Prof. Vito TrojanoDirettore Dipartimento Donna

IRCCS, Istituto Oncologico Giovanni Paolo II Bari

Modena, 30 Marzo 2012

Solo 5 – 10% di loro sono ereditari

Tutti i tumori nascono dalle mutazioni genetiche in una singola cellula

Solo 5 – 10% di loro sono ereditari

Tutto il cancro è genetico, ma non tutto il

cancro è ereditario

ll cancro è sempre una malattia genetica

Mutazioni delle linee cellulari germinali Mutazioni delle linee cellulari somatiche

Mutazioni somaticheMutazioni dell’ovocita

genitore figlio

Tutte le cellule nella

Mutazioni somatiche(p. es mammella)

dell’ovocita o dello sperma

cellule nella prole sono mutate

�Sono ereditabili�Causano sindromi neoplastiche

Non sono ereditabili

L’insorgenza del cancro

1 gene danneggiato1 gene normale

Sviluppo tumorale

2 geni normali 2 geni danneggiati

Carcinomi sporadici

Nei Carcinomi ereditari , uno dei geni è ereditato

1 gene danneggiato1 gene normale

Sviluppo tumorale2 geni danneggiati

© 2006 Myriad Genetic Laboratories, Inc.

Come vengono identificati i tumori ereditari?

Caratteristiche che li diversificano da quelli sporadici

�Tumori in diverse generazioni�> 2 persone con tumore nella stessa generazione �insorgono più precocemente, con un anticipo anche di 20 o più

anni rispetto alle equivalenti forme sporadiche�Individui con più di un tumore�Individui con più di un tumore�sono spesso bilaterali e multipli, costituendo delle sindromi

caratterizzate dalla comparsa di tumori in diversi organi o apparati, come

� Mammella e ovaio� Colon e utero� Mammella e tiroide� Melanoma e pancreas� Sarcomi e leucemie

Per queste specificità possono sfuggire ai comuni programmi di screening oncologico, disegnati per specifici gruppi di età e per un solo tipo di neoplasia.

GenomaNel 1990, il National Institutes of Health and the Dept. of Energy lanciarono il Human Genome Project, uno sforzo internazionale per ottenere la internazionale per ottenere la mappatura, le sequenze e la caratterizzazione del genoma umano. Il draft è stato completato a giugno 2000 ed è pubblicato in Science and Nature a febbraio 2001.

7

Breast Cancer Genes Found

� BRCA1 (per BReastCAncer gene 1) è statodescritto nel 1990 nelcromosoma 17, isolatonel 1994

Clipnel 1994

� BRCA2 è stato isolato nelcromosoma 13 nel 1994

� BRCA3? RAD 51C estate 2010 (1.5-4%)

BRCA1- Carcinomi Associati

Lifetime Risks

Non evidenze chiare di rischio aumentato in altre sedi

mammella: 50%-80% Secondo tumore indipendente della mammella:40%-60%Ovaio: 30%-40%

aumentato in altre sedi

Mammella 40%-80%

Ovaio 15%-25%

Mammella uomo 6%

Rischio aumentato per la prostata, pancreas, colecisti/vie biliare, stomaco, testa/collo e

melanoma

Quale percentuale dei carcinomi della

mammella e dell’ovaio è ereditaria ?

15% 15% -- 20% 20%

ASCO

SporadicoSporadicoClusters Clusters familiarefamiliareEreditarioEreditario

ovaioovaiomammellamammella

5%5%––10%10% 5%5%––10%10%

15% 15% -- 20% 20%

Hereditary Cancer10%

Others90%

Other16%

BRCA232%

BRCA152%

Famiglie con carcinomi della mammella

Contributo dei BRCA 1/2 nelle famiglie con carcinomi ereditari della mammella / ovaio

Tumori della mammella e dell’ovaio

della mammellaOther5%

BRCA214%

BRCA181%Famiglie con carcinomi della

mammella e dell’ovaioKing, Rowell, Love, 1993; Ford, Easton, Stratton, et al, 1998

� Alto grado istologico (70% are G3)

�Alterazioni aumentate dei geni tumorali soppressori: TP53

(55-90%)

