Profilaktyka i leczenie powikłań zakrzepowo-zatorowych u dzieci

Anna Ostoja-Chyżyńska, Piotr KalicińskiKlinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji

Narządów IP CZD w Warszawie

• Zakrzepica u dzieci jest problemem stosunkowo rzadkim w porównaniu z populacją dorosłych

• Niewiele jednoznacznych badań mogących skutkować silnymi zaleceniami

• małe, niejednorodne grupy pacjentów• Duże różnice w obrębie samej populacji dziecięcej:

– noworodki– małe dzieci– dzieci w wieku pokwitania– młodzi dorośli

• W ostatnich latach rozpoczęto wiele badań dotyczących leczenia przeciwkrzepliwego u dzieci lecz na rezultaty musimy poczekać kilka lat

• U dzieci ok. 50% leków stosowanych jest poza rejestracją

• Wiele zaleceń jest ekstrapolowanych z zaleceń dorosłych, co przy innej farmakokinetyce i farmakodynamice może prowadzić do istotnych błędów

Zalecenia Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) aktualizacja 2012

• Wytyczne polskie oparte głównie o wytyczne 9 Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego ACCP (American College of Chest Physicians) opublikowane w CHEST 2012

• Wyraźnie podkreślono iż zalecenia dotyczą pacjentów dorosłych

Zalecenia u dzieciCHEST 2012 February• Antithrombotic Therapy in Neonates and Children, 9th ed:

American College of Chest Phisicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

• w zaleceniach ACCP uwzględniono liczne przypadki kliniczne, zalecenia dotyczące niektórych procedur kardiochirurgicznych, brak wytycznych w innych procedurach chirurgicznych

• siła wytycznych w większości 2C (słabe - członkowie Grupy Roboczej nie są pewni korzystnego bilansu zysków i strat; dane z badań obserwacyjnych bez innych zalet lub z badań z randomizacją ze znacznymi ograniczeniami)

Brak wytycznych polskich

LEKI STOSOWANE U DZIECI

PROFILAKTYKA LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE – zalecenia wg CHEST 2012 z komentarzem własnym

Leki przeciwzakrzepowe stosowane u dzieci – dostępne w Polsce

• Heparyny– niefrakcjonowane (HNF)– frakcjonowane (drobnocząsteczkowe, HDCz)

• Enoksaparyna - często stosowane u dzieci • Nadroparyna• Dalteparyna

• Doustne antykoagulanty (antagoniści wit. K)– Warfaryna – jedyny stosowany u dzieci w USA– Acenocumarol

• Leki przeciwpłytkowe– kwas acetylosalicylowy - najczęściej stosowany u dzieci– dipirydamol– clopidogrel, – ticlopidyna

• Bezpośrednie inhibitory trombiny - pojawiają się doniesienia o stosowaniu u dzieci

Heparyny – wskazania do stosowania

• Profilaktyka– Żylna choroba –zakrzepowo-zatorowa– Zakrzepica cewników centralnych i dostępów do HD– Zabiegi naczyniowe (kardiochirurgia, neurochirurgia,

transplantologia)– Cewnikowania serca– Stenty– Hemodializa

• Leczenie– Żylna choroba –zakrzepowo-zatorowa– Zakrzepica tętnic– Zakrzepica cewników centralnych

HNF -sposoby podawania i monitorowania

(CHEST)• Dawkowanie frakcjonowane

– bolus iv 75-100j/kg mc/10 min (u dużej części dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – zbyt wysoka dawka: 50j/kg mc)

– kolejne dawki 50j/kg mc w odstępach co 4-6 godzin pod kontrolą aPTT

• Wlew ciągły– bolus iv 50-75 j/kg mc/10 min (indywidualnie do decyzji – u dużej części

dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – ryzykowne)

– dzieci < 1 rż wlew 28j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 12-15j/kg mc/h)– dzieci > 1 rż wlew 20j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 12-15j/kg mc/h)

Monitorowanie leczenia HNF– okres półtrwania heparyny po podaniu iv ok 60

minut– Zalecany aPTT 60-80 sek (koreluje z aktywnością

cz.antyXa 0,35-0,7j/ml) (CHEST)– kontrola po 4 godzinach od włączenia i 4 godziny

po każdej zmianie dawki (CHEST)– przy ustalonej dawce oznaczanie aPTT i

morfologii co 24 godziny (CHEST) (co 12 godzin)

Dawki HDCz stosowane u dziecilek masa ciała wiek Początkowa dawka

leczniczaPoczątkowa dawka

profilaktyczna

Enoxaparyna – dawka zależna od wieku (CHEST/polskie wytyczne)

