Proteolyse/fibrinolyse og oligoklonale bånd i cerebrospinalvæsken

- baggrunden for projektet

Projektansvarlig:

Læge Eva Funding og

Afdelingslæge Ph.d. Anna-Marie Bloch Münster

Afdeling for Tromboseforskning

Institut for Sundhedstjenesteforskning

Syddansk Universitet

Klinisk Biokemisk AfsnitSydvestjysk Sygehus Esbjerg

Fibrinolyse i den hæmostatiske balance

Koagulation Fibrinolyse

Fibrin Fibrin-degraderingsprodukter

Fibrinogen

Plasminogen

Plasmin

t-PA

u-PAPAI-1

Protrombin

Trombin

FXa

Overfladeinduceret, Intern ( FXII)

Vævsinduceret,Ekstern (FVII, TF)

Astrup T. Thrombosis et Diath Haemorrh 1958; 2:347 Sidelmann JJ et al. Sem Thromb hemost 2000;26:605-18

Fibrin

Fibrinolyse ved inflammation

Astrup T. Lancet 1956; 11:565 Illustration: Department of Pathology - University of Utah - Salt Lake City, Utah

Proteolyse i CNSNeurogenese og synaptisk remodellering

Gingrich MB et al.Trends Neuroscience 2000; 23:399-407

NeuronAstrocyt

Fibrin(ogen)

Karvæg

BlodhjernebarriereEndothelBasalmembranFodprocesser

t-PA

Plasminogen

Plasmin

u-PANeuroserpin PAI-1 Proteolyse af

ekstracellulær matrix

Plasminogen

Proteolyse i CNS ved akut og kronisk inflammation

Kaur J et al. J Cereb Blood flow Metabol 2004; 24:945-63

NeuronAstrocyt

Karvæg

Plasminogen

u-PAt-PA

Plasmin Proteolyse af ekstracellulær matrix

Proteolyse af myelin

Myelin

Oligodendrocyt

NeuronAstrocyt

Karvæg

Proteolyse i CNS ved akut og kronisk inflammation

Levi M et al. Cardiovasc Res 2003; 60: 26-39 Kaur J et al. J Cereb Blood flow Metabol 2004; 24:945-63

TF Fibrin

t-PAPlasmin Proteolyse af

basalmembran

MMP-9

Vasoaktivu-PA – u-PAR

NeuronAstrocytKarvæg

Multipel sclerose Perivaskulær inflammation og demyelinisering

Peterson JW et al. Neurol Clin 2005; 23:107-29.

T-lymfocyt

Cytokiner

Makrofag

B-lymfocyt

YY

YY

Antistoffer

C

Cerebro- spinalvæske

Oligoklonale bånd

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Dage

3

2

1

Blodhjernebarriere

Forløb af EAE

Proteolyse/fibrinolyse ved EAEEksperimentiel allergisk encephalomyelitis

Fibrinophobning → Fibrinolyse/proteolyse

Forløb af EAE ved behandling med AMCA

Koh et al. J Neuroimmun 1993;47:141-6. Cell immun 1987;107:52-63

Grad afsymptomer

Proteolyse/fibrinolyse ved Multipel sclerose

Cerebrospinalvæske:Plasminogen koncentrationt-PA aktivitet u-PA aktvitet

Genetik:PAI-1 5G/5G genotype → nedsat transcription af PAI-1 → øget hyppighed af Multipel sclerose hos kvinder

Akenami FOT et al. Fib Prot 1997; 11:109-13 Akenami FOT et al. Fib Prot 1999; 13:99-103 Luomala M et al. Neurology 200; 54.1862-4

Proteolyse/fibrinolyse og EAEExperimentiel autoimmun encephalomyelitis

10 20 30 40 50 Dage

4

3

2

1

Grad afsymptomer

Forløb af EAE Forløb af EAE hos t-PA knockout rotter

Lu et al, J Neuroscience 2002; 22:10781-9

Fibrinolyse/proteolyse hos TNF- transgene mus

TNF-transgene mus TNF-transgene fibrinogen- knockout mus

Akassoglou K et al.PNAS 2004; 101:6698-703

Fibrin

Celler

Demyelinisering

Fibrin er lokaliseret til demyeliniserede axoner sammen med t-PA

t-PA aktivitetPAI-1 antigenFibrinolyse

Gveric D et al. Brain 2001;124:1978-88 Gveric D et al. Brain 2003; 126:1590-8

Proteolyse/fibrinolyse i hjernevæv ved Multipel sclerose

Proteolyse/fibrinolyse ved Multipel sclerose

Høj fibrinolytisk aktivitetProteolyse af blodhjernebarriere og myelin Cellemigration

Lav fibrinolytisk aktivitet Fibrinophobning Nedsat regeneration Nedsat remodellering

Tid

Mutipel ScleroseDiagnose

Klinik: Neurologiske udfald

Billediagnostik: MR-scanning af cerebrum

Nerveledningshastighed : VEP og SEP

Lumbalpunktur: Oligoklonale bånd

Proteolyse/fibrinolyse

FormålAt undersøge cerebrospinalvæske mhp: Oligoklonale bånd overfor fibrinolyse

Oligoklonale bånd overfor inflammation og fibrinolyse

Fibrinolyse overfor flowcytometrisk profil af lymfocytter og diagnosen Multipel sclerose

Proteolyse/fibrinolyse og oligoklonale bånd i cerebrospinalvæsken