.1 Za razliku od pozitivnih simptomakoji imaju epizodi~an tijek i obi~no dobro

odgovaraju na terapiju antipsihoticima,negativni simptomi su dugotrajni i slabijereagiraju na terapiju.

NEGATIVNI SIMPTOMI

Negativni simptomi shizofrenije su: za-ravnjeni afekt (smanjen opseg i intenzitetemocionalne ekspresije, smanjenje mimi-ke, modulacije osje}aja i komunikativnihgesta), emocionalno povla~enje, osiroma-{en raport, pasivnost, apati~no socijalno

povla~enje, pote{ko}e apstraktnog mi{ljen-ja, gubitak spontaniteta, stereotipno raz-mi{ljanje, alogija (poreme}aj u komunika-ciji koji se manifestira kao reducirana flu-entnost i produktivnost misli i govora),avolicija (reducirano smisleno, k ciljuusmjereno pona{anje, nedostatak motiva-cije), anhedonija (nedostatak zadovolj-stva), poreme}aj pa`nje (Tablica 1). Iako

su u svojoj klini~koj prezentaciji manjedramati~ni nego pozitivni simptomi, upra-

vo negativni simptomi determiniraju fun-kcioniranje bolesnika i ishod bolesti.Negativni simptomi shizofrenije u fo-

kusu su interesa zadnjih godina. Navedenisu me|u karakteristi~nim simpomima(kriterij A) u DSM-IV-TR kriterijima zashizofreniju.2 Ovdje se radi o primarnimnegativnim simptomima koji su intrin-zi~ki aspekt shizofrenije, perzistiraju i po-vezani su s lo{ijim klini~kim ishodom. Uzprimarne, postoje i sekundarni negativnisimptomi. Sekundarni negativni simptomimogu biti odraz pozitivnih simptoma (pasu s njima i vremenski povezani), mogubiti nuspojava antipsihotika ili odraz insti-tucionalizacije odnosno socijalne izolacijenametnute stigmom shizofrene bolesti.Negativni simptomi mogu biti sekundarnidepresivnim simptomima ili socijalnoj de-privaciji. Me|u shizofrenim bolesnicima,oko 20% ima zna~ajne primarne negativnesimptome. Prevalenciju sekundarnih ne-gativnih simptoma teè je procijeniti jer se

oni mijenjaju ovisno o njihovim uzrocimai jer mogu biti superponirani na kroni~ne,rezidualne primarne negativne simpto-me.3 Klini~ka ekspresija primarnih i se-kundarnih negativnih simptoma ista je,usprkos njihovoj razli~itoj etiologiji. De-tekcija i dijagnosticiranje negativnih sim-ptoma moè biti te{ko ne samo zato {to jenjihova klini~ka ekspresija manje o~ita

1


10/74

nego u pozitivnih simptoma, nego i zato{to negativni simptomi mogu biti maskira-ni pozitivnim simptomima i mogu biti za-

mijenjeni afektivnim i kognitivnim o{te-}enjima. Pravilnom procjenom i dijagno-sticiranjem negativnih simptoma mogu seisklju~iti komorbidni afektivni i/ili kogni-tivni poreme}aji koji prikrivaju negativnesimptome i tako napraviti distinkcijuizme|u primarnih negativnih simptoma ipotencijalno reverzibilnih i kurabilnih se-kundarnih negativnih simptoma. 3

PATOFIZIOLOGIJA NEGATIVNIH

SIMPTOMA: NEUROBIOLO[KI IKOGNITIVNI MODEL

Dana{nji model patofiziologije shizo-frenije opisuje da strukturne ili funkcio-nalne lezije prekidaju funkcionalni inte-gritet neuronskih krugova, a poreme}enoprocesiranje informacija u klju~nim regi-jama mozga povezano je sa specifi~nimsimptomima bolesti.4 S negativnim i afek-

tivnim simptomima povezuje se prefron-talni korteks, posebno mezokortokalni iventromedijalni prefrontalni korteks, a

dorzolateralni prefrontalni korteks pove-zuje se s kognitivnim simptomima. 4 Zna-~ajno manji volumen prefrontalne bijeletvari (poglavito orbitofrontalne subregije)opisan je u shizofrenih bolesnika s izra-ènim negativnim simptomima (u uspo-redbi s onima sa slabije izraènim negativ-nim simptomima).5,6,7

Godinama dobro poznata hiperdopa-minergi~ka hipoteza shizofrenije odvi{e jesimplificirana i redukcionisti~ka, pa je da-

nas reformulirana i inkorporira hiperdo-paminergiju ali i hipodopaminergiju u od-govaraju}im mo`danim putevima / krugo-vima. Naime, deficit dopaminergi~ke tran-smisije tako|er je karakteristika shizofre-nije. Iako postoje jasni dokazi za hiperdo-paminergi~ku hipotezu, ona obja{njavasamo pozitivne simptome shizofrenije.Posebno je robusno njome obja{njen

2

Tablica 1. Prikaz negativnih simptoma

SIMPTOM KLINI^KE MANIFESTACIJE

Zaravnjen afekt Nepromijenjivost izraza lica, monoton glas,

Osiroma{enakomunikacija

Reduciran kapacitet zapo~injanja i/ili odràvanja konverzacije;oskudan, siroma{an sadràj

Osiroma{en raport Nedostatak interpersonalne empatije i otvorenosti u razgovoru;smanjena verbalna i neverbalna komunikacija

Avolicija Pasivnost, reduciran kapacitet za zapo~injenja k cilju usmjerenihradnji

Apatija Gubitak spontanosti i interesa, emocionalna neangaìranost idistanciranost,

Anhedonija Nesposobnost doìvljavanja zadovoljstva u uobi~ajeno ugodnimìvotnim aktivnostima kao {to su rekreacija, hrana, socijalneinterakcije i seksualni ìvot

Nedru{tvenost Socijalna izolacija zbog aktivnog ili pasivnog socijalnog povla~enja,smanjeno zanimanje i inicijativa u dru{tvenim interakcijama

Psihomotornaretardacija

Ograni~ena pokretljivost tijela, spori pokreti

Poreme}aj pa`nje Lako odustajanje od bilo kakvih zadataka, slab mentalni fokus


11/74

u~inak antipsihotika. Me|utim, klasi~niantipsihotici, koji su dopaminski antago-nisti, mogu izazvati i pona{anje sukladnonegativnim simptomima shizofrenije, i ueksperimantalnih ìvotinja i na zdravimdobrovoljcima. Sli~nost s nekim aspektimaParkinsonove bolesti (za koju znamo dapostoji gubitak dopaminskih neurona)tako|er podupire hipotezu dopaminskogdeficita kao odgovornog za negativne sim-ptome shizofrenije. Te opservacije su i do-vele su do reformuliranja dopamiske hipo-teze. Smatra se da je vi{ak dopaminergi~netransmisije ograni~en na mezolimbi~kiput i odgovoran je za pozitivne simptomeshizofrenije dok je smanjena dopaminer-gi~ka neurotransmisija u mezokortikalnimprojekcijama u dorzolateralni prefrontalnikorteks odgovorna za kognitivne i bar nekenegativne simptome sch, a afektivni i dionegativnih simptoma odraz su deficitarnedopaminergi~ke transmisije u mezokorti-kalnim projekcijama u ventromedijalni

prefrontalni koteks.4,5

Razmatraju se i drugi neurotransmiteri,posebice serotonin i glutamat. Perifernekoncentracije serotonina niè su u bole-snika s negativnim simptomima, u uspo-redbi sa zdravim kontrolama.8 Povezanostserotoninergi~ne aktivnosti i negativnihsimptoma pokazije i superiorno djelovanjeserotoninsko-dopaminskih antagonista nanegativne simptome, u usporedbi s kla-si~nim antipsihoticima.5 Istraùju se i novi

antipsihotici koji djeluju modificiraju}iglutamatnu neurotransmisiju. Opisano jeda aktivacija NMDA receptorskog kom-pleksa na glicinskom veznom mjestupomo}u glicina, D-cikloserina ili D-serinasmanjuje negativne simptome u shizofre-nih bolesnika.8

Neurokognitivni model obja{njava ne-gativne simptome kao problem u generi-

ranju spontanih, voljnih radnji odnosnonemogu}nost izvr{enja voljnih aktivnostiu naj{irem smislu. Primjerice, bolesnik snegativnim simptomima }e poslu{no rje-{avati sloène psihologijske testove kada tood njega traìmo, ali sam ne}e spontanozapo~injati gotovo nikakve radnje. U od-sutnosti signala iz okoline, shizofreni bo-lesnik ne radi ni{ta ili samo perseverira.Takav se koncept moè pro{iriti i na op}esiroma{tvo bazi~nih aktivnosti, pokreta(gesta) i komunikacije koji su u podlozibihevioralnih znakova kao {to su afektivnazaravnjenost i socijalno povla~enje.9

DEFICITARNI SINDROM USHIZOFRENIJI

Primarni negativni simptomi nekad senazivaju i deficitarni simptomi. Takvaterminologija potencijalno dovodi dozabune i mije{anja s deficitarnim sindro-mom, koji se odnosi na one shizofrene bo-

lesnike u kojih su onesposobljavaju}i pri-marni negativni simptomi prisutni barem12 mjeseci. Tako suvremena klasifikacijaTSM-IV-TR izdvaja skupinu bolesnika sdeficitarnom shiziofrenijom prema jasnodefiniranim kriterijima.

Trebaju biti prisutna barem dva od sli-jede}ih {est obilje`ja, klini~ki zna~ajnogintenziteta:

Ograni~en afekt Smanjen raspon emocionalne ekspre-

sije Siroma{tvo govora Suèni interesi Smanjen osje}aj za svrsishodne rad-

nje Smanjena dru{tvenost.Dva ili vi{e navedenih obilje`ja moraju

biti prisutni barem 12 mjeseci i uvijek subili prisutni za vrijeme razdoblja klini~ke

3


12/74

stabilnosti (uklju~uju}i kroni~na psiho-ti~na stanja). Ti simptomi mogu ali nemoraju biri registrirani za vrijeme prolaz-nih epizoda akutne psihoti~ne dezorgani-zacije ili dekompenzacije.2

îni se da ta grupa bolesnika ima pose-ban oblik bolesti, jer se razlikuje u simpto-mima i znacima bolesti, tijeku bolesti,rizi~nim i etiolo{kim ~imbenicima, patofi-ziolo{kim korelatima i odgovoru na terapi-ju. Od znakova i simptoma bolesti, defici-

tarni bolesnici imaju izraènije negativnesimptome ali i manje emocionalnosti (de-presije, krivnje, hostilnosti i anksioznosti)i rje|e su skloni zlouporabi droga.Tako|er imaju blaè izraène sumanuto-sti socijalnog sadràja, uklju~uju}i sum-nji~avost. Kognitivna o{te}enja deficitar-nih bolesnika izraènija su nego u nedefi-citarnih bolesnika. Deficitarni bolesniciimaju teì tijek bolesti, ve}u prevalencijuabnormalnih nevoljnih pokreta prijeuvo|enja antipsihotika i lo{ije socijalnofunkcioniranje premorbidno. Po~etak prvepsihoti~ne epizode u takvih bolesnika jeobi~no {uljaju}i, i dugoro~no pokazujuslabiji oporavak nego nedeficitarni. Defici-tarni bolesnici rje|e stupaju u brak.Usprkos njihovoj niskoj razini funkcioni-ranja i ve}oj socijalnoj izolaciji, {to bi pre-ma o~ekivanjima pove}alo u njih razinustresa a time i rizik ozbiljne depresije, defi-citarni bolesnici ipak imaju manji rizikoboljevanja od velikog depresivnog pore-

me}aja i manji rizik suicidalnosti. Defici-tarni bolesnici su izolirani i ozbiljnoo{te}eni ali se uglavnom ne àle, kao da inisu svjesni svog o{te}enja i nefunkcioni-ranja. Deficitarni shizofreni bolesnici~e{}e se ra|aju tijekom ljeta, dok nedefici-tarni zimi. Deficitarna shizofrenija pove-zuje se s ve}im obiteljskim rizikom obolje-vanja od shizofrenije i blagim simptomi-

ma, nalik na deficitarne u nepsihoti~nihro|aka deficitarnih bolesnika. Deficitarnisu ~e{}e mu{karci. Psihopatologija defici-tarnih bolesnika odraàva se i na terapiju:nemotiviranost, kognitivna o{te}enja,manjkav osje}aj subjektivne patnje zbogvlastitog insuficijentnog funkcioniranja iasocijalnost umanjuju efikasnost psihoso-cijalnih intervencija kao i njihovu suradlji-vost pri uzimanju terapije.1