- <2/12 1,5mg/kg/12godz 0,75mg/kg/12h

- >2/12 1,0mg/kg/12godz lub

1,5 mg/kg/24 godz

0,5mg/kg/12h

Dalteparyna (CHEST/polskie wytyczne)

- wszyscy 1mg/kg/12 godz lub

2mg/kg/24godz

1mg/kg/24godz

Nadroparyna (polskie wytyczne)

- - 86j/kg/12 godz lub

171j/kg/24 godz

86j/kg/24 godz

Enoxaparyna ma 110 antyXa j/mg, Deltaparyna ma 100 antyXa j/mg

Monitorowanie leczenia HDCz

• Sugerowana aktywność anty-Xa u dzieci i noworodków otrzymujących terapeutyczne dawki HDCz raz lub dwa razy dziennie to 0,5-1,0 j/ml 4-6h po podaniu podskórnym leku lub 0,5-0,8 j/ml 2-6h po podaniu podskórnym (2C) (CHEST)

– aPTT 4-6 godzin po podaniu HDCz ok. 60 +/-15 sek– Oznaczanie aktywności antyXa niemożliwe w wielu

ośrodkach

HNF HDCz

farmakokinetyka bardziej przewidywalna = mniej monitorowania

efektywność nieco mniejsza nieco większa

powikłania krwotoczne częstsze rzadsze

podaż iv iv, sc co 12 h = mniej wkłuć

czas eliminacji krótszy dłuższy, gł. przez nerki

neutralizacja protaminą silniejsza słabsza

indukcja osteoporozy silniejsza słabsza

zalecane przy istotnym ryzyku krwawienia – efekt łatwiej odwracalny

zalecane w bardziej długotrwałym stosowaniu

Zalecane chorych z niewydolnością nerek przy klirensie kreatyniny <30ml/min

Heparyny – krwawienia - postępowanie• Ryzyko wystąpienia istotnych krwawień 1,1-1,3%

• odstawienie podaży heparyny• podanie siarczanu protaminy

Czas od ostatniej dawki Heparyny Dawka Protaminy mg/100jednostek podanej Heparyny

<30 min 1,0 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny

30-60 min 0,5-0,75 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny

60-120 min 0,375-0,5 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny

>120 min 0,25-0,375 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny

Czas od ostatniej dawki Enoksaparyny Dawka Protaminy mg/100jednostek anty-Xa

< 8 h 1,0 mg/100 jednostek anty-Xa

gdy utrzymuje się krwawienie 0,5 mg/100 jednostek anty-Xa

>8 h Mniejsze dawki

Antagoniści witaminy K (VKA) wskazania

• Leczenie podtrzymujące oraz profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

• Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych i dostępów do hemodializ

• profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowym u pacjentów – z migotaniem przedsionków – z patologią zastawek– po protezowaniu zastawek serca– po założeniu stentów wewnątrznaczyniowych

• wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zawale mięśnia sercowego

Antagoniści witaminy K (AVK)

• Warfaryna (4-hydroxycumaryna) – jedyny doustny antykoagulant zarejestrowany dla dzieci w USA

• Kompetycyjny inhibitor dla VitK• Supresja produkcji białka C i S

Antagoniści witaminy K (AVK) monitorowanie

• Terapia monitorowana czasem protrombinowym lub raczej INR

• Terapeutyczna wartość INR (CHEST)– dla pacjentów z zakrzepicą INR 2-3 , przy

pierwszym epizodzie leczenie 3-6 miesięcy– dla pacjentów ze sztuczną zastawką INR 2,5-3,5

terapia przez całe życie• Profilaktyczne leczenie

– niskie dawki VKA - INR 1,7 (1,5-1,9)

Protokół dawkowania warfaryny aby utrzymać poziom INR 2-3

• dzień 1 jeśli INR 1,0-1,3 to dawka początkowa 0,2 mg/kg mc doustnie• dzień 2-4 w zależności od INR

• terapia podtrzymująca

• Kontrola INR zwykle 1 x tydzień• Dawki podtrzymujące zależą od wieku, dzieci małe mają największe zapotrzebowanie (zwykle 0,32mg/kg), a

nastolatki najmniejsze (0,09mg/kg)

INR zalecenia

1,1-1,3 Powtórzyć dawkę początkową

1,4-1,9 50% dawki początkowej

2,0-3,0 50% dawki początkowej

3,1-3,5 25% dawki początkowej

>3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 50% początkowej

INR zalecenia

1,1-1,4 Zwiększyć dawkę o 20%

1,5-1,9 Zwiększyć dawkę o 10%

2,0-3,0 Bez zmian

3,1-3,5 Zmniejszyć dawkę o 10%

>3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 20%mniejszą

Antagoniści witaminy K (VKA) powikłania

• głównie krwotoczne – niewielkie u ok. 20% leczonych– poważne u ok. 3%

• martwica skóry indukowana warfaryną – głownie u pacjentów z deficytem białka C i S (występuje w