Caratteristiche istopatologiche dei carcinomi della mammella BRCA1

(55-90%)

�Aumentata capacità proliferativa (fase S)

� Tumori DNA -aneuploidi

� Fenotipo Triplo negativo (ER, PgR e c-erb2 negativi, > 80 %)

BRCA1

• 24 esoni

• proteina : 1863 aa

•> 600 mutations

BRCA2

• 27 esoni

• proteina : 3418 aa

• > 450 mutations

Le mutazioni più frequenti nella popolazione pugliese

NCC Bari Tommasi et al 2008

Altri geni determinanti la suscettibilità al carcinoma della mammella

BRCA1 (35%)Geni sconosciuti (35%) Poligenico

Sporadico (93%)

BRCA2 (25%)

Rare sindromi associate con mutazioni in TP53, LKB1, PTEN, HNPCC (5%)

Ereditario (7%)

P53<1%

Cromosome 17Cromosome 10

Cromosome 11Cromosome 3

Cromosome 13

BRCA2BRCA2BRCA2BRCA2

GENI ALTERATI IN HBOC

BRCA1BRCA1BRCA1BRCA1

30-40%

PTEN1%

ATM5%ATR

SNP 1.5-20%

BRCA2BRCA2BRCA2BRCA2

33-50%

La teoria poligenicaGeni associati alla predisposizione ereditaria al carcinoma della mammella

FATTORI DI RISCHIO diCA OVARICO

� Popolazione generale 1 su 70 (1.4%)

� Nulliparità 2.0%

� Infertilità 2.0%

� Dieta ricca di grassi 2.0%� Dieta ricca di grassi 2.0%

� Precedente Ca. Mammario 2.0%

� Storia familiare

�2 parenti di 1° grado 39.1%

�1 parente di 1° grado 4.5%

�1 parente di 2° grado 2.9%

Le scoperte nel genomics hanno rivoluzionato il nostro approccio con:�la consulenza genetica�Il test genetico �Le terapie target�Lo screening e la prevenzionePermettendo la promessa della

Come selezionare le pazienti per il test genetico per HBOC?

La storia familiare è la chiave di..

�Valutazione accurata del rischio�Consulenza genetica�Follow-up appropriato

Benefici, rischi e limiti del test genetico

Benefici • Identifica gli individui ad alto

rischio genetico

• Permette la prevenzione primaria e secondaria dei mutanti

Rischi e Limiti• Non identifica tutte le mutazioni

• Efficacia psicologica dell’intervento non provata

• Varianti di significato incerto

• Può risultare in spreco economico e di mutanti

• Identifica i familiari non mutanti per escluderli dalla gestione dei pazienti ad alto rischio

• Può alleviare l’ansia della incertezza

• Modificazione degli stili di vita

• Può risultare in spreco economico e di tempo

• Sensazione sbagliata di una sicurezza assoluta

• Cambiamenti delle dinamiche familiari

• Discriminazioni dell’ambiente lavorativo o familiare

• Perdita della privacy

Pazienti con un rischio di predisposizione genetica di HBOC maggiore di 20-25%, per le quali si raccomanda fortemente la valutazione genetica:Society of Gynecologic Oncologists Education Committee. Statement on Risk Assessment for Inherited Gynecologic Cancer Predispositions. Gynecologic Oncology 2007

o Storia personale di entrambi i tumorio Storia personale di carcinoma ovarico e una parente stretta con

carcinoma della mammella prima dei 50 anni o carcinoma dell’ovaio carcinoma della mammella prima dei 50 anni o carcinoma dell’ovaio indipendentemente dall’età.

o Storia personale di carcinoma dell’ovaio in donne appartenenti all’ancestry Ashkenazi Jewish

o Storia personale di carcinoma della mammella prima dei 50 anni ed una parente stretta con carcinoma dell’ovaio o maschio con carcinoma della mammella indipendentemente dall’età.

o Donne con parenti di primo o secondo grado con nota mutazione di BRCA1 o BRCA2.