PROCJENA NEGATIVNIHSIMPTOMA

Budu}i da su negativni simptomi takova`ni za ishod i prognozu bolesti, va`no jei mjeriti ih u klini~koj praksi i klini~kimstudijama. U klini~kim studijama mjeren-jem negativnih simptoma mjeri seuspje{nost farmakoterapije, psihosocijal-nih, kognitivnih i bihevioralnih interven-cija. U klini~koj praksi, mjerenjem nega-tivnih simptoma indentificiraju se bolesni-ci koji imaju zna~ajne negativne simpto-me, a tako|er se mjeri i uspja{nost farma-koterapije i drugih terapija. Ljestvice kojese koriste za mjerenje negativnih simpto-ma su: PANSS (podljestvica negativnihsimptoma), SANS (Scale for Assessmentof Negative Symptoms), NSA-16 (Negati-ve Symptom Assessment), SDS (Schedulefor the Deficit Syndrome). Neke od nega-tivnih simptome moèmo lako primijetitiza vrijeme klini~kog intervjua i bez poseb-nih mjernih instrumenata, primjerice iz-

bjegavanje kontakta o~ima, zapu{ten iz-gled, siroma{tvo govora. Naj{ire primjenji-vana ljestvica za mjerenje negativnih sim-ptoma je SANS. SANS ima 25 ~estica or-ganiziranih u 5 podljestvica: afektivna za-ravnjenost, alogija, anhedonija, avolicija apatija i pa`nja.10

Mjerne ljestvice imaju i svoja ograni-~enja. Niti jedna od navedenih ljestvica ne

4


13/74

omogu}ava definitivnu distinkciju izme|uprimarnih i sekundarnih negativnih sim-ptoma. Tako|er ne omogu}avaju distin-kciju izme|u preklapaju}ih kognitivnih iafektivnih simptoma koji imaju sli~nu kli-ni~ku prezentaciju. Iako mjerni isntru-menti pomaù u dijagnostici i procjeni po-jedinih simptoma, klini~ka procjena je ov-dje, kao i u mnogim drugim situacijama,nezamjenljiva.

DEPRESIVNI SIMPTOMI USHIZOFRENIJI

Depresivni simptomi prepoznati su jo{u prvim opisima shizofrenije. Depresivnoraspoloènje, anksioznost, osje}aj krivnje,napetost, iritabilnost, zabrinutost ~estoprate shizofreniju. U~estalost depresivnihsimptoma u shizofrenih bolesnika studijebiljeè u vrlo velikom rasponu od 7% do75%. Iako je profil simptoma depresije ushizofrenih bolesnika sli~an onome nepsi-hoti~nih bolesnika, ~ini se da se depresijapojavljuje u skupini shizofrenih bolesnika

s odre|enim karakteristikama. Bolesnicisvjesni svoje bolesti ~e{}e imaju depresivnesimptome, dok su oni s deficitarnom shi-zofrenijom relativno otporni na depresi-ju, unato~ lo{em funkcioniranju i socijal-noj izolaciji. Sumnji~avost moè biti pove-zana s ve}im rizikom depresije. Zloupora-ba alkohola tako|er je povezana s depresi-jom u shizofrenih bolesnika.1 Tablica 2prikazuje depresivne sindrome u shizofre-niji.

Prisutnost depresivnih simptoma pove-zuje se sa lo{ijim ishodom, o{te}enim fun-kcioniranjem, subjektivnom patnjom,ve}om u~estalo{}u relapsa i rehospitaliza-cije i suicidalno{}u. Depresivni simptomipogor{avaju kvalitetu ìvota11 i pove}avajurizik suicida12, psihoti~nog relapsa i psihi-jatrijske hospitalizacije13. Depresivni ~e{}ekoriste zdravstvene usluge (hitne slu`be,psihijatrijske ambulante); ~e{}e su opasniza sebe i druge (nasilnici i/ili `rtve, suici-dalni), imaju vi{e problema s ovisno{}u,

lo{ije socijalne i obiteljske odnose i kvalite-

5

Tablica 2. Depresivni sindromi u shizofreniji

Sindrom

Depresivne sumanutosti ihalucinacije

Depresivne halucinacijeSumanutosti krivnjeHipohondrijske sumanutostiKatastrofi~ne sumanutosti

Jednostavna depresija Subjektivni osje}aj depresivnog raspoloènjaBezna|e

Suicidalni planovi i/ili poku{ajiOpservirana depresivnost

Specijalni simptomi depresije SamoomalovaàvanjePatolo{ka krivnjaOtupljena percepcijaIzgubljen afekt

Drugi simptomi depresije Gubitak tjelesne te ineRano bu|enjeGubitak libida


14/74

tu ìvota, niù razinu motiviranosti, niùrazinu funkcioniranja, lo{ije mentalno ifizi~ko zdravlje, slabiju suradljivost u uzi-manju lijekova, i ni e ìvotno zado-voljstvo. Ta opaànja mogu biti povezanasa slabijom suradljivo{}u u uzimanju lije-kova u bolesnika s komorbidnim depresiv-nim simptomima, {to nadalje pove}avanjihov rizik od relapsa, hospitalizacije i eg-zacerbacije simptoma.14,15

Govore}i o depresivnim simptomima u

shizofreniji, valja spomenuti i terminpostpsihoti~ne depresijekoji je danas manjepopularan, iako po mnogo ~emu proble-mati~an. Kao prvo, taj termin impliciraozbiljnu depresiju kao direktan odgovorna psihoti~no iskustvo. Mnogi bolesnicirazviju depresivne simptome dugo nakonegzacerbacije psihoze, tako da pojampostpsihoti~nagubi na zna~enju. Depresiv-ni simptomi tako|er ~esto i prethode psi-hozi, u dva aspekta: (1) prije prve jasnodeficirane psihoti~ne epizode mnogi bole-

snici imaju razdoblje nepsihoti~nih sim-ptoma koje traje tjednima/mjesecima i~esto uklju~uje depresivne simptome i (2)u bolesnika s psihoti~nom epizodom uanamnezi, nekoj od slijede}ih epizodamogu prethoditi simptomi depresivnog ra-spoloènja, anksioznosti, iritabilnosti. 1

Procjena depresivnih simptoma ushizofreniji

Naj~e{}e kori{tene ocjenske ljestvice za

procjenu depresivnih simptoma u shizo-freniji suCalgary Depression rating scale forschizophrenics i Hamilton depression ratingscale(HAM-D).10

Calgary Depression rating scale for schi-zophrenicssadrì slijede}e ~estice: depresi-ja, bezna|e, samoomalovaàvanje, osje}ajkrivnje, jutarnja depresija, rano bu|enje,suicidalnost, uo~ena depresija tijekom in-

tervjua. Prednost ove ljestvice je u tome {tospecifi~no mjeri depresiju a ne pozitivne ilinegativne simptome niti nuspojave antip-sihoti~ne terapije.

Hamilton depression rating scale sadrìslijede}e ~estice: depresivno raspoloènje,suicidalnost, insomnija, rad i aktivnsti, re-tardacija, agitacija, anksioznost, somatskisimptomi, hipohondrija, gubitak tjelesneteìne, uvid, dnevne varijacije, depersona-lizacija i derealizacija, paranoidni simpto-

mi i opsesivni simptomi. HAM-D je {irokoprihva}ena ljestvica za mjerenje depresijeop}enito.

Diferencijalna dijagnostikanegativnih i depresivnihsimptoma

Postoji klini~ka sli~nost izme|u nega-tivnih, afektivnih i kognitivnih simptoma.

Apatija, anhedonija i psihomotorna retar-dacija zajedni~ki su negativnim simptomi-

ma i depresiji, dok su poreme}aj pa`nje isiroma{tvo komunikacijskih vje{tina za-jedni~ki negativnim i kognitivnim simpto-mima. 3 Te se vrste simptoma mogu me-|usobno preklapati. Na primjer, ozbiljnadepresija koja prati shizofreniju, moè semanifestirati kao zaravnjen afekt, siro-ma{tvo govora, socijalno povla~enje, za-pu{tanje higijene, nezainteresiranost zadru{tvene i rekreativne aktivnosti, osiro-ma{en raport, zakazivanje na radnommjestu. Me|utim, antidepresivi mogu

zna~ajno pobolj{ati te simptome u depre-sivnog bolesnika ali oni ne popravljaju du-gotrajne idiopatske negativne simptomeshizofrenije. Navodimo nekoliko primjerapreklapanja simptoma i pote{ko}a u dife-rencijalnoj dijagnostici. Da li su problemiu socijalnom funkcioniranju primarni ne-gativni simptom ili sekundarni, povezansa stigmom shizofrenije? Da li je afektivna

6


15/74

zaravnjenost primarni negativni simptomili sekundarni efekt antipihoti~ne terapije(akinezija)? Da li su apatija i anhedonijaprimarne ili su dio komorbidne depresije?Da li je nesposobnost obavljanja svakod-nevnih rutinskih aktivnosti primarni nega-tivni simptom (poreme}aj pa`nje), sekun-darni negativni simptom (sedacija uzroko-vana terapijom) ili kognitivni deficit?

Depresija i negativni simptomi prekla-paju se u mnogim aspektima. Poreme}aj

sna, gubitak apetita, nezainteresiranost,anhedonija, anergija, gubitak motivacije,psihomotorna retardacija, pote{ko}e kon-centracije, poreme}aj pa`nje mogu sepreklapati. Neki drugi simptomi, ipak suspecifi~niji za pojedinu domenu, primjer-ce, zaravnjeni afekt ubrajamo u negativnesimptome, dok su jasno tu`no raspoloè-nje i osje}aj krivnje znak depresije.

Ve}ina istraìvanja ipak navodi da sunegativni simptomi indikator teìne shizo-

frenije, dok su depresivni simptomi pove-zani s op}im funkcioniranjem i subjektiv-nom kvalitetom ivota. 16,17

SOCIJALNADISFUNKCIONALNOST

I negativni i depresivni simptomi nega-tivno se odraàvaju na socijalnu funkcio-niranje shizofrenih bolesnika. Stupanj iz-raènosti negativnih simptoma odre|ujeda li }e bolesnik mo}i ìvjeti samostalno,

odràvati stabilne dru{tvene odnose i radi-ti. Negativni simptomi mogu biti prisutni iizme|u psihoti~nih epizoda i u odsutnostipozitivnih simptoma reducirati socijalno iradno funkcioniranje. Usprkos velikomnapretku psihofarmakologije, antipsihoticijo{ uvijek nisu dovoljno efikasni u lije~e-nju negativnih dimenzija bolesti. U dijelapsihijatara to ~ak stvara pesimizam

~emu evaluirati kompleksne negativnesimptome kada nema odgovaraju}eg lije-ka?3 Sada{nja paleta antipsihotika i daljeima ograni~en u~inak na negativne sim-ptome, ali psihosocijalne intervencije (uzantipsihoti~nu terapiju) mogu zna~ano re-ducirati te simptome. Posebno je ovdjeva`no i rano otkrivanje bolesti. Skra}ivan-je trajanja nelije~ene psihoze (engl. DUP -duration of untreated psychosis) imau~inka na tijek bolesti i funkcioniranje bo-lesnika, sugeriraju}i sekundarnu prevenci-ju negativne psihopatologije u bolesnika sprvom psihoti~nom epizodom. Bolesnici-ma otkrivenim i lije~enim u ranim stadiji-ma bolesti (kratak DUP) prevenira seeskalacija negativnih simptoma. Intenzitetdeficita u takvih bolesnika ostaje pribli`noonakav kakav je bio kad je lije~enje za-po~eto. To je na prvi pogled dokaz da ranootkrivanje i terapija mogu utjecati na sr`procesa neurobiolo{kog deficita u shizo-freniji i tako mijenjati (pobolj{avati) tijek i

prognozu na bolje.18Shizofreni bolesnici s komorbidnim de-

presivnim simptomima imaju, dugoro~nogledano, lo{iji funkcionalni ishod u uspo-redbi s nedepresivnima. Njihova lo{ijakvaliteta ìvota, ~e{}e kori{tenje zdravstve-nih usluga i ~e{}i problemi sa zakonompocrtavaju potrebu za specifi~nim terapij-skim intervencijama. Lije~enje nepsiho-ti~ne, depresivne dimenzije shizofrenije jekriti~ki dio oporavka u takvih bolesnika.