3-10 dobie leczenia, na skutek tworzenia się zakrzepów w drobnych żyłach i kapilarach podskórnej tk. tłuszczowej

Postępowanie gdy wartości INR są za duże

Sytuacja kliniczna postępowanie

4,5<INR<10Bez krwawienia

Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i niepodawanie rutynowo VitK (2B)

INR>10Bez krwawienia

Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i podanie VitK 2,5-5,0mg (2B)

Poważne krwawienie związane z VKA Sugerowane raczej natychmiastowe odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego przez podanie PCC (koncentratu czynników protrombiny) niż FFP (świeżo mrożonego osocza) (2C)

W krwawieniach zagrażających życiu sugerowane podanie rVIIa (rekombinowanego czynnika VIIa) (2C)

Sugerowane dodatkowe podanie VitK w dawce 5-10mg w powolnym wlewie dożylnym niż jedynie podanie PCC (2C)

Polskie wytyczne dla dorosłych

• Dla dzieci dawki Vit K 30mcg/kg iv

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Istnieją doniesienia o zastosowaniu Argatrobanu, Bivalirudyny, Lepirudyny, Dabigatranu, Danaparoidu i Fondaparinuxu u dzieci

• Zwykle zastosowane zostały w przypadkach HIT• Dwa opracowania podsumowujące wskazania,

dawkowanie, monitorowanie i wyniki:

1.Chan VH, Monagle P, Massicotte P, Chan AK. Novel paediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrynolisis. 2010;21(2):144-151

2.Young G. New anticoagulants in children. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2008;208(1):245-250

Leki przeciwpłytkowe – wskazania do stosowania

– sztuczne zastawki serca– przetoka B-T– stenty wewnątrznaczyniowe– ch. Kawasaki– epizody mózgowe– po operacjach naczyniowych (protezy,

zespolenia, transplantacje)

Leki przeciwpłytkowe - zalecenia

• Najczęściej używana - kwas actylosalicylowy • Sugerowana dawka w terapii przeciwpłytkowej u

dzieci to 1-5 mg/kg/dobę (CHEST) (2C)• Powikłania:

– krwawienia • u dzieci rzadkie

– zespół Rey’a • sporadycznie gdyż stosowane są małe dawki leku

(powikłanie zależne od dawki, zwykle przy dawkach > 40 mg/kg)

Inne leki przeciwpłytkoweDipirydamol• Rzadziej stosowany niż Aspiryna• Zalecane dawki 2-5 mg/kg/dobę

Clopidogrel• Coraz częściej stosowany w terapii u dzieci. Doniesienia o stosowaniu

dawek 1mg/kg/dobę• Program badawczy PICOLO z dawką 0,2 mg/kg/dobę u noworodków i

dzieci do 24 miesiąca życia, z wadą serca, 80% otrzymujących również Aspirynę w śr. dawce 9mg/kg/dobę

Tiklopidyna:• Stosowana w dawkach 10mg/kg/dobę doustnie co 12godz• Dawka maksymalna 250 mg/dawkę• Brak badań dotyczących dzieci

Leki trombolityczne stosowane u dzieci – dostępne w Polsce

• Alteplaza - tkankowy aktywator plazminogenu (w USA jest lekiem z wyboru dla pacjentów pediatrycznych)

• Streptokinaza – coraz rzadziej stosowane• Urokinaza – stosowana w leczeniu miejscowym,

głównie permanentnych cewników

pośredniczą w przemianie endogennego plazminogenu w plazminę

Trombolityki - wskazania• w małych dawkach celem udrożnienia zakrzepniętego cewnika

centralnego• nie powinno się stosować streptokinazy do udrażniania cewników centralnych

– powtarzane dawki mogą wywołać reakcje alergiczne

• w wyższych dawkach przy – zakrzepicy tętniczej– masywnej zakrzepicy żył głębokich– masywnej zatorowości płucnej

• Można stosować lokalnie lub systemowo• Skuteczność trombolizy zależna od dawki oraz czasu

włączenia terapii

ale brak jednoznacznych zaleceń u dzieci

Trombolityki - monitorowanie

• Brak specyficznego monitorowania poza oznaczaniem stężenia fibrynogenu oraz produktów degradacji fibrynogenu ( D-dimerów) jako wskaźnika efektu fibrynolitycznego oraz czasem trombinowym (TCT) (wydłużenie ok. 2x)