Pazienti con rischio di avere una predisposizione genetica di HBOC maggiore di 5-10% per le quali

la valutazione genetica “può essere utile”Society of Gynecologic Oncologists Education Committee. Statement on Risk Assessment for Inherited Gynecologic Cancer Predispositions. Gynecologic Oncology 2007

o Storia personale di carcinoma della mammella ≤40 annio Storia personale di carcinoma della mammella bilaterale

(particolarmente se il primo a ≤50 anni)o Storia personale di carcinoma della mammella ≤50 anni ed un o Storia personale di carcinoma della mammella ≤50 anni ed un

altro parente stretto con carcinoma della mammella ≤50 annio Storia personale di carcinoma della mammella o dell’ovaio

indipendentemente dall’età ed almeno altre 2 parenti con carcinoma della mammella indipendentemente dall’età (particolarmente se almeno un caso è stato diagnosticato prima dei 50 anni)

o Donne sane con parente di primo o secondo grado che entra in uno dei criteri sopra elencati.

� Almeno 3 componenti ( del primo o secondo grado) concarcinoma della mammella o dell’ovaio

� Due componenti con carcinoma della mammella prima di

CRITERI di SELEZIONE PER LA FAMILIARITA’

NCC-Bari criteria

� Due componenti con carcinoma della mammella prima di50 anni

� Un parente con carcinoma della mammella prima di 36 anni

� Pazienti con carcinoma bilaterale della mammella edalmeno un altro parente con carcinoma della mammella (oparente con carcinoma bilaterale della mammella)

� Carcinoma della mammella maschile

Stima del rischio: BRCAPRO

• Età della diagnosi del tumore della mammella

•Storia familiare riguardante i parenti di I e II grado

• Presenza di tumori della mammella nei maschi• Presenza di tumori della mammella nei maschi

• Presenza di tumori dell’ovaio

• Etnicità

• numero di parenti con informazione disponibile

Ottenere l’anamnesi familiare� Informazione su almeno tre

generazioni dell’albero genealogico

�Chiedere informazioni su tutti i membri della famiglia, notando:

- l’età delle diagnosi del - l’età delle diagnosi del cancro, età e causa della morte

- Carcinoma primitivo vs metastatico

- Lesioni precursori, carcinomi bilaterali o multipli “Walking with the Ghosts of My Grandmothers”

a painting by Hollis Sigleron the cover of the journal Science October, 1994

Testare sulla Predisposizione Genetica è un processo a gradini

Pianificazione Familiare

Opzioni per la riduzione del Consenso

Counseling Post-test

SOSTEGNO PSICOLOGICO

riduzione del rischio

anamnesi pedigre

counseling Pre-test e

educazione

Valutare la probabilità di mutazione, (BRCAPRO)

Consenso informato e

test genetico se indicato

Counseling e test ai parenti

se indicato

Approccio multidisciplinare al Counselling Genetico

per Rischio Ereditario neoplasia Mammella / Ovaio

ConsultanteCounselling

Test

•Oncologo/Genetista

•Psicologo

Test

Sorveglianza Biologo molecolare

Genetista

Oncologo

Radiologo

Endoscopista

Psicologo

Ginecologo

Riduzione del rischio

Oncologo

Chirurgo

Psicologo

Chemioprevenzione

Chirurgia profilattica

TERAPIA

Identificazione dei modificatori di rischio

Modificatori Genetici Fattori Modificabili(es. Contracettivi orali)

Migliorare Ia conoscenza Interventi

Non – Modificabili(es. età del menarca)

Profilo di rischio

TargetTerapia

Migliorare Ia conoscenza della biologia di BRCA1/2

Interventi

Gestione del rischio Personalizzato

Profilo di rischio

FROM Antoniou 2009

La gestione clinica delle pazienti

BRCA Positive

Risultato test BRCA1 o BRCA2 Positivo

Possibile testare gli altriPossibile testare gli altriadulti della famiglia

Sorveglianzaintensiva/screening

Chirurgia profilattica

Stile di vita

Chemio-prevenzione

SORVEGLIANZA / SCREENINGMETODICHE

�Esame clinico ginecologico, Markers(Ca 125; OVX1)