Zbog svega navedenog, a i zbog ~injeni-ce da shizofrenija po~inje u ranoj ìvotnojdobi, uzrokuje zna~ajna i dugotrajna o{te-}enja, lije~enje shizofrenije je vrlo sloènproces koji obuhva}a rano otkrivanje bole-sti, prepoznavanje kompletne klini~ke sli-ke, specifi~nu farmakoterapiju usmjerenuprema simptomima i brojne rehabilitacij-ske postupke.

7


16/74


17/74

Neurodegenerativni i neuroprotektivnimehanizmi u nastanku i lije~enju

shizofrenije

Vesna Medved

Posljednjih pedesetak godina intenziv-no se istraùju uzroci shizofrenije, iako su

oni zasad uglavnom nepoznati, moèmolije~enjem utjecati na tijek bolesti, a svevjerojatnije i na nepoznate mehanizmekoji bolest izazivaju.

Krajem 19. stolje}a Kraepelin je prviiznio koncept da je shizofrenija progresiv-na bolest mozga. To je mi{ljenje tijekomdesetlje}a u razli~itoj mjeri prihva}ano iliodbacivano. Njegov suvremenik Emil Ble-uler, koji je stvorio koncept shizofrenije,iznosi da je to rascijep du{e s nekoliko mo-gu}ih ishoda. Jaspersu je bio bliì biologij-ski koncept, iako se on vi{e bavio fenome-nologijom. Nakon duge ere psihoterapije iobiteljske psihoterapije, a pod utjecajemprvenstveno razumijevanja djelovanja psi-hofarmaka, shizofrenija se ponovno shva-}a kao bolest koja je biologijski uvjetovana.

Takvom shva}anju prethodila su istra-ìvanja prirodnog tijeka bolesti. Kraepeli-novo istraìvanje odvijalo se u dana{njojEstoniji gdje je do{ao do zaklju~ka da jebolest kroni~no devastiraju}a. Suvremeni-

ci su mu zamjerali da je njegova opservaci-ja posljedica nerazumijevanja jezika.

Ovo shva}anje odràlo se do 60-ih godi-na 20. stolje}a kada su zapo~ele studijepra}enja shizofrenih bolesnika u zajedni-ci. Zamje~ena je velika heterogenost tijekabolesti, u oko polovine bolesnika ishod bo-lesti bio je povoljan, a u oko 20% devastira-ju}i. Interesantne su studije koje su kroz

tridesetak godina pratile shizofrene bole-snike, a budu}i da je pra}enje provedeno

prije psihofarmakolo{ke ere, moèmo go-voriti o prirodnom tijeku bolesti. U oko10% bolesnika na|en je povoljan ishod bo-lesti. Aktualna istraìvanja koja prate u~i-nak psihofarmaka nalaze simptomatskuremisiju u oko polovine bolesnika, adek-vatno socijalno funkcioniranje u oko 30%.Me|utim simptomatska remisija uz adek-vatno socijalno funkcioniranje u trajanjuod najmanje dvije godine nalazi se tek u13% bolesnika. Ovi podaci navode na raz-mi{ljanje ako se uzme u obzir priradan ti-

jek bolesti.Jedno drugo pra}enje u trajanju od 10

godina provedeno od 1990. do 2000. godi-ne nalazi postojanje pozitivnih i negativ-nih simptoma tijekom prve godine, te opi-suje da deterioracija koja se desi tijekomprve tri godine dalje uglavnom vi{e ne na-preduje, pa bi stanje nakon prve tri godinebilo i najbolji pretskazatelj tijeka bolesti.

Vaàn ~imbenik je vrijeme trajanja neli-je~ene psihoze. Naime, {to je period neli-

je~enja duì to su ishodi u smislu global-nog funkcioniranja i izraènosti pozitiv-nih i negativnih simptoma lo{iji, tj. lo{iji jesimptomatski i funkcionalni oporavak. Po-kazano je naime da je duìna nelije~enepsihoze u svezi s progresijom morfolo{kihpromjena na mozgu o ~emu }e kasnije bitirije~i.

9


18/74

Aktualno je mi{ljenje da je lije~enjeprve psihoti~ne epizode presudno zakona~ni ishod bolesti. Takozvani fenomenplatoa se uspostavlja nakon 2 do 3 godinekada se ustabili psihopatologija i socijalnadisfunkcionalnost. Zato se do tog periodamora energi~no lije~iti psihopatologija isocijalna disfunkcionalnost.

Mnogobrojna su istraìvanja posve}enaetiologiji i patofiziologiji shizofrenije. Go-tovo je sigurno da je genetika najva`nija u

etiologiji bolesti. Me|utim u {irem smisluaktualne su neuroanatomske teorije, meta-boli~ke teorije, teorije apoptoze stanica, hi-poteza neurogeneze i neurotransmitersketeorije. U ovom }emo se izlaganju ukratkoosvrnuti na neuropatolo{ke nalaze i neu-rokemijsku disfunkciju, dok }emo nagla-sak staviti na shizofreniju kao neurodege-neratvnu bolest.

Postmortem studije apostrofiraju pato-logiju strijatuma u shizofrenih bolesnika,smanjenje prekusora acetilkolina u nukle-us akumbesu. Imunohistokemijski marke-ri za kolinergi~ke markere u strijatumu suzna~ajno reducirani. Analizirana je i gu-sto}a kolinergi~kih vlakana u strijatumushizofrenih bolesnika koji po dvadeset go-dina nisu uzimali terapiju, te je na|eno da

je njihova zastupljenost daleko manja uodnosu na lije~ene shizofrene bolesnike inaravno u odnosu na kontrolnu skupinu.Nalaz je interesantan i u odnosu na poten-cijalni u~inak lijekova, a postavlja se i pi-

tanje koje posljedice na neurokemijskazbivanja ima strijatalna patologija. Radio-aktivno obiljeèni markeri za dopamin po-kazuju pove}ano nakupljanje u nukleuskaudatusu, putamenu, orbitofrontalnomkorteksu, prednjem korteksu cingulatusu itemporalnom korteksu. To se odnosi nabolesnike sa shizofrenijom koji ne uzima-ju terapiju.

Drugi interesantan pristup suistraìvanja psihomimetika, npr. ketaminakoji je agonost NMDA glutamatnih recep-tora. Pokazano je da on izaziva shizofrenesimptome u zdravih dragovoljaca i egza-cerbaciju simptoma u bolesnika sa shizo-frenijom. Ketamin izaziva poreme}ajmi{ljenja kao u shizofreniji. Glutaminer-gi~ki NMDA antagonisti ketamin i fenil-ciklidin izazivaju u zdravih simptome kojinalikuju shizofreniji. LSD serotoninskiagonist i amfetamin dopaminski agonistizazivaju sindrom koji nije toliko sli~anshizofreniji, pogotovo u odnosu na pore-me}aj mi{ljenja. Zaklju~no, vjerojatno jeda je primarni patolo{ki proces u strijatu-mu s posljedi~nom dopaminskom i gluta-matnom disfunkcijom.

Predominantno mi{ljenje 1980.-ih i1990.-ih godina je bilo da je shizofrenijaneurorazvojna bolest koja zapo~inje u fe-talnom razdoblju, razvija se u adolescenci-ji i trigerira u ranoj odrasloj dobi. Primje-nom brain imaging tehnika pokazalo se dase radi o progresivnoj bolesti mozga ~ija jeetiologija i patogeneza sloèna. Bazi~nopostoji abnormalni neuralni razvoj, a po-tom neuralna degeneracija. Genetska alte-racija zahva}a nekoliko regija i kromoso-malne abnormalnosti. Utjecaj imaju i fak-tori okoline kao prenatalni stres i manjka-va perinatralna skrb. Na kraju javlja seprogresivna deterioracija i gubitak korti-kalnog volumena posebno u prefrontal-

nom korteksu.Morfolo{ke promjene na mozgu

zapo~inju i prije pojave prve epizode. Stu-dija NIMH iz 2001. godine potvrdila jeKraepelinov koncept da je shizofrenijaprogresivna bolest mozga. Kroz pet godinapra}ena je grupa adolescentnih shizofre-nih bolesnika. Svakom od njih NMR jeu~injen na po~etku pra}enja, nakon dvije

10


19/74

godine i nakon 5 godina, a kako bi se dobi-la dinamika promjena. Na po~etku psiho-ti~nog procesa na|en je zna~ajni gubitakvolumena sive mo`dane supstance u fron-talnim regijama koji se vremenom {irio natemporalne i parijetalne regije. Sivamo`dana masa gubila se po stopi od 2 do4% godi{nje, a za usporedbu gubitak u

Alzheimer ovoj bolesti iznosi oko 5%godi{nje. U shizofreniji taj gubitak nije to-liko agresivan i progresivan i nepoznato jekakove je prirode budu}i ne zavr{ava letal-no.

Zna~ajna je studija u kojoj je longitudi-nalno pra}eno sto shizofrenih bolesnika.Pra}enje je trajalo 5 godina, NMR je u~in-jen na po~etku studije i nakon 5 godina.Prosje~no trajanje bolesti bilo je 11 godina.Gubitak sive supstance na|en je u po-dru~ju lijeve gornje frontalne aree, lijevoggornjeg temporalnog girusa, desnog nuk-leusa kaudatusa i desnog talamusa. Zak-lju~uje se da postoji gubitak sive mo`danesupstance analogno vramanu trajanja bo-lesti i da je gubitak najizraèniji u pod-ru~ju frontalne i temporalne aree. Ovopra}enje je pokazalo da je gubitak korti-kalnog volumena proporcionalan brojuhospitalizacija, tj. da svaki recidiv dovodido gubitka kortikalne mase. Iste rezultatena{la je i studija koja je obuhvatila 36 bole-snika sa prvom psihoti~nom epizodomkoji su pra}eni godinu dana. Pokazano jeda je u bolesnika u odnosu na kontrolnu

skupinu do{lo do smanjenja ukupnog vo-lumena mozga, smanjenja volumena sivesupstance i pove}anje lateralnih ventriku-la. Gubitak volumena mozga bio je uzna~ajnoj korelaciji sa lo{im klini~kimishodom.

Zaklju~ak navedenih istraìvanja je dalongitudinalne studije NMRom nalazepromjene na mozgu ve} i u prvoj psiho-

ti~noj epozodi te da su te promjene progre-sivne. U svezi sa time postavlja se pitanjekoja je uloga antipsihotika na te procese.Preklini~ke studije sa pojedinim atipi~nimantipsihoticima su pokazale da oni imajuneurotoksi~no, neurogeneti~no i neuro-protektivno djelovanje.

Samo je nekoliko klini~kih studijauspore|ivalo utjecaj tipi~nih vs. atipi~nihantipsihotika na kognitivno funkcioniran-je i morfolo{ke promjene mozga. Odgovor

na ovo pitanje istra ivala je multicen-tri~na, randomizirana studija koja je uk-lju~ila 263 bolesnika sa prvim psihoti~nimmahom. Uspore|ivalo se djelovanje halo-peridola vs olanzapina, period pra}enja jebio tri godine, na po~etku lije~enja, nakongodine dana i nakon dvije godine ispitiva-no je kognitivno funkcioniranje i u~injenje NMR. Za skupinu bolesnika na halope-ridolu je pokazano da progresivno tijekomlije~enja dolazi do smanjenja volumenakorteksa. U bolesnika lije~enih olanzapi-nom tijekom prve godine do{lo je do mini-malnog smanjenja volumena nakon ~egase javila tendencija uspostave volumenakorteksa kakav je bio na po~etku. Zak-lju~no rezultati ove studije ukazuju naodre|eno toksi~no djelovanje haloperidolaper se ili izostanak njegovog neurotrotek-tivnog djelovanja i postojanje neuropro-tektivnog ili neurotrofi~nog u~inka olan-zapina.

Istraìvanje morfolofkih promjena na

mozgu shizofrenih bolesnika istraìvala jei osmogodi{nja longitudinalna NMR stu-dija koja je obuhvatila 96 bolesnika. Bole-snici su lije~eni olanzapinom i klozapi-nom. Uo~eno je da {to je doza olanzapinabila ve}a to su manje bile izraèna atrofijeu gornjoj frontalnoj regiji. Istovjetno jena|eno i za bolesnike na klozapinu, tj. ubolesnika na ve}im dozama klozapina

11


20/74

promjene na girus frontalis superioru bilesu sli~ne onima u kontrolnoj skupini.Jedno od mogu}ih obja{njenja navede-

nih rezultata je da lijekovi utje~u na meta-boli~ke procese na stani~nom nivou, tepreko toga na mo`dane strukture, ali jemogu}e da haloperidol ima toksi~ni u~i-nak. Naime ustanovljeno je da lije~enjeklasi~nim antipsihoticima uzrokuje pove-}anje nukleusa kaudatusa sa promjenamana strijatalnim neuronima i promjenu

morfologije dendrita u korteksu. Name}ese interpretacija da su promjene kortikal-nog volumena posljedica patofiziolo{kihprocesa vezanih za shizofreniju, te daolanzapin, ali ne haloperidol, ublaàva tuprogresiju.