• Zalecane jest monitorowanie morfologii i liczby płytek i utrzymanie ich na poziomie >100x109

• Przed włączeniem leczenia powinno się skorygować niedobory płytek i witaminy K

Miejscowa terapia trombolityczna cewników centralnych (CHEST)

dawkowanie monitorowanieWypełnienie

cewnikaUrokinaza 5000 j/ml

1,5-3 ml do cewnika na 2-4 godznie

wlew Urokinaza 150 j/kg/godz 12-48godz Fibrynogen, PT, APTT, TCT

Systemowa terapia trombolityczna (CHEST)Dawka

początkowaDawka podtrzymująca Monitorowanie

Altepaza (tkankowy aktywator

plazminogenu)

nie 0,1-0,6 mg/kg/godz 6 godz

Fibrynogen, PT, APTT, TCT

IP CZD – Klinika Chirurgii Terapia systemowa Terapia miejscowa/lokalnaAltepaza -dawka początkowa – zwiększana w zależności od efektu i powikłań

Wlew 0,01mg-0,1 mg/kg/godz Wlew 0,01- 0,1mg/kg/godz

Monitorowanie Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Plt co 6h Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Pltco 6-12h

Leczenie wspomagające – wg wskazań

Przedłużenie terapii – HDCz lub ASA „na zakładkę” z altepazą

Przedłużenie terapii – HDCz lub ASA „na zakładkę” z altepazą

Trombolityki – powikłania i leczenie

Miejscowe krwawienia - najczęstszeLeczenie:• miejscowy ucisk• zatrzymanie leczenia trombolitycznego• przetoczenie osocza lub krioprecypitatu (zwykle 1j/5kg lub 5-

10mL/kg)• ew.terapia antyfibrynolityczna

– kwas tranexamowy (Exacyl) 10-20mg/kg/dobę wlew iv lub p.os w 2-3 dawkach podzielonych

– kwas epsilon-aminokapronowy EACA 70-100mg/kg co 6h przez 7 dni (w Polsce wycofany z produkcji w 2006, w USA Amicar tabl 0,5g)

Własne doświadczenia i obserwacje związane z leczeniem trombolitycznym

• Zawsze rozważyć ryzyko względem oczekiwanych korzyści – przebyta operacja nie zawsze jest w tych sytuacjach bezwzględnym przeciwwskazaniem

• Rozpiętość dawek proponowanych do rozpoczęcia terapii b. wysoka – często przy zalecanych dawkach powikłania krwotoczne – konieczność

przerwania terapii – lepiej zaczynać od niżej dawki – wydłużyć terapię i zwiększać dawkę pod

kontrolą skuteczności klinicznej i laboratoryjnej – znacznie bezpieczniej, a też skutecznie

– mniejsze ryzyko lokalnej terapii przy wyższych dawkach niż przy systemowej, ale nie zawsze lokalna terapia jest możliwa

– zawsze zalecamy włączenie przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej po leczeniu trombolitycznym, najpierw HDCz, później ASA

SCZEGÓLNE WYTYCZNE POSTĘPOWANIA PROFILAKTYCZNO-LECZNICZEGO

Profilaktyka zakrzepicy odcewnikowej u noworodków

Należy rozważyć dwa wskazania do profilaktyki • utrzymanie drożności cewnika za pomocą wlewów lub

„korków” (locks) • zapobieganie odcewnikowej zakrzepicy dużych naczyń

(CHEST)• U noworodków z cewnikiem centralnym zaleca się wlew HNF

0,5j/kg/h(1A)

Zakrzepica żylna noworodków (CHEST)

• Sugestia usunięcia cewnika centralnego po 3-5 dniach terapii przeciwkrzepliwej (2C)

• U pacjentów z już istniejącą, nie leczoną zakrzepicą zaleca się włączenie leczenia jedynie w przypadku narastania zakrzepicy (2C)

• Sugeruje się leczenie HDCz lub HNF z następową terapią HDCz. Sugeruje się całkowity czas leczenia przeciwkrzepliwego pomiędzy 6 tygodni a 3 miesiące (2C)

• Jeśli po zakończeniu terapii cewnik nadal pozostaje w żyle sugeruje się się podaż profilaktycznych dawek antykoagulantu aż do czasu usunięcia cewnika (2C)

• Sugeruje się nie włączanie terapii trombolitycznej u noworodków chyba że wystąpi zamknięcie dużego naczynia powodująca zagrożenie dla narządów lub kończyn (2C)