�ecografia pelvica transvaginale con Color Doppler

Ogni 6-12 mesi dall’eta di 35 anni

PROBLEMI� Insufficiente Sensibilità e Specificità� Insufficiente Sensibilità e Specificità

� Ca 125 aumentato solo nel 50% dei casi al I Stadio

� Eco TV: difficile diagnosi differenziale

�Costi elevati

PROGRAMA NAZIONALE LINEE GUIDA 2006Prevenzione primaria nei gruppi ad alto rischioLo screening con le metodiche attuali è inefficace a diagnosticare i carcinomi ovarici in stadio iniziale

MODIFICARE LO STILE DI VITA!MODIFICARE LO STILE DI VITA!

Riduzione grassi alimentari

Riduzione dell’alcool

Cibi ricchi di antiossidanti e vitamineCibi ricchi di antiossidanti e vitamine

Aumentare l’esercizio fisico

Valutare attentamente l’apporto ormonale

CHEMIOPREVENZIONE� Nelle portatrici di mutazioni BRCA1/2 la maggior parte

degli studi conferma sia l’esistenza di un effetto protettivo, sia la correlazione con la durata d’uso: Riduzionedel rischio di ca. ovarico del5-13% per ogni anno di assunzione.

Piver: New Engl J Med 1987, Cancer 1993Piver: New Engl J Med 1987, Cancer 1993

Narod: New Engl J Med 1998, 2001

Whittemore: Br J Cancer 2004

� Ma, in questi casi l’E-P non è raccomandato, a meno che non sia stata eseguita una mastectomia profilattica bilaterale. Il loro impiego deve essere discusso alla luce dei potenziali rischi e benefici.

CHIRURGIA PROFILATTICAAnnessiectomia bilaterale

� RIMOZIONE DI ENTRAMBE LE OVAIE E DELLE TUBE, COMPRESA LA PORZIONE ISTMICA dopo l’età di 40 anni o tuttavia dopo il complettamentodel piano riproduttivo, meglio se per via laparoscopica (sezioni seriate da parte di un patologo con esperienza specifica nel campo delle neoplasie ginecologiche: in 2-10% vengono riscontrati carcinomi ovarici/tubarici non sospettati pre- o intra-operatoriamente)

� VARI STUDI PROSPETTICI HANNO DIMOSTRATO L’EFFICACIA (90% di riduzione del rischio con OR di mortalità 0.28)riduzione del rischio con OR di mortalità 0.28)

� NON ELIMINA IL RISCHIO DI CARCINOMI PRIMITIVI PERITO NEALI (una carcinosi peritoneale può svilupparsi nel 1,8-10,7% delle portatrici)

� ANNESSIECTOMIA PROFILATTICA e Ca. Mammario: l’AP eseguita prima della menopausa, è associata ad una riduzione del rischio di carcinoma mammario che varia tra il 53-74%nei diversi studi. Nelle portatrici di BRCA2 l’AP può essere proposta tra i 40-50 anni, ma dopo la menopausa non si associa all’effetto protettivo rispetto per la mammella

Piver et al. Cancer 1993, Lu et al. J Clin Oncol 2000Reich J Reprod Med 2003,Powell J Clin Oncol 2005

CHIRURGIA PROFILATTICA

Mastectomia bilaterale

o intervento aggressivoo riduce l’incidenza del carcinoma della mammella del 90% senza influenzare il carcinoma dell’ovaiocarcinoma dell’ovaioo morbilità moderata di 10-30% o influenza sulla qualità di vita (QOL dopo la riscostruzione mammaria) moderata

Nat Clin Pract Oncol 2007

Accettabilità e impatto psicologico della chirurgia

profilattica

� Le portatrici di mutazioni dei geni BRCA di nazionalità americana, canadese ed europea sono più inclini a sottoporsi all’’annessiectomia profilattica che alla mastectomia profilattica (50% vs 8-28%).

Meijers-Heijboer et al. Lancet 2000; Meiser et al. Psichooncology 2000Meijers-Heijboer et al. Lancet 2000; Meiser et al. Psichooncology 2000

� La maggior parte degli studi riporta che le donne chescelgono la chirurgia profilatica anziché il follow-up clinico-strumentale sono più soddisfatte della decisione presa ed hanno una migliore qualità di vita.