U uskoj svezi sa navedenim procesimaje i period nelije~ene psihoze za koji je do-kazano da zna~ajno utje~e na kona~niishod lije~enja. Meta analize su pokazaleda {to je period nelije~enja psihoze duì daje to ishod lije~enja nakon 6 mj i nakongodine dala lo{iji. Aktualno je mi{ljenje daje rano i adekvatno lije~enje prve psiho-ti~ne epizode presudno za tijek bolesti.

Dragocijene informacije o prirodnomtijeku bolesti biljeìla je studija koja je pra-tila fenomenologiju u 90 bolesnika sprvom epizodom bolesti niz godina jed-nom mjese~no. Na|eno je da se tijekomprve godine zna~ajno smanjuje prevalen-cija i pozitivnih i negativnih simptomadok se u drugoj godini njihova prevalenci-

ja ustabili na 25%. Daljnjim pra}enjemnije na|ena ve}a promjena u psihopatolo-giji.

Meta analiza 43 studije uspore|ivala jeodnos trajanja nelije~ene psihoze sa tera-pijskim odgovorom. Na|eno je da {to jeperiod nelije~enja duì to je ishod u smisluizraènosti pozitivnih i negativnih simpto-ma te globalno funkcioniranje slabije tj.

lo{iji je simptomatski i funkcionalni opo-ravak. Ustanovljeno je da {to je period nelije~enja duì da su to izraèniji negativnisimptomi. Stoga je trajanje nelije~ene psi-hoze pouzdani nezavisni prediktor.

Osim o vremenu trajanja nalije~ene psi-hoze uspostava remisije ovisi i o broju ra-nijih psihoti~nih epizoda. Pra}enje 70 bo-lesnika sa prvim psihoti~nim mahom po-kazalo je da je remisija uspostavljena na-kon 4 tjedna u oko 86% bolesnika. Nakon

drugog maha remisija se uspostavlja na-kon u prosijeku 7 tjedana, a nakon tre}egmaha lije~enje do remisije traje 24 tjedna iduè. Ove opservacije ukazuju da recidiviomogu}uju progresiju bolesti u smisluprogresije bazi~nih patofiziolo{kih procesai morfolo{kih promjena.

Zaklju~no, u klini~kom smislu razliku-jemo ~etiri faze bolesti: premorbidnu, pro-dromalnu, fazu deterioracije i rezidualnufazu. Podloga ovih klini~kih manifestacijasu tri patofiziolo{ka stadija. Neurorazvojnistadij odgovara premorbidnoj fazi, neuro-plasti~ni stadij ili stadij neurokemijske di-sregulacije odgovara fazi aktivne bolesti, aneurodegenerativni stadij je podloga rezi-dualnoj formi. Nagla{avamo va`nost tera-pijske intervencije antipsihoticima drugegeneracije u ranoj fazi bolesti budu}i jepokazano da oni spre~avaju progresivnumo`danu deterioraciju

Literatura

1. Lieberman JA et al: Neuropsychop-harmacology 1966 : 14( 3 suppl) : 138-215

2. Robinson D et al: Refers to years afterrecovery from the previous episode. ArchGen Psychiatry 1999: 56 (3):241-247

3. Cahn et al: Brain Volume Changes inFirst Epizode Schizophrenia: A 1 YearFollow Up Stady . Arch Gen Psychiatry2002: 59 (11): 1002-1010

12


21/74

4. Thompson PM et al: Rate of GrayLoss in Schizophrenia and Control Sub-jects . Proc Nat Acad Sci USA 2001: 98(20): 11650-11655

5. Lieberman JA et al: Clozapine as.Chlorpromazine in the Treatment of Chi-nese Patients With First Epizode Schizop-hrenia. Neuropsychopharmacology 2003:28 (5): 995-1003

6. Lieberman JA: Antipsycotic Treat-ment Effects on Symptomatic Outcomeand Progression of Brain Pathomorpho-logy in First Epizode Schizophrenia: 14

study Sites. Am J Psychiatry 2003: 160 (8)1396-1404

7. Lieberman JA: Natural History ofSchizophrenia. Biol Psychiatry 2001: 50(11) 864-897

8. Van Haren et al: Gray Matter Loss inPatients With Schizophrenia at Baselineand 5 Year Follow Up. Neuropsychophar-macology 2007 : 32 (10) 2057-2066

9. Harrison PJ. The neuropathology ofschizophrenia. A critical review of the dataand their interpretation. Brain. 1999; 122(pt 4): 593-624

10. Van Haren et al: Progression inFron-talGeayMatterLossIsrelatedtotheNum-ber of Psychotic Relapses. Neuropsychop-harmacology 2007; 32 (19): 2057-2066

11. DeLisi LE: Schizophrenia and Pro-

gressive Brain Changes A HistoricalView. Shizophr Bull 2008; 34:312-321.

13


22/74


23/74

Neurokognitivni deficiti kod shizofrenije:istraìvanja i klini~ka praksa

Leonida Akrap

Stvari dolaze prebrzo, izgubim se. Pazim na sve odjednom,a rezultat je da zapravo ni{ta ne opazim (shizofreni pacijent)

POVIJEST KONCEPTA I METODA

ISTRA@IVANJA

Iako su jo{ Kraepelin i Bleuler, pioniriprou~avanja shizofrenije, kognitivne (inte-lektualne) deficite opisali kao temeljnemanifestacije bolesti, do po~etka 90-ih go-dina pro{log stolje}a prevladavalo je shva-}anje kognitivnih deficita kao sporednihpojava, epifenomena drugih karakteristikaove bolesti poput halucinacija i sumanuto-sti (pozitivnih), odnosno povla~enja i mo-tivacijskih ~inilaca (negativnih simptoma).Mada do sada nisu uvedeni u DSM i MKBklasifikacijske sustave kao dijagnosti~kikriteriji za shizofreniju (za {to ima argu-menata i zagovornika), dosljedno suvre-menoj koncepciji shizofrenije kao bolestimozga, posljednih 20-ak god. dolazi dopromjene istraìva~ke paradigme i pro-mocije kognitivnih deficita iz sekunadar-nih ufundamentalne simptome,direktnemanifestacije neuropatologije shizofreni-je.Dijelom i zbog relativne mjerljivosti, tj.

lako}e njihova operacionaliziranja (zada-cima i testovima), kognitivni deficiti posta-li su klju~ne varijable u istra ivanjimaetiologije, tijeka i ishoda shizofrenije,ujedno i predmet i sredstvo istraìvanjafunkcioniranja mozga.

Porast interesa za kogniciju shizofrenihparalelan je s razvojem kognitivne neuroz-nanosti i tehnologije slikovnog prikazivan-

ja funkcioniranja mozga. Iz tog zajed-

ni{tva dijelom dolazi i poticaj za dodavan-je prefiksa neurokognitivni kojim se isti~ekako su u centru pa`nje cerebralne repre-zentacije spoznajnih funkcija. Tako|er,novom terminologijom nastoji se razliko-vati kognitivne deficite od drugih promje-na kognicije, npr. sadràjnih poreme}ajami{ljenja u shizofreniji. Doista, ako bismokogniciju shvatili {iroko, kao spoznajusebe i realiteta, shizofreniju bi se u cjelinimoglo nazvati velikim kognitivnim pore-me}ajem.

Uobi~ajeno je zato (neuro)kognitivnedeficite definirati uè: kao privremenu ilitrajnu ometenost mentalnih sposobnosti, po-~ev{i od niìh razina procesiranja informaci-ja ( pa`nje, percepcije) do najsloènijih inte-lektualnih funkcija (apstraktnog mi{ljenja,pam}enja, u~enja i op}e inteligencije), kojeregistriramo i kvantificiramo (neuro)psiho-logijskim testovima i zadacima.

TEMELJNA I KLINI^KAISTA@IVANJA

Stru~ni i znanstveni radovi na temu ko-gnicije shizofernih broje se tisu}ama! Op}iim je cilj mogu}iti uvid u prirodu i etiolo-giju shizofrenije ali i pobolj{anje dijagno-stike, prognoze i pomo}i oboljelima. Poosnovnoj metodologiji naj~e{}e se radi ointerdisciplinarnim istraìvanjima s ma-

15


24/74

njim brojem ispitanika koja koriste fun-kcionalne snimke mozga pri izvo|enjuodre|enog kognitivnog zadatka, obi~nokompjuterski prezentiranog u laboratorij-skim uvjetima (vi{e ili manje eksperimen-talni nacrti) ili klini~kim istraìvanjimakoja prete`no uspore|uju rezultate dobi-vene u standardiziranim baterijama testo-va i zadataka poznatih grupa pacijenta(sch vs. normalni vs. druge klini~ke skupi-ne).

Metodolo{ki problemi

U {umi ~esto kontradiktornih poda-taka iz literature nije se lako sna}i (zapra-vo se od drve}a {uma te{ko vidi). Ne-strpljiviji lako mogu ste}i dojam da je ushizofreniji ometeno gotovo sve i ni{ta po-sebno. Va`no je procijeniti metodolo{kukvalitetu studija, odn. izvore ograni~enjageneralizacije rezultata. (Npr. ~esto nijemogu}e komparirati rezultate studija kojakoriste naizgled ili nominalno sli~ne za-datke ali koji nisu normativno uskla|enipo varijanci, diskiminativnosti ( teìni),senzornom modalitetu i sl.; pitanje veli-~ine uzorka nije rje{ivo samo pove}anjembroja ispitanika jer se tako nu`no pova}avaheterogenost obuhva}enih sch fenomena;ujedna~avanje uzoraka po inteligenciji iobrazovanju mo e rezultirati uzorkomkoji se sistematski razlikuje od stvarne po-pulacije shizofrenih itd.).

Snalaènje u podacima oteàno je i

zbog terminolo{ke zbrke. Npr. ista se fun-kcija naziva razli~itim terminima i mjeriraznolikim zadacima ili se pak isti zadatakkoristi za operacionalizaciju razli~itih fun-kcija.

Najnovije vijesti: Ohrabruju}a su nastojan-ja oko unaprije|enja metodologije istaì-vanja koje poduzimaFBIRN(FunctionalImaging Biomedical Infomatics Research

Network), istaìva~ki multicentri~ki pro-jekt zapo~et 2005. u SAD-u; poku{ava se usvim uklju~enim centrima ujedna~iti teh-ni~ke karakteristike snimanja MR i fMR-om, kriterije postavljanja dijagnoze iselekcije ispitanika, trening procjenjiva~a,izbor i tehnike prezentacije kognitinih za-dataka itd. Provode se koordinirana istra-ìvanja na jedinstvenom, dosad najve}emuzorkom shizofrenih pacijenata koji jeikada ispitivan standardiziranom metodo-

logijom (125 pacijenata i isto toliko kon-trolnih ispitanika). Sli~no, inicijativaCNTRICS (Cognitive Neuroscience Tre-atment Research to Improve Cognition)izrasla 2007. iz MATRICS-a (Measure-ment And Treatment Research To Impro-ve Cognition In Schizophrenia), pokrenu-ta je s ciljem razvoja novih lijekova koji }edirekno ciljati na ublaàvanje kognitivnihdeficita kod shizofrenih. U okviru projek-

ta vr{i se selekcija kognitivnih zadataka zasvaku od ciljanih funkcija po jasno defini-ranim kriterijima (konstruktna validnost,dobre psihometrijske karakteristike, dife-rencira shizofrene od drugih skupina, pri-mjenjivost na animalne modele, jasno}aveze s funkcionalnim ishodom sch itd.).

Ipak, koliko god izgledaju znanstveno,ni metode manipulacije mozgom niti me-tode za procjenu bihevioralnih manifesta-cija tih manipulacija nisu potpuno selek-

tivne. Ne postoji niti jedna metoda utje-canja na mozak koja bi aktivirala samo 1aspekt mozgovnog funkcioniranja, niti po-stoji mjera pona{anja (zadatak) koja odra-àva samo 1 psiholo{ki proces. Uvid u fun-kcioniranje mozga shizofrenih moè sedobiti samo konvergentnim i strpljivimprikupljanjam podataka iz vi{e istra i-va~kih pristupa i metoda.