• Jeśli leczenie trombolityczne jest konieczne, sugeruje się stosowanie tPA (2C)• Zaleca się podanie plasminogenu(FFP) przed włączeniem terapii (2C)

Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych u dzieci

• U dzieci z cewnikami krótko lub średnio terminowymi nie zaleca się rutynowej profilaktyki (CHEST)

• U dzieci z długotrwałymi dostępami do żył centralnych (do TPN, do CHT, do HD) niezbędna jest jakaś forma profilaktyki

Profilaktyka zakrzepicy obwodowych cewników tętniczych u dzieci (CHEST)

Zaleca się stały wlew HNF w dawce 0,5j/ml z szybkością 1 ml/h (1A)

W przypadku tętnicy pępowinowej u noworodków dawka 1-4j/ml przy wlewie 1 ml/h

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST)

• U dzieci z pierwszym epizodem zakrzepicy żylnej (związanej lub nie z cewnikiem centralnym) zaleca się ostrą terapię HNF lub HDCz (1B)

• Zaleca się terapię przez przynajmniej 5 dni (1B)• Do leczenia podtrzymującego zaleca się

– HDCz lub HNF– U pacjentów którym lekarze zalecą leczenie VKA

zaleca się włączenie terapii doustnej od 1-go dnia leczenia i zakończenie terapii HNF/HDCz dnia 6-go lub później jeśli INR będzie <2,0 (1B)

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd

• U dzieci z idiopatyczną zakrzepicą żylną sugeruje się kontynuowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 6-12 miesięcy (2C)

• U dzieci z wtórną zakrzepicą , gdy czynnik ryzyka został wyeliminowany sugeruje się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 3 miesiące (2C)

• U dzieci u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka sugeruje się kontynuację terapii przeciwkrzepliwej w dawkach leczniczych lub profilaktycznych aż do ustąpienia czynnika ryzyka (2C)

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd

• U dzieci z nawracającą idiopatyczną zakrzepicą zaleca się przewlekłą terapię VKA (1A)

• U dzieci z nawracającą wtórną zakrzepicą u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka zakrzepicy sugeruje się terapię przeciwkrzepliwą aż do ustąpienia czynnika ryzyka, lecz nie krócej niż 3 miesiące (2C)

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST)

• U dzieci z pozostawionym cewnikiem centralnym, u których nadal konieczne jest utrzymanie centralnego dojścia dożylnego sugeruje się po początkowej 3 miesięcznej terapii, profilaktyczne dawki VKA ( INR 1,5-1,9) lub HDCz (antyXa 0,1-0,3 j/ml) aż do czasu usunięcia cewnika (2C)

• Jeżeli zakrzepica nawróci w trakcie terapii profilaktycznej, sugeruje się kontynuację dawek leczniczych do czasu usunięcia cewnika i przez minimum 3 miesiące od zakrzepicy (2C)

Tromboliza u dzieci z zakrzepicą żył głębokich (CHEST)

• sugeruje się jedynie w przypadkach gdy zagrożona jest żywotność kończyny (2C)

• przy niskich wartościach plazminogenu w surowicy (fizjologicznych lub związanych z wrodzonymi niedoborami) sugeruje się suplementację plazminogenu (2C)

• podaż systemową lub miejscową do cewnika, w zależności od doświadczenia ośrodka i możliwości technicznych

Dzieci z zakrzepicą żylną i wadami budowy układu żylnego (CHEST)

• Sugeruje się leczenie jak w przypadkach spontanicznej zakrzepicy żył głębokich i rozważenie interwencji przezskórnej lub chirurgicznej w zależności od pacjenta i doświadczenia ośrodka

• U dzieci z nawrotową zakrzepicą związaną z wadami budowy układu żylnego sugeruje się przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe aż do czasu skutecznej interwencji przezskórnej lub chirurgicznej (2C)

Dzieci z zakrzepicą żylną z dodatnimi testami na wrodzoną trombofilię

• Brak wystarczających danych aby uznać obecność lub brak markerów trombofilii jako czynnika determinującego intensywność i długość terapii

(CHEST)• sugeruje się intensywność i długość terapii

przeciwkrzepliwej jak w zaleceniach dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich

Zalecenia polskie – profilaktyka, zalecenia ogólne

• Zalecamy aby w każdym szpitalu opracować, wdrożyć i stosować wewnętrzne strategie oceny ryzyka oraz profilaktyki ŻChZZ (1A)

• Zalecamy aby lokalne procedury profilaktyki ŻChZZ były sformułowane w formie pisemnej lub elektronicznej jako postępowanie obowiązujące w całym szpitalu (1C)