Meiser et al. Psichooncology 2000, Fry et al. Prev Med 2001

Strategie di management per la riduzione del rischio di neoplasia nelle

pazienti BRCAMeta-analysis of Risk Reduction Estimates Associated With Risk-Reducing Salpingooophorectomy in BRCA1 or

BRCA2 Mutation Carriers

Timothy R. Rebbeck , 2009

Opzione Strategia Vantaggi Limiti

Tumore ginecologicoChemioprevenzioneScreening

E-PETV, CA 125

30-60% riduzione Non affronta laChirurgia

↑rischio mammellaEfficacia non provata

Chirurgia

Tumore della mammellaChemioprevenzioneScreening

Chirurgia

AP

SERM (TAM,RALOX)RM annualeMammografia annualeAutopalpazione, visitaAPMastectomia

ChirurgiaHR=0.21

Riduce ER +Buona sensibilitàdi diagnosi

HR=0.5efficace

provataMenopausa precoce

Dati limitati BRCANon prevenzione, solo diagnosi precoceMenopausa precoceBody image

RaccomandazioniPROGRAMA NAZIONALE LINEE GUIDA 2006

Prevenzione primaria nei gruppi ad alto rischio

� Le portatrici di mutazioni dei geni implicati nelle sindromi HBOC e HNPCC dovrebbero essere informate circa le possibilità di prevenzione della neoplasia ovarica (A).

� L’AP (ovaie e tube) è consigliabile nelle portatrici di mutazioni dei geni BRCA che hanno completato il loro piano mutazioni dei geni BRCA che hanno completato il loro piano riproduttivo o comunque dopo i 35 anni di età (B).

� L’AP in corso di chirurgia addominale per altre cause è consigliabile dopo i 35 anni di età nelle portatrici di mutazioni di geni BRCA o dei geni collegati alla sindrome HNPCC, nelle quali è consigliabile anche l’isterectomia profilattica (B).

� E’ preferibile che l’AP sia eseguita per via laparoscopica (B).

Risultato test BRCA1 and BRCA2Negativo

Membri della famiglia con alta probabilità di

mutazioni BRCA1/2 ?NO SI

La gestione clinica delle pazienti BRCA Negative

Sottolineare il rischio delle mutazioni familiare

non identificate

Programmare un piano di sorveglianza

individuale

Incoraggiare l’aderenza allo screening secondo le

LG

Sottolineare il rischio del cancro

Mutazione BRCA1 o BRCA2 di significato non certo

Spiegare che il rischio neoplastico associato a questa mutazione non è ancora chiaro

La gestione clinica delle pazienti con mutazione BRCA di significato non certo

Individualizzare la gestione del rischio

Possibilmente, testare altri membri della famiglia per verificare la segregazione della mutazione

Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischi o di tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es. chemioterapia)

Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le c ellule

Il DNA Repair come target

farmacologico : Razionale

Perché il DNA Repair è un buon chemioterapia)

Nuovo approccio terapeutico con farmaci a bersaglio mole colare

Le cellule normali possiedono molti meccanismi di riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle cellule neoplastiche

L’inibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che nonsono in grado di riparare il danno porta ad una mo rte cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia ter apeutica

Repair è un buon bersaglio?

synthetic lethality strategy

Sfruttare lo svantaggio della mutazione?

Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP inibitori

� Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J J ClinClin OncolOncol. 2010 . 2010 May 20;28(15):2512May 20;28(15):2512--99. .

� Il farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici diIl farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici dimutazioni BRCA ed è in corso di sperimentazione in studi di fase II-III anche in associazione a chemioterapici

� Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumori mammari tripli negativi usato in associazione a carboplatino e gemcitabina aumenta il Clinical Benefit (53%), il tasso di risposte (52%) e il tempo alla progressione (5.9 mesi) rispetto alla sola chemioterapia N N EnglEngl J J MedMed. 2011 Jan 20;364(3):205. 2011 Jan 20;364(3):205--14. 14.