16


25/74

Rezultati istraìvanjaKonkretna pitanja na koja istraìvanja

nastoje odgovoriti saìmaju se u sljede}imtemama: Kakav je profil (vrsta i izrazitost) neuroko-

gnitivnih deficita od shizofrenih bolesni-ka?Kao skupina, sch pacijenti postiù jasno

slabije rezultate od normalnih ispitanika uve}ini neurokognitivnih zadataka i u pra-vilu pokazuju generaliziranu disfunkcional-

nost.Ipak identificiraju se funkcije koje suja~e, diferencijalno ometene. Naj~e{}e senavode: ( vidi tabelu 1.)

- selektivna/kompleksna pa`nja ({to suzadaci sloèniji i dulje traju, koriste{um, vi{e simultanih podraàja, interfe-renciju ili zahtijevaju tzv. paralelno fun-kcioniranje-to u~inak shizofrenih vi{e za-ostaje za zdravima)

- brzina procesiranja informacija- radna memorija

- sekundarno verbalno pam}enje- egzekutivne funkcije ( Mogu}e je

da su deficiti pa`nje, radnog pam}enja ibrzine procesiranje primarni, a zaostajanjeostalih funkcija posljedica je njihova prije-nosa na vi{u razinu.)

- socijalna inteligencija, pro{irena novi-jim konceptima socijalne metakognicije,samomotrenja, theory of mind (teori-je uma)...Istraìvanja source/ realitykontrole (sposobnosti pam}enja i razliko-

vanja izvora informacija ) sve vi{e bri{u ja-sne granice izme|u klasi~nih pojmova ko-gnicije, simptoma i socijalnog funkcioni-ranja. Koja im je u~estalost i dijagnosti~ka speci-

fi~nost, javljaju li se sli~ni deficiti i koddrugih psihi~kih poreme}aja?Ve}ina uzoraka shizofrenih osoba (njih

oko 70%) pokazuju neke nkd., ali ih i do

50% u pojedinim zadacima postiè rezul-tate u okviru prosjeka. Unutar skupinashizofrenih velika je varijabilnost obrazacadeficita (vjerojatno bitno ovise i o premor-bidnoj razini i strukturi sposobnosti) panisu dovoljno diferencijalno-dijagnosti~kivalidni. Vrlo sli~ne deficite pokazuju teèdepresivni pacijenti.

Kakav je longitudinalni tijek neurokogni-tivnih odstupanja u shizofreniji?

Registriraju se kod djece pod rizikom od

oboljevanja. I roditelji kasnije oboljele dje-ce u prosjeku postiù ne{to slabije rezulta-te u mjerema intelektualnih sposobnosti uodnosu na zdrave. Velika longitudinalnaepidemiolo{ka istraìvanja pokazuju dasu, uz socijalno izbjegavanje (shizoidnecrte), neurokognitivni deficiti najranijiznak ili korelat kasnijeg razvoja sch. Proc-jenjuje se da oko 15-e god. ìvota dolazi doubrzanja zaostajanja op}e intelektualnesposobnosti za zdravima. Iako poga|a oso-

be u cijelom rasponu inteligencije, ~ini seda kasnije oboljeli u prosjeku imaju pre-morbidno niì IQ (oko - 1). Izvje{tava seda premorbidno niski IQ pove}ava rizikod obolijevanja od shizofrenije 3-13 puta.

Deficiti se poja~avaju u prodromalnojfazi bolesti, umjereno variraju s teìnom iakutno{}u psihoti~nih simptoma, ubla-àvaju se, ali ne nestaju potpuno niti u do-broj remisiji. Ne pokazuju zna~ajniju pro-gresiju tijekom trajanja bolesti, uglavnom

su stati~ni kroz duga razdoblja. Do 20%sch bolesnika ipak pokazuje progresivnopropadanje kognitivnih sposobnosti.

U kakvom su odnosu sa psihoti~nim (pozi-tivnim i negativnim) simptomima?

Ve}ina kognitivnih deficita samo je dje-lomi~no simptomatski ovisna: ne{to ve}ekovariranje sa simptomima, tj. ve}u izra-ènost u akutnoj fazi bolesti pokazuju de-

17


26/74


27/74

nema uvijek direktne implikacije za ìvot-no funkcioniranje. Ponekad se moè de-tektirati funkcionalne deficite koji tim teh-nikama (jo{) nisu detektibilni.

Klini~ki psihodijagnosti~ki postupci sune{to neprecizniji ali obuhvatniji, reali-sti~niji i fleksibilniji nego li situacije ek-sperimentalnih i laboratorijskih mjerenja (koji minuciozno analiziraju pojedina~nefunkcije u strogo kontroliranim uvjetima);zahva}anjem ve}ih segmenata pona{anja

pruàju ve}e mogu}nosti predikcije pona-{anja pojedinca u svakodnevici.

Va`no je podsjetiti da se ne radi o me-hani~kom, psihotehni~kom postupkutestiranja ve} sveobuhvatnoj procedurikoja sjedinjuje klini~ke i psihometrijskemetode, prati interakciju kognitivnih iemocionalnih aspekata pona{anja, integri-ra podatke o pacijentu iz svih dostupnihizvora. Psihodijagnosti~ki pristup koji ko-risti samo 1 test odba~en je jo{ 50-tih god.,a umjesto ispitivanja pacijenata jednomstandardiziranom baterijom zadataka, su-vremeni pristup testiranju svih klini~kihskupina zahtijeva primjenu baterije raz-li~itih tehnika i metoda prilago|enih poje-

dincu. Za razliku od opse`nih, standardi-ziranih neuropsihologijskih baterija testo-va u uèm smislu (namijenjene dijagnosti-ci cerebralnih bolesti i o{te}enja poputHalstead-Reitan ili Luria-Nebraska;uk-lju~uju zadatke za procjenu npr. afazija,aganozija.., a daju i globalne indekse or-

ganiteta), u procjeni psihoto~nog pacijen-ta ~e{}e se koristi kompozit razli~itih pri-godno kombiniranih tehnika koje nisunormativno ujedna~ene.

Moè se re}i da je, u kontekstu na{eteme, cilj klini~ke psihodijagnostike utvr-ditiindividualani profil o~uvanih i insufici-

jentnih kognitivnih funkcija shizofrenogbolesnika uzimaju}i u obzir brojne aspek-

te i izvore podataka ( anamnezu, opaènopona{anje, fazu bolesti, somatsko stanje,faktore li~nosti, raspoloènja i motivacije,pacijentova shva}anja svrhe ispitivanjaitd.).

Podaci o kognitivnim sposobnostimadobiveni ovakvim psihodijagnosti~kim po-stupcima:

1) pomaù u diferencijaloj dijagnosticishizofrenije. Osobito doprinose ranomprepoznavanju sch u mladih gdje su smet-

nje u~enja i koncentracije jedan od naj-~e{}ih prodromalnih ili ranih znakova bo-lesti. Mogu doprinjeti diferenciranju schod sumanutog poreme}aja.

2) Koristan su pokazatelj teìne trenut-nog stanja, odn. disfunkcionalnosti paci-jenta. [to je stanje pacijenta regresivnije,zbog disimulacije i konfuznosti, manja jepouzdanost njegovih iskaza u tehnikamaza ispitivanje li~nosti pa nam u~inak u ko-gnitivnim zadacima postaje krunski svje-dok za procjenu tipa i teìne psihopatolo-gije. (Npr. ispodprosje~na intelektualnaefikasnost nekog studenta pouzdaniji jeznak psihoze nego li bilo koje odstupanjeu upitnicima li~nosti!).

3) Uvid u individualni profil deficita,odnosno o~uvanih funkcija doprinosi ra-zumijevanju prirode kognitivnih smetnji(subjektivni doìvljaj ili objektivni defi-cit?, disfunkcija ili trajno o{te}enje? i sl.),

4) pruà osnovu za planiranje tretmanaop}enito, ev. i kognitivne rehabilitacije, te-melj je za procjenu koliko pacijent moèprofitirati od odre|enog tipa lije~enja.

5) Koriste u procjeni organiteta, kakokod trijaè pacijenata koje treba uputiti nasnimanje mozga, tako i kod procjene ko-morbiditeta, npr. u kroni~nih pacijenatakod sumnje na razvoj demencije,

19


28/74

6) u procjeni adapacijskih mogu}nosti iprognozi funkcioniranja u svakodnevnomìvotu pa

7) olak{avaju dono{enje s tim poveza-nih administativnih odluka (npr. procjenupreostale radne sposobnosti).

8) (Neuro)psihologijska obrada moèbiti sastavni dio kontinuiranog pra}enjaefekata psiholo{kih tretmana i u~inka lije-kova.

Dobiti od podataka dobivenih testiran-

jem su tim ve}e {to je tje{nja timska surad-nja i ve}a povezanost dijagnosti~kih i tera-pijskih postupaka.

Ipak, usprkos ovim argumentima, ra-stu}im znanstvenim dokazima, pa i dekla-rativno op}eprihva}enom kolektivnomstru~nom znanju o kognitivnim dis/fun-kcijama kao bitnim odrednicama slike, te-ìne, tijeka i prognoze shizofrenije, praksau nas poprili~no kasni s implementacijomtih spoznaja. U svakodnevici psiholozi senerijetko susre}u s minoriziranjem ilipovr{nim kori{tenjem podataka o kogni-tivnom/ intelektualnom funkcioniranjupacijenta za prognozu i planiranje tretma-na. (Npr .Molim vas, skratite proceduru:ne zanima me inteligencija pacijenta, negosamo jel? to shizofrenija ili nije.)

Nesporazumi mo`da proizlaze iz nedo-voljne me|usobne komunikacije i nepre-ciznog àrgona dviju struka. Npr. to~no jeda sam broj~ano izraèni IQ nema velikidijagnosti~ki zna~aj, ali nije to~no vjero-

vanje da je inteligencija za sch ne{to ne-bitno i posve razli~ito od kognitivnih de-ficita o kojima se ~ita u litetaturi. Zapra-vo, mjerenje op}e intelektualne sposobno-sti integralni je dio procjene kognitivnihdeficita i funkcioniranja psihoti~nog paci-jenta. Istovremeno, deficiti pojedina~nihfunkcija odraàvaju se na rezultate op}ihmjera ineteligencije. Moète li zamisliti

ikakav zadatak na koji ne bi utjecale smet-nje koncentracije, pa`nje ili mentalnabrzina?.

Zato svaka (neuro)psihologijska proc-jena obavezno uklju~uje, ~esto i zapo~injetestom op}e inteligencije, koji sluì kaobaseline, klju~ za procjenu validnosti izna~enja svih ostalih ispitanikovih rezul-tata, uklju~uju}i i one iz domene li~nosti iemocija.

U klini~koj obradi, osobito teè omete-

nih osoba, preferiraju semultifaktorski te-stovi inteligencijepoputWechslerove skaleinteligencije za odrasle (WAIS, WAIS-R iWAIS III ) koji uklju~uje 10-ak subte-stova, razli~itih zadataka od kojih mnogizahva}aju radno pam}enje, pa`nju, brzi-nu procesiranja, izvr{ne funkcije itd. Pre-ma dobivenim rezultatima psiholog po-stavlja i testira dijagnosti~ke hipoteze tedogra|uje bateriju testova ( npr. uo~ava dapacijent slabo pamti pa nadopunjuje ispi-tivanje specifi~nim tehnikama za pam}e-

nje poputAVLT-a(Auditory verbal lear-ning test) ili Wechslerove Skale pam}e-nja.

Puno vi{e od broj~anog rezultata govorianaliza strukture (varijabilnosti) u~inka uvi{efaktorskim testovima intelektual-nih/kognitivnih sposobnosti. Iako ne po-stoji jednozna~an, stabilan i tipi~an profilkognitivnih deficita koji se o~ekuje u sva-kog shizofrenog pacijenta

( na individualnoj razini saznanja iz te-

meljnih istraìvanja samo ugrubo pokazu-ju gdje da ih traìmo), raspr{enje rezultataoko osobnog prosjeka dobar je indikatorteìne patologije. [to su disproporcije ilioscilacije u~inka u razli~itim zadacimave}e, ve}a je vjerojatnost da je na djeluneki patolo{ki faktor.

Analiza varijabiliteta rezultata bitna je iza razlikovanje primarne ili premorbidne

20


29/74

razine intelektualnih sposobnosti, o~uva-nosti intelektualnog kapaciteta i aktualneefikasnosti ispitanika. Od pomo}i je uspo-redba u~inka ispitanika u testovima stabil-nih funkcija (npr. rje~nika, op}e informi-ranosti ) ili u tzv.testovima snage(vremen-ski neograni~eni) s testovima brzine (vre-menski ograni~eni, osjetljivi na distrakcijepa`nje, poput Revidirane serije beta).Test- retest usporedba tako|er moè razja-sniti je li neki deficit reverzibilan, situacij-ski uvjetovan ili jednostavno neto~no iz-mjeren.

Nadalje, za kona~nu procjenu pacijen-tova funkcioniranja kvalitativna analizana~ina rje{avanja zadatka, razumijevanjeupotrebljenih kognitivnih strategija ili raz-loga zatajivanja u nekoj aktivnosti, moèbiti i va`nija od samog testnog postignu}a.

U kona~noj interepretaciji rezultata izaklju~cima o pacijentu psiholog uzima uobzir cjelokupni kontekst, sva saznanja opacijentu i sve faktore, uklju~uju}i i onene-kognitivne prirode, koji su mogli utje-cati na postignu}e ( obrazovanje, raspo-loènje, razinu stresa, motivaciju, metako-munikaciju itd ). Naravno da je kontrolasvih ovih ~inilaca jo{ delikatniji zadatakkod se radi o psihoti~nom bolesniku.

Osobitosti postupka kod shizofrenihpacijenata:

Postupak testiranja zahtijeva vi{e truda,vremena, strpljenja i motivatorskih vje-

{tina ispitiva~a. esto se psihoti~nog ispi-tanika mora dodatano poticati ili umiriva-ti, omogu}iti mu odmore ili testiranje ra-sporediti na vi{e dana. Ponekad mu trebaprilagoditi upute za rad pa ~ak i odstupitiod standardne procedure. Npr. moè sepoku{ati pruìti pacijentu strate{ka po-mo}, pokazati princip rje{avanja i pratitiu~i li iz povratnih informacija (testing li-

mits pristup); poku{ava se optimiziratisve okolnosti ispitivanja (uklju~uju}i i re-dukciju stresa) ne bi li se dobilo ispitaniko-vo maksimalno postignu}e i tako procije-nila o~uvanost intelektualnog kapaciteta.

Od specifi~nih faktora koji mogu pro-mijeniti aktualne rezultate, izdvajaju sesediraju}i efekti lijekova i velika zamorlji-vosti shizofrenih boelsnika koji utje~u naopseg baterije i redoslijed primjene pojedi-nih zadataka ( za~u|uju istraìvanja u ko-

jima se ukupno trajanje obrade proteè ina 8 sati!). Interpretaciju rezultata oteà-vaju i pacijentovi deficiti samoopaànja teoskudnost verbalnih izvje{taja tijekomrada.

Ne preporu~uje se primjena testova kojise rje{avaju samostalno, bez neposrednogvodstva ispitiva~a .Grupni rad ne dolazi uobzir!

Tretman

Saznanja o va`nosti kognitivnih defici-ta, osobito o njihovoj povezanosti sa fun-kcionalnim ishodom shizofrenije, poti~upromjene filozofije i tehnologije tret-mana psihoza. Jo{ od 1970-ih (spora-di~no), a intenzivno od po~etka 1990-ihistraùju se mogu}nosti direktnog djelo-vanja na kognitivne deficite, njihova lije-~enja i ublaàvanja vje`banjem. Razvijajuse metode tzv. kognitivne remedijacije,grupni i individualni tretmani koji poku-{avaju djelovati direktno na kogniciju, a

indirekno na pobolj{anje efikasnosti i kva-litete svakodnevnog ìvota shizofrenih pa-cijenata.

Primjenjuju se razli~ite varijante kla-si~ne kognitivne rehabilitacije ( tehnikevje`banja i kompenzacije o{te}enih kog.funkcija kod osoba s ozljedama ili bolesti-ma mozga), ~esto podràne kompjuterizi-ranim programima sa zadacima za pojedi-

21


30/74

ne intelektualne funkcije (npr. Cogpak,CogLabi sl). Direktan trening specifi~nihkognitivih funkcija rje{avanjem nekog tipazadatka kombinira se sa u~enjem verbal-nih instrukcija, kompenzatornih strategijai mnemotehnika, vjeànjem metakognicijei socijalnih vje{tina i sl. Vrlo ~esto su ovemetode uklopljene u {ire psihosocijalne ipsihoedukativne programe ( dominantnokognitivno-bihevioralnog pristupa). Jedanod prvih, mo`da i danas najobuhvatniji

standardizirani program ovog tipa- IPT(Intergrated Psychological Therapy),raz-vijen po~etkom 1990-ih (Brenner i dr.)., usukcesivnim koracima integrira treningdeficitarnih neurokognitivnih funkcija, so-cijalne kognicije, socijalnih vje{tina irje{avanja poblema.

Recentniji modelimetakognitivne tera-pije ( MCT) usmjereni u su vi{e na korek-ciju deficita sposobnosti metareprezentaci-je i disfunkcionalnih kognitivnih stilova

(npr. prebrzog zaklju~ivanja i pristranostikauzalnih atribucija).1

Rezultati prvih evaluacijskih studija bilisu skromni, no novije metaanalize ukazu-ju na umjerene pozitivne u~inke ovih tret-mana na kognitivne sposobnosti, socijalnevje{tine ~ak i na simptomatska pobolj-{anja. Nisu zanemarivi ni nespecifi~niefekti poput pove}anja samopouzdanja ilidobre prihva}enosti ovih metoda kod sa-mih pacijenta (zabavne su !).

U~inci tretmana bolji su kod mla|ih pa-cijenata, tj. kod kra}eg trajanja psihoze teukoliko su uklopljeni u {ire psihosocijalneintervencije.

Manje su optimisti~ni dokazi o prijeno-su, generalizaciji i trajnosti pozitivnihu~inaka u svakodnevnom funkcioniranjupacijenata. Ipak, malobrojne longitudinal-ne studije izvje{tavaju o trajanju povoljnih

u~inaka i do 8 mj. nakon tretmana.

Egzekutivne (izvr{ne) funkcije

Pojam koji obuhva}a nadre|eni sustavkognitivnih sposobnosti lociran uglavnom

u frontalim podru~jima mozga, uklju~en usamoiniciranje, planiranje, organiziranje ikontrolu (monitoring) ishoda neke psi-hi~ke aktivnosti. Omogu}uju osobi nezavi-sno i svrhovito pona{anje, a teà o{te}enjaimaju genaralizirane manifestacije i u po-na{anju i afektu (npr. apatija, bezvoljnostili pak nekriti~nost i ekscitiranost). Aktivi-raju se zadacima selekcije i organizacije in-formacija, problem solving-a , testiranjahipoteza i strategija, zadacima odre|ivanjakronolo{kog slijeda, formiranja pojmova,

misaone fleksibilnosti, u~enjem iz povrat-nih informacija ili promjene okolnosti...Tako|er, ovaj sustav zaduèn je za odre-|ivanje prioriteta, inhibiciju i rje{avanjekonflikata izme|u razli~itih impulsa i ak-cija. Niè razine procesiranja poput odrà-vanja pa`nje, radne memorije i otpornostina distrakcije tako|er sudjeluju u iz-vr{nom funkcioniranju. Naj~e{}e kori{tenzadatak za ispitivanje deficita je WCST(Wisconsin Card sorting test, Grant i

Berg 1948.).Faktorske analize PANSS-a izdvajaju

kognitivni faktor koji ~ini se najvi{e ko-relira sa egzekutivnim funkcijama.

22

1 Na na{oj Klinici u tijeku je adaptacija i priprema jednog od takvih programa razvijenogza grupni rad sa psihoti~nim bolasnicima u Njema~koj (S. Moritz i kolege, SMC Ham-burg; u suradnji s ]ipci}-Schmidt, Neuropsihologijski laboratorij Heidelberg).


31/74

Metareperzentacija i Theory of mind:Shizofreni pacijenti slabije reprezenti-

raju mentalna stanja i motive drugih, aneki imaju i manjkavu svijest o vlastitimstanjima i namjerama {to zan~ajno utje~ena njihovu socijalnu prilagodbu. ToM de-ficiti prvog reda podrazumijevaju te{ko-}e prepoznavanja i razumijevanja emocija,mi{ljenja te predvi|anja namjera drugihljudi na osnovi sada{njeg pona{anja.Mogu se mjeriti zadacima shva}anja iro-

nije, indirektnog govora, prepoznavanjaizraza lica i sl. Deficiti drugog reda od-

nose se na znanje o znanju druge osobe iuvi|anju kako se njena mentalna stanjamijenjaju pod utjecajem promjena situa-cijskog konteksta ( zadaci u stripu sa zak-lju~ivanjem {to A misli da B misli). De-ficiti su prvobitno opisani kod autista.

^ini se da ToM deficit nije trajna osobi-na ili dispozicija shizofrenih, ~esto se gubiu remisiji, korelira sa generalnim kognitiv-nim deficitom i negativnim simptomima.

23

Primjer zadatka: pam}enje brojeva unatrag

Tablica 1: Subtestovi WAIS I WAIS R skale inteligencije

VERBALNI SUBTESTOVI OPIS FUNKCIJE

op}a informiranost 30 pitanja op}a znanja, verbalnorazumijevanje

ightrje~nik definirati 30 zadanih rije~i verbalno razumijevanje,pojmovno mi{ljenje

shva}anje objasniti neka op}a na~ela, npr.

za{to idemo u {kolu

zdravorazumsko rasu|ivanje,

socijalna inteligencijapam}enje brojeva upamtiti nizove brojeva naprijed

i unatragmehani~ko pam}enje, radnamemorija, pa`nja i mentalnakontola

ra~unanje rije{iti napamet ra~unskezadatke

pa`nja i koncentracija, radnamemorija

sli~nosti izvesti nadre|eni pojam iz 2zadane rije~i

formiranje pojmova, induktivnomi{ljenje

NEVERBALNI TESTOVI

slaganje slika slike u stripu slo iti ispravnimredoslijedom da se dobijesmislena pri~a

egzekutivne funkcije, socijalneinteligencija, sintetsko mi{ljenje,planiranje

nadopunjavanje slika navesti {to nedostaje na slici perceptivna integracija i brzinaslaganje kocaka pomo}u kocaka slo iti

apstraktne likove po zadanompredlo{ku

perceptivna organizacija,vizualna analiza i sinteza,konstrukcijske sposobnosti

sastavljanje likova slo iti dijelove lika u cjelinu perceptivno-spacijalnaorganizacija, vizuomotornakoordinacija

{ifriranje supstitucija brojeva simboloma brzina procesiranja,okulomotorna koordinacija,pa`nja, otpornost na distrakcije


32/74

24

Tablica2:Vrsta,

izrazitostiu~estalostkognitivnihdeficitakodSCH


33/74

Radna memorijaa) drugi korak (nakon senzornog) pam-

}enja informacije na koju usmjeravamopa`nju; kapcitet mu je 7 -/+ 2 ~estice.

b) kratkoro~no pam}enje informacije(bez obzira je li pristigla iz senzornog ilije izvu~ena iz dugoro~nog pam}enja )koja }e biti upotrebljena u rje{avanju za-datka na kojem se upravo radi.

Razlikuju se 2 sustava za procesiranje:fonolo{ki i vidno-prostorni.

Literatura

1. Carter CS, Barch DM. Cognitive Neuro-science-based approaches to measuringand improving treatment effects on cogni-tion in schizophrenia: the CNTRICS ini-tiative. Schizophr Bull. 2007; 33: 1131-37

2. Garethy PA, Freeman D. Cognitive appro-aches to delusion: a critical review of theo-ries and evidence. Br J Psychol. 1999; 38:113-154

3. Green MF. What are functional conse-

quences of neurocognitive deficit in schi-zophrenia? Am J Psychiatry 1996;153:321-330.

4. Gold JM, Harvey D. Cognitive deficits inschizophrenia. Schizophrenia 1993; vol.16(2):295-309

5. Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neuroco-gnitive deficite in schizophrenia: a quanti-tative rewiew of the evidence. Neu-ropsychology 1998;12:436-45.

6. McGurk S, Twamley EW, Sitzer D, i dr. Ameta-analysis of cognitive remediation.

Am J Psychiatry 2007; 164:1791-18027. Milev P, Ho BC, Arndt S, Andraesen NC.

Predictive values of neurocognition andnagative symptoms on functional outcome

in schizophrenia: a longitudinal first-epi-zode study. Am J Psychiatry 2005;162:495-506.