� Altre molecole ad azione PARP inibitrice (AG0146999, ABT888

BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via di sperimentazione !

http://www.oncologico.bari.it/familiarity/index.htm l

� 2003: Dipartimento Donna dell’IRCCS Oncologico di Bari istituzione del Gruppo Interdipartimentale della Familiarità Oncologica nel quale operano: �L’Ambulatorio di Familiarità dei Tumori Femminili�L’Ambulatorio di Familiarità dei Tumori Femminili�l’U.O.C di Ginecologia e Prevenzione ginecologica�Laboratorio di Biologia Molecolare per lo studio delle mutazioni BRCA. �Ogni decisione che riguarda le pazienti a rischio genetico viene presa dopo una consulenza collegiale tra la paziente e lo staff medico composto dal ginecologo, l’oncologo, il genetista e lo psicologo.

http://www.oncologico.bari.it/familiarity/index.htm l

Progetto finanziato dalla Regione Puglia (del 140 12.02.08, DIEF 2007)

Screening Carcinoma Mammario eredo-familiare

Progetto Alleanza Contro il Cancro (2007)

INTEF: Network Nazionale Italiano Tumori Eredo-Familiari

CIMBA(The Consortium of I nvestigators of M odifiers of B RCA1/2)

N casi

Patologia

23 Carcinoma della mammella monolaterale

9 Carcinoma della mammella bilaterale

Sono stati analizzati 161 casi probandi, dei quali 43 sono risultati positivi al test genetico con la seguente patologia neoplastica:

Progetto finanziato dalla Regione Puglia

Screening Carcinoma Mammario eredo -familiare

9 Carcinoma della mammella bilaterale

5 Carcinoma della mammella e dell’ovaio

2 Carcinoma della tuba e dell’ovaio

1 Carcinoma della mammella e della tiroide

1 Carcinoma della mammella e tumore borderline dell’ovaio

1 Carcinoma bilaterale della mammella e carcinoma dell’ovaio

1 Carcinoma della mammella e dell’endometrio

�Solo in 3 casi non abbiamo osservato alcuna mutazione nei familiari, ma bisogna considerare che all’esecuzione del test si è

Familiari161probandi

43 BRCA positivi

considerare che all’esecuzione del test si è presentato un solo componente del nucleo familiare.

112 familiari appartenenti a 18 famiglie

61 positivi

51 negativi32 senza neoplasie, follow-up mirato

Follow-up personalizzato

Studio prospettico di riduzione del rischio di carcinoma dell’ovaio e della mammella nelle donne con aumentato rischio genetico:

Annessiectomia bilaterale vs

Screening ovarico con ETV e dosaggio seriato del CA 125Obiettivi dello studio

Primario: Incidenza del carcinoma dell’ovaio, della tuba, della mammella, del peritoneo e di tutti gli altri tumori.mammella, del peritoneo e di tutti gli altri tumori.Secondari: L’andamento ed i fattori che influenzano i valori del CA 125, i potenziali biomarkers del carcinoma dell’ovaio (nel siero e nei tessuti asportati durante la chirurgia profilattica- Biobanca Istituzionale), QOL, i fattori che incidono nella scelta da parte delle pazienti della modalità della riduzione del rischio, effetti non oncologici della Menopausa Precoce nella coorte delle donne trattate con la chirurgia profilattica (prematura)

Disegno dello studio� Prospettico, non randomizzato, con due coorti, di donne ad

un rischio genetico/familiare aumentato di carcinoma ovarico.

Coorte della sorveglianza �CA 125

Coorte che si sottoporrà alla AP :�Ispezione visuale della cavità peritoneale

�ETV �visite di screening ogni 6 mesi

�AP (fimbrie tubariche, tratto intrauterino delle tuba)�lavaggio peritoneale�conservazione nella Biobanca Istituzionale del tessuto asportato e dei campioni liquidi�follow -up.