8. Moritz S, Woodward TS. Metacognitivetrainingin schizophrenia: from basic rese-arch to knowledge translation and inter-vention. Cur Opin Psychiatry. 2007; 20:619-625

9. Potkin SG, Ford JM. Widespread corticalDysfunction in Schizophrenia : TheFIBRN Imaging Consortium (i drugi ra-dovi u okviru specijalne teme).Schizophr

Bull 2009; 35 :15-27810. Snitz B, Daum I. The Neuropsychology ofschizophrenia: A selective rewiew (i dr. ra-dovi u tematskom broju). Journal of Neu-ropsychology 2001; 12 (1):1-110.

25


34/74


35/74

Rizi~ni faktori u shizofreniji modelme|uigre gena i okoli{a

Nikolina Jovanovi}, Vesna Medved

UVOD

Epidemiolo{ke studije koje su istraìva-le obitelji sa ~lanovima oboljelim od shizo-frenije su pokazale da je shizofrenija bo-lest s visokim stupnjem naslje|ivanja. Naprimjer, Danci su analizom svojeg nacio-nalnog registra prona{li da prvo koljenooboljelih od shizofrenije ima 3.22 puta po-ve}an rizik da }e dobiti ovu bolest. Na-sljednost, definirana kao udio fenotipskevarijacije u op}oj populaciji koji se moèpripisati geneti~koj varijaciji izme|u poje-dinaca, u shizofreniji doseè ~ak 80%. Na-kon {to su ove opservacije vi{estruko puta

potvr|ene, nametnuo se niz pitanja za-nimljivih i pacijentima, i neuroznanstve-nicima i klini~arima Kako se to~no na-slje|uje shizofrenija? Koji je gen odgovo-ran za pojavu ove bolesti? Da li se ljudi spozitivnom obiteljskom anamnezommogu testirati i saznati kakva ih bu-du}nost ~eka? I najva`nije kako se poja-va bolesti moè sprije~iti ili izlije~iti (pi-tanje manipulacije geneti~kim materija-lom)?

KOJA JE ULOGA GENA USHIZOFRENIJI?

Unato~ velikim naporima znanstveni-ka, i uloènim sredstvima, danas jo{ ne-mamo jednozna~ne odgovore na ova pi-tanja. [tovi{e, pokazalo se da su i neka pi-tanja pogre{no postavljena. Naime, danasza shizofreniju moèmo re}i da je multi-

faktorijalna bolest. Ne postoji jedan genkoji ju uzrokuje i koji bi se naslje|ivaoprema mendelovskim principima, ve} seradi o promjenama u vi{e gena, svaki s ma-lim pojedina~nim u~inkom. Na sli~anna~in se naslje|uju i druge kroni~ne bole-sti kao {to su dijabetes ili hipertenzija. Za-nimljiva je i donekle upozoravaju}a i otri-je`njuju}a poruka koja je do{la od britan-skih psihijatara Jonesa i Murraya da genikodiraju proteine, a ne deluzije ili haluci-nacije. Dosad je me|utim identificirano ipotvr|eno nekoliko gena koji se dovode uvezu s patogenezom ove bolesti. To sugeni koji kodiraju katehol-O-metil tran-

sferazu (COMT, 22q11), protein koji veèdistrobrevin (DTNBP1, 6p22), neuregulin1 (NRG1, 8p12-21) i tzv.disrupted in schi-zophrenia 1(DISC1, 1q42), kao i nekolikoneurotrofi~kih ~imbenika. Svi su uklju~eniu sloène procese neuroplasti~nosti i neu-rogeneze.

Znanstvenici su razvili nekoliko modelaza istraìvanje uloge gena u patogenezishizofrenije. Ovdje }emo ih samo kratkoopisati jer nisu uì predmet ovog teksta, a o

njima je lako dostupna opse`na literatura.Prvi je analiza vezanih gena (engl. linkagestudies) koji ima za cilj prona}i regije kro-mosoma koji se zajedno prenose unutarobitelji i dijele ih oboljeli ~lanovi obitelji,ali ne i oni koji su zdravi. Drugi vaàn mo-del su studije povezanosti (engl.associationstudies) kojim se traè razlike u frekvencijigena kandidata izme|u nesrodnih zdravih

27


36/74

pojedinaca i oboljelih od shizofrenije. Teh-nolo{ki napredak danas omogu}uje mnogodinami~niji pristup ovoj problematici.Istraìvanja na polju funkcionalne geno-mike i proteomike omogu}uju nam da seanaliziramo gene dok rade, njihove pro-dukte proteine i njihove posttranslacijskepromjene.

MODELI INTERAKCIJE GENA IOKOLI{A (G X E) I KORELACIJE

GENA I OKOLI{A (rGE)

Danas je jedna od najatraktivnijih hipo-teza o nastanku shizofrenije ona vezana uzslo ene procese interakcije geneti~kih iokoli{nih ~imbenika. Radi se multidiscipli-narnom pristupu koji okuplja epidemiolo-ge, psihologe, psihijatre, geneti~are, neu-roznanstvenike i biostatisti~are. Klju~nidoprinos ovom konceptu na polju shizo-frenije u suvremenoj psihijatriji su postavi-li Caspi, Moffit i suradnici na temelju na-daleko poznate Dundein studije. Radi se oprospektivnoj studiji u kojoj su pratili vi{eod 1000 ispitanika od tre}e do 26. godineìvota. Zanimala ih je veza kori{tenja ka-nabisa i pojave izoliranih psihoti~nih sim-ptoma i/ili pune klini~ke slike shizofrenije.Prona{li su da je u tom procesu va`na ulo-ga funkcionalnog polimorfizma gena kojikodira enzim katehol-metil transferazu(COMT). Osobe koje su bile nositelji alelaVal158 i koristile kanabis su bile podzna~ajno ve}im rizikom za razvoj psihoze.

Oni koji su imali dvije kopije metionin-skog alela (Met158Met)nisu imali pove}anrizik. Zanimljive su kuloarske pri~e da jenakon objave ovog istraìvanja velik brojznanstvenika poùrio analizirati svojCOMTVal158Metgenotip.

Nakon ovog, uslijedio je niz istraìvan-ja interakcije gena i okoli{a (u anglosak-sonskoj literaturi uobi~ajena je kratica G x

E), kao i korelacije gena i okoli{a (rGE).Ovo posljednje se odnosi na to da geni nesamo kontroliraju prijem~ljivost na neki~imbenik iz okoli{a, ve} i da, u suproto-nom pravcu, kontroliraju i izloènost tom~imbeniku. To bi zna~ilo da pojedinacobolijeva od neke bolesti jer ga njegov ge-neti~ki materijal predodre|uje da izabereneki visokorizi~ni okoli{. Na primjer, ~ov-jek ne mora imati samo geneti~ki determi-niranu osjetljivost na alkohol (G x E), ve}moè imati i geneti~ki determiniranu sklo-nost da uop}e po~ne piti alkohol.

Zanimljiva je hipoteza, predloèna odfrancuskih znanstvenika Le Strata, Ramo-za i Gorwooda, a bazirana na Knudsovojteoriji tumora dvostrukog udarca, kojompredlaù da shizofrenija nastaje na na~inda najprije gen povezan s neurogenezombude prene{en na potomka (prvi uda-rac), a potom neki okoli{ni ~imbenik ne-povoljno djeluje na sredi{nji ìv~ani sustavtijekom njegova razvoja (drugi udarac).Prema ovoj teoriji, potrebni su i osjetljivipojedinac i okida~ da bi se neurogenezaozbiljno naru{ila i nastala shizofrenija. Dabudemo precizniji, a koriste}i istu termi-nologiju, moèmo re}i da je u patogenezishizofrenije klju~ni udarac nane{en re-gulaciji dopaminergi~ke transmisije. Nai-me, ranije spomenuti geni (neuregulin,dysbindin) igraju va`nu ulogu u regulacijiglutamata i dopamina. Predloèn je modelu kojem bi interakcije ovih gena i ranih

nepovoljnih okoli{nih ~imbenika (naprimjer niska poro|ajna teìna, hipoksija)dovele do suptilnih promjena neurogene-ze {to bi se kasnije o~itovalo kroz promje-ne u kogniciji i osobnosti djeteta koje bibilo osjetljivije na promjene u regulacijidopamina. Do tih promjena moè do}iuzimanjem amfetamina ili kanabisa, amoè ih uzrokovati i kroni~ni stres, te do-

28


37/74

lazi do tzv. senzitizacije dopamina i jakogotpu{tanja dopamina u striatumu {to jepodloga javljanju pozitivnih shizofrenihsimptoma

RIZI~NI OKOLI[ I INCIDENCIJASHIZOFRENIJE

Za rizi~ne faktore iz okoli{a u shizofre-niji dokazano se uzimaju rana traumatskaiskustva i upravo opisana zloporaba kana-bisa, a manje specifi~ne su komplikacije u

trudno}i (prenatalna izloènost virusnojinfekciji i lo{a prehrana) i perinatalnao{te}enja. Istraìvanja interakcije gena iokoli{a vrlo su kompleksna u svom dizaj-nu. Naime, izuzetno je te{ko mjeritiu~inak okoli{nih ~imbenika, a posebno jete{ko provesti eksperimente sa placebogrupom, ili pak razumjeti zna~enje rezul-tata s animalnih modela. Osim toga, oko-li{ni ~imbenici mogu varirati od blagihstresora svakodnevnice do te{kog zlostav-

ljanja u ranom djetinjstvu. Sve je vi{eprimjera koji ukazuju na to da pojavaodre|enih ìvotnih doga|anja ipak nijenasumi~na, te da je jedan od razloga agre-gacije psihijatrijskih poreme}aja u nekimobiteljima i to {to ~lanovi dijele sklonostizlaganju stresogenim doga|anjima. Akose vratimo na shizofreniju, i njezinu inci-denciju, u ve}ini ud`benika stoji podatakda od ove bolesti obolijeva otprilike 1-2%op}e populacije, neovisno o spolu, rasi ilinacionalnosti, te da je ta brojka konstantna

neovisno o mjestu i vremenu istraìvanja.Me|utim, najnovija istraìvanja ru{e ovudogmu i pokazuju da incidencija shizo-frenije zna~ajno varira izme|u dràva i re-gija i da je oko 40% vi{a u mu{karaca, avi{a je i u migranata i onih koji ìve u ur-banim podru~jima. [tovi{e, pokazano jeda je rizik proporionalan duljini ìvotaprovedenog u gradu i veli~ini grada, ali jo{

uvijek ne znam {to je to to~no u gradovima{to ih ~ini opasnima.

EPIGENETIKA

Korak dalje od ideje da je za sve odgo-voran jedan gen, ili promjena u odre|enojDNA sekvenciji, je mogao biti u~injen na-kon jo{ nekoliko va`nih spoznaja. Kaoprvo, jedna za drugom, studije nisu nala-zile veliki u~inak gena na nastanak bolesti(kod usporedba osoba sa shizofrenijom vs.op}a populacija), a kao drugo, pokazano jeda su promjene u genskoj ekspresiji nakonizloènosti nekim okoli{nim ~imbenicima(pogotovo u klju~nim razvojnim stadiji-ma) dugoro~ne. To je otvorilo prostorepigeneti~kim istraìvanjima. Epigenetikaje grana biologije koja prou~ava interakcijegena i njihovih produkata, tj. sve {to utje~ena razvoj organizma, a nije promjenaDNA sekvencije. Iako jo{ nemamo jake iizravne dokaze o epigeneti~koj disfunkciji

u shizofreniji, trenutno je vrlo va`no to {toje tehnologija na tom podru~ju sve bolja iza o~ekivati je da }emo uskoro mo}i vrloprecizno ispitivati kako okoli{ni ~imbenicidjeluju na genom (ukupan geneti~ki ma-terijal kojeg organizam posjeduje) i dovo-de do promjene u ekspresiji gena, te kakosve to utje~e na pojavu/kontinuitet bolesti.Naravno da se tu otvara i pitanje potenci-jalne reverzibilnosti epigeneti~kih modifi-kacija, te mogu}nosti terapijske intervenci-je, odnosno prevencije bolesti.

PROCJENA RIZIKA ZA NASTANAKSHIZOFRENIJE

Ve} je spomenuto da je nasljednost uovoj bolesti oko 80%. Kod jednojaj~anihblizanaca rizik za javljanje bolesti u oba je46%, kod bra}e i sestara, te dvojaj~anih bli-zanaca iznosi 15%, u djeteta ~iji je jedan

29


38/74

roditelj bolestan 13%, a pove}ava se na40% ako su oba roditelja bolesna. Iako jeneupitna uloga naslje|ivanja, budu}i da jeve}ina shizofrenih simptoma pona{ajnogtipa, mogu}e je da psihi~ki zdrava osobarazvije neke od njih, na primjer disociranomi{ljenje, tijekom su ivota s oboljelomosobom. Jednojaj~ani blizanci imaju goto-vo potpuno identi~ni genetski materijal iunato~ visokoj stopi od 46% javljanja bole-sti me|u njima, s druge strane - 54% ne

razvije ovu bolest {to je jo{ jedan dokaz uprilog tome da procjena rizika vi{e nemoè i}i bez analize utjecaja okoli{a.