Disegno dello studioCriteri di esclusione�donne che hanno intenzione di avere una futura gravidanza�affette da un altro tumore maligno�trattate di recente con chemioterapia o radioterapia�sottoposte di recente ad

Criteri di eligibilità �portatrici di BRCA1/2�rischio di probabilità di essere portatrici >20%�>30 anni�non storia personale di tumore ovarico in precedenza �sottoposte di recente ad

interventi chirurgici addominaliprecedenza�il possesso di almeno un ovaio intatto.Le pazienti elegibili entreranno nell’uno o l’altro b raccio in seguito alla decisione presa dopo la consulenza collegiale(paziente, medico chirurgo ginecologo-oncologo , genetista, psicologo).Finora sono state arruolate 20 donne nel braccio della sorveglianza strumentale e 3 donne nel braccio della chirurgia profilattica, senza nuovi casi in nessuno dei bracci.

Studio prospettico randomizzato fase 3

La prevenzione con fenretinide del carcinoma della mammella in

donne giovanni a rischio genetico o familiare

� Studio multicentrico coordinato da IEO con 12 centri italiani partecipanti

� Prospettico, durata 15 anni (5 anni di terapia + follow-up)

� Randomizzato sull’efficacia del Fenretinide (modulatore della crescita, della differenzazione e della apoptosiRandomizzato sull’efficacia del Fenretinide (modulatore della crescita, della differenzazione e della apoptosicellulare)

� Popolazione: Donne in premenopausa, portatrici di mutazione BRCA 1/2 o con un rischio >20 di essere portatrici (BRCAPRO)

� Valutazione dell’efficacia: incidenza di tumori invasivi o neoplasie duttali in situ

Carcinoma dell’endometrio-Epidemiologia

� Forme sporadiche (80-90%)

� Forme con associazione familiare 16%

� Forme con predisposizione genetica (monogeniche, trasmissione autosomica dominante): diagnosticabili trasmissione autosomica dominante): diagnosticabili con le metodiche attuali 2-5%

Lunch, Cancer 1998

Carcinoma dell’endometrio ereditario

� 2 -5% dei carcinomi dell’endometrio (Goodfellow Proc Natl Acad Sci USA 2003)

� 4.9-9% tra le donne <50 years anni (simile al 5.6-7% del CCR<50 anni)Lu KH et al Obstet Gynecol 2005; Hampel H et al. Cancer Res 2006; Berends MJ et al. J Clin Oncol 2003;

� 30-40% dei carcinomi dell’endometrio con anamnesi familiare positiva

� Raggruppabili nella sindrome di HNPCC

� Presenza di una mutazione nei geni della riparazione del DNA mismatch repair genes: PMS2 nel cromosoma 7, MLH1 nel mismatch repair genes: PMS2 nel cromosoma 7, MLH1 nel cromosoma 3, MSH6, MSH2 o PMS1 nel cromosoma 2

Rischio tumorale globale: 80-85%

endometrio: 60% a 70 anni (popolazione -2%)

Colon-retto: 54-82% a l’età di 70 anni

gastrico: 13%

ovarico: 8-10% Lynch HT, J MedGenet, 1999

Carcinoma dell’endometrio: un tumore “sentinella”

per la sindrome?

� L’identificazione delle donne con sindrome di Lynch, storicamente è stata eseguita dai gastroenterologi e dai chirurghi del tratto gastro-enterico.

� Il ruolo dei ginecologi oncologi è stato sempre meno definito.

� Data la stessa frequenza della sindrome nelle donne � Data la stessa frequenza della sindrome nelle donne giovani, sia in utero, sia nel colon, è importante il ruolo del ginecologo, quando la prima evidenza della malattia è l’utero.

N D. Journal of clinical Oncology 2009, Kimberly Obstet gynecol 2009,

Walsh Gynecol Oncol 2010 Grindedal EM. Familial Cancer 2009; Banno K et al. Current genomics 2009

Pazienti con probabilità maggiore del 20–25% di avere una predisposizione ereditaria ad un carcinoma della S. Di Lynch,

per le quali la valutazione del rischio genetico è raccomandato:

Society of Gynecologic Oncologists Education Committee. Statement on Risk Assessment for Inherited Gynecologic Cancer Predispositions. Gynecologic