Danas jo{ ne postoje geneti~ki testovikoji bi s velikom pouzdano{}u mogli pred-skazati pojavu shizofrenije. Ponovit }emo,razlozi su nedovoljno poznati geni kojipove}avaju predispoziciju, te nesigurnapenetracija interakcija gena i okoli{a. Ipak,od velike je va`nosti raspraviti samu idejuuvo|enja tesotva. U tome mogu pomo}i

rezultati nedavno objavljenog istraìvanjaiz Australije kojim su ispitani stavovi ljudiprema predikciji geneti~kog rizika za obo-lijevanje od depresije. Evo najva`nijihzaklju~aka:

Pozitivna obiteljska anameza je glav-nirazlogodlaskanaovakvotestiranje;

Strah od geneti~kog determinizma ipovrede privatnosti su glavni razloziprotiv odlaska na testiranje;

Odlazak medicinskom osoblju u koje~ovjek moè imati povjerenja je uprednosti nad testiranjem na interne-tu.

Autori zaklju~uju da su od izuzetneva`nosti obiteljski lije~nik, edukacija op}epopulacije iz podru~ja psihijatrijske gene-tike, dostupnost u~inkovitog tretmana isustava podr{ke korisniku.

ZAKLJUÂKZaklju~no moèmo re}i da je podru~je

koje istraùje odnos gena i okoli{a u istovrijeme i izuzeno uzbudljivo i prili~no da-leko od mogu}nosti izravne primjene uradu s bolesnicima. Ipak, zanimljiv je pri-jedlog da se spoznaje iz ovih istraìvanjamogu primjeniti na obja{njavanje velikevarijabilnosti u terapijskom odgovoru psi-hijatrijskih bolesnika. Naime, farmako-lo{ko lije~nje bi zaista bilo dobro namije-

niti, i tu bi se mogla o~ekivati istovremenoi ve}a u~inkovitost, pojedincima ~iji je ge-notip smanjeno osjetljiv na okoli{. Sli~notome, psihoterapijske intervencije bi bilobolje ~uvati za osobe ~iji su genotipoviosjetljiviji na okoli{ne ~imbenike.

Literatura

1. Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, Macdo-nald AM, Ribchester TR, Davies NJ et al.Heritability estimates for psychotic disor-ders: the Maudsley twin psychosis series.

Archives of General Psychiatry 1999; 56:1628.

2. Caspi A, Moffitt TE,Cannon M, McClay J,Murray R, Harrington H et al. Moderationof the effect of adolescent-onset cannabisuse on adult psychosis by a functional pol-ymorphism in the catechol-O-methyltran-sferase gene: longitudinal evidence of agene X environment interaction. BiolPsychiatry. 2005;15;1117-27.

3. Cannon TD, Kaprio J, Lonnqvist J, Huttu-nen M and Koskenvuo M. The genetic epi-

demiology of schizophrenia in a Finnishtwin cohort. A population-based modelingstudy. Archives of General Psychiatry 1998;55:6774.

4. Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamineto salience to psychosislinking biology,pharmacology and phenomenology ofpsychosis. Schizophr Res. 2005;79:59-68.

5. Goff D, Brotman A, Kindlon D, Waites M,Amico E. Self-reports of child abuse in

30


39/74

chronically psychotic patients. PsychiatryRes. 1991;37:73806. Jones P, Murray RM. The genetics of schi-

zophrenia is the genetics of neurodevelop-ment. Br J Psychiatry. 1991;158:615-23.

7. Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamineto salience to psychosis linking biology,pharmacology and phenomenology ofpsychosis. Schizophr Res. 2005;79:59-68.

8. LeStratY, Ramoz N,GorwoodP. The roleofgenesinvolvedinneuroplasticityandne-urogenesis in the observation of a gene-en-vironment interaction (GxE) in schizop-

hrenia. Curr Mol Med. 2009;9:506-18.9. Laursen TM, Labouriau R, Licht RW, Ber-

telsen A, Munk-Olsen T, Mortensen PB.Family history of psychiatric illness as arisk factor for schizoaffective disorder: aDanish register-based cohort study. ArchGen Psychiatry. 2005;62:841-8.

10. Spauwen, L. Krabbendam, R. Lieb, H.U.Wittchen and J. van Os. Evidence that theoutcome of developmental expression of

psychosis is worse for adolescents growingup in an urban environment, PsychologicalMedicine 2006; 36:11.

11. Rice JP, Reich T, Bucholz KK, NeumanRJ, Fishman R, Rochberg N, Hesselbrock

VM, Nurnberger JI Jr, Schuckit MA, Be-gleiter H. Comparison of direct interviewand family history diagnoses of alcohol de-pendence. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19:1018-23.

12. Rutter M. Understanding and testing riskmechanisms for mental disorders. J ChildPsychol Psychiatry. 2009;50:44-52.

13. Uher R. Gene-environment interaction:overcoming methodological chalanges. InRutter M, editor. Genetic effects on envi-ronmental vulnerability to disease. Chiche-ster, UK: Willey; 2008:13-20.

14. Wilde A, Meiser B, Mitchell PB, SchofieldPR. Public interest in predictive genetic te-sting, including direct-to-consumer te-sting, for susceptibility to major depres-sion: preliminary findings. Eur J HumGen 2010; 18; 4751.

31


40/74


41/74

Antipsihotici: farmakodinamskei klini~ke razlike

Marina [agud, Alma Mihaljevi}-Pele{

UVOD

Primjena antipsihotika je temelj lije~e-nja shizofrenije, gdje se primjenjuju duè

od pola stolje}a. Danas na raspolaganjuimamo veliki broj antipsihotika, u svijetupostoji vi{e od 60 antipsihotika u klini~kojprimjeni. Ne postoje dva antipsihotika saidenti~nim receptorskim profilom. Pozna-vaju}i sli~nosti i razlike me|u njima, kao iosobine bolesnika, moèmo odabrati onajkoji }e dovesti do pobolj{anja simptomauz najmanji mogu}i rizik nuspojava.

RAZLIKE U FARMAKODINAMICI

U smislu farmakodinamike, razlikeme|u antipsihoticima su slijede}e:

1)Afinitet prema dopaminskim D2 receptori-ma (u daljnjem tekstu samo D2 receptorima)

2) Brzina otpu{tanja sa D2 receptora

3) Afinitet prema receptorima ostalih ne-urotransmiterskih sustava

Svi antipsihotici koji se danas nalaze uklini~koj primjeni su dopaminergi~ki D2antagonisti, {to su nam tijekom posljed-njih 20ak godina potvrdile i PET i SPECT

studije (Howes i sur, 2009). Op}enito,smatra se da nema antipsihoti~nog u~inkaukoliko je okupiranost D2 receptora man-ja od 50%. Zauzetost oko 65% D2 recepto-ra smatra se klju~nom za terapijski (antip-sihoti~ni) u~inak, ve}a od 72% dovodi dohiperprolaktinemije, dok okupiranost ve}aod 78% u striatumu receptora dovodi doekstrapiramidnih nuspojava ali i disforije

(Kapur i sur, 2001, De Haan i sur, 2004;Alexopolus i sur, 2009). Okupiranost 65%D2 receptora postiè se sa slijede}im doza-ma antipsihotika: 1,5-2,1 mg haloperidola,2 mg risperidona, 7,5 do 10 mg olanzapina(preuzeto iz Kapur i sur, 2001). Me|utim,dok povi{enjem doze okupiranost D2 re-ceptora haloperidolom strmo raste (Kapuri sur, 2000), terapija olanzapinom u tera-pijskim dozama do uklju~no 20 mg dnev-no dovela je do okupiranosti 57-65% strija-talnih D2 receptora. Olanzapin je tek udozi od 45 mg dnevno, koja je mnogo vi{aod preporu~enih terapijskih doza, doveodo okupiranosti navedenih receptora u vi-

sini od 80% (Attarbaschi i sur, 2007). Na-dalje, klozapin i kvetiapin nikada ne prela-ze granicu okupiranosti D2 receptora vi{eod 65%, bez obzira na dozu, te stoga nika-da niti ne uzrokuju EPS. Smatra se da jeokupiranost D2 izme|u 60 i 70% optimal-na te da bi to zapravo trebao biti cilj terapi-je antipsihoticima (De Haan i sur, 2004).Zanimljiva je, me|utim, ~inenica da osobekoje dobivaju jednaku dozu istog antipsi-hotika pokazuju zna~ajne razlike u okupi-

ranosti D2 receptora (u rasponu od38-87%) (Howes i sur, 2009). Nadalje,neki bolesnici ne pokazuju terapijski u~i-nak niti pri optimalnoj blokadi D2 recep-tora. Dakle, okupuranost namanje 65%D2 receptora nu`na je, ali ne i dovoljna zaklini~ki odgovor (Howes i sur, 2009). Ide-alan antipsihotik trebao bi smanjiti dopa-minsku hiperaktivnost u mezolimbi~kom

33


42/74

sustavu, kompenzirati dopaminsku hipo-kativnost u frontanom korteksu, a biti bezutjecaja na razinu dopamina u regijamamozga odgovornim za nastanak EPS i hi-perprolaktinemije (Cassano i sur, 2007).

Vrijeme disocijacije s D2 receptoratako|er je bitno. Antipsihotici se nalaze ukompeticiji s dopaminom za D2 receptore.

Antipsihotici koji se kra}e vrijeme nalazena D2 receptoru, omogu}uju djelovanjeendogenog dopamina te na taj na~in opo-

na{aju fiziolo{ko funkcioniranje dopami-nergi~kih neurona. S druge strane, antipsi-hotici koji se ~vrsto veù na te receptore,tamo ostaju ~ak i neko vrijeme nakon pri-jekida terapije, te onemogu}uju djelovanjedopamina. Razlike u vremenu disocijacijeprikazuje tablica 1.

Tablica 1. Vrijeme disocijacije (50%) s D2receptora

Antipsihotik Vrijeme disocijacijeHaloperidol 38 minuta

Klorpromazin 30 minuta

Risperidon 27 minuta

Olanzapin 17 minuta

Paliperidon 60 sekundi

Amisulprid 42 sekunde

Klozapin 15 sekundi

Prema Seeman, 2005

Antipsihotici s brzom disocijacijomimaju manje EPS i hiperprolaktinemije,ali postoji mogu}nost brze pojave relapsakod izostavljanja doze, ili naglog porastaendogene koncentracije dopamina prili-kom stresne ìvotne situacije. îni se daisto vrijedi i za antipsihotike sa sporom di-socijacijom, ali samo ako se primjenjuju uvrlo niskim dozama.

Haloperidol se najduè od svih antipsi-hotika zadràva na mjestu djelovanja.Izmjereno je da je koncentracija haloperi-dola u tkivu mozga bila 10 do 30 puta ve}aod optimalne serumske koncentracije, apoluvrijeme eliminacije haloperidola izmo`danog tkiva je iznosilo gotovo 7 dana,{to zna~i da se u mozgu nalazi barem jo{14 dana (Kornhuber i sur, 1999). Distribu-cija haloperidola me|utim nije pokazivalarazlike me|u pojedinim tkivima mozga(Kornhuber i sur, 1999). Spora eliminacijahaloperidola iz mo`danog tkiva vjerojatnoje odgovorna za prolongirani u~inak halo-peridola i nakon ukidanja terapije te na-kon {to se koncentracija u plazmi vi{e nemoè odrediti.

Osim u~inka na D2 receptore, postoje izna~ajne razlike o djelovanju antipsihoti-ka na ostale neurotransmiterske sustave,{to prikazuje tablica 2.

Amisulprid tako|er ima zna~ajan

u~inak antagonizma 5HT7 receptora(Abbas i sur, 2009). Flufenazin, baremprema rezultatima jedne studije, ima iu~inak blokade natrijevih kanala, dakle,djeluje kao stabilizator membrane neuro-na (Dong i sur, 2007). Iz tih razlika proiz-laze pozitivni terapijski u~inci, ali i nuspo-jave, {to je prikazano u tablici 3. Na prim-jer, kvetiapin ima najve}i afinitet za H1 i1 receptore. Stoga ve} u vrlo niskoj doziod 50 mg dne

Documents

Prof. Medved Šizofrenija, Dobro Štivo