Oncology 2007• Almeno 3 familiari con uno dei tumori Lynch/HNPCC-associati• Un paziente affetto deve essere parente di primo grado con gli altri due;• Un paziente affetto deve essere parente di primo grado con gli altri due;• Devono essere coinvolte almeno 2 generazioni successive;• Almeno uno dei casi deve essere diagnosticato prima dei 50 anni • Carcinoma dell’endometrio e del colon sincroni o metacroni, se il primo dei tumori diagnosticato prima dei 50 anni• Tumori sincroni o metacroni dell’ovaio e del colon se il primo tumore è diagnosticato prima dei 50 anni• Carcinoma dell’endometrio o del colon con evidenza di MMR (come instabilitàmicrosatellitare o perdità dell’espressione di MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 in immunoistochimica)• Parenti di primo o secondo grado con mutazione nota.

Pazienti con probabilità maggiore di 5-10% di avere una predisposiszione ereditaria alla S. di Lynch per le quali la

valutazione del rischio genetico può essere utileSociety of Gynecologic Oncologists Education Committee. Statement on Risk Assessment for Inherited Gynecologic Cancer Predispositions. Gynecologic

Oncology 2007• Carcinoma dell’endometrio o del colon diagnosticato <50 anni• Carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio con un sincrono o • Carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio con un sincrono o metacrono carcinoma del colon o altri correlati in ogni età• Carcinoma dell’endometrio e del colon ed un parente con tumore appartenente al sindrome diagnosticato prima dei 50 anni• Carcinoma dell’endometrio e del colon diagnosticato in ogni età e due o più parenti con tumori appartenenti al sindrome in ogni età• Donne sanne con parente di primo o secondo grado che entra in uno dei critteri sopra elencati

La gestione del rischio nelle pazienti con la

sindrome di Lynch

Interventi che secondo la Medicina delle Evidenze migliorano la prognosi:

� Sorveglianza � Sorveglianza

� Chirurgia profilattica

Linee guida NCCN 2005� Le donne con tumore endometriale o

dell’ovaio, diagnosticato in una età < 60 anni devono eseguire la colonoscopia per lo devono eseguire la colonoscopia per lo screening del carcinoma del colon iniziando dall’età di 40 anni, o comunque subito dopo la diagnosi del tumore ginecologico

�Quanti ginecologi lo fanno?

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�U.O Ginecologia e Prevenzione ginecologica

IRCCS, Istituto Oncologico Giovanni Paolo II Bari

- Studio prospettico sulla incidenza della S. di Lynch nelle pazienti con

età <50 anni, con diagnosi di carcinoma dell’endometrio (obiettivo

primario). Nel nostro Instituto l’età media delle pazienti con

carcinoma dell’endometrio è 65.4 anni.

Obiettivi secondari:

- Creare una database dei nuclei familiari affetti da questa sindrome

- Osservare la frequenza delle mutazioni nella nostra area- Osservare la frequenza delle mutazioni nella nostra area

- Definire il miglior follow-up delle pazienti stesse e dei loro familiari

� Disegno dello studio: prospettico

�Consenso informato scritto

�Consulenza genetica

�Prelievo di tessuto tumorale

�Ricerca MSI

� Presente- ricerca delle mutazioni MMR� Presente- ricerca delle mutazioni MMR

� Assente STOP

Riflessioni

� La valutazione del rischio deve essere accompagnato dall’educazione e il counseling e i tests genetici devono essere effetuati solo con un consenso informato.

� Valutare l’impatto sugli altri familiari, ricordando che LG della SGO affermano che “la responsabilità principale del medico è la salute della paziente che ha in cura, ma che tuttavia le pazienti devono essere fortemente incoraggiate a comunicare i risultati ai loro familiari”.ai loro familiari”.

� Modulare i criteri di inclusione al test genetico nelle situazioni che possono mascherare il rischio come: le famiglie con poche donne, con donne sottoposte ad isterectomia o annnessiectomiain età giovane ed in caso di adozioni.

� Il rischio di tumore è molto basso <21 anni e lo screening non è raccomandato; ad eccezione di quelle famiglie con insorgenza di tumori in età estremamente bassa.

Caravaggio Buona Ventura

GrazieGrazieGrazieGrazie

Tommasi 2009 70