QF numero 16 - novembre 2011

Quadernidi FARMACOECONOMIAQUADRIMESTRALE D I INFORMAZ IONE FARMACOECONOMICA

In questo numeroPOLITICA SANITARIA

Biosimilari in rapida evoluzione?

OPINIONI A CONFRONTO

I contratti d’esito: il punto di vista dei compilatori

Quadernidi FARMACOECONOMIAquadrimestrale di informazione farmacoeconomica

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Francesca Tosolini, Gianvincenzo Zuccotti.

numero 16 novembre 2011

2Quaderni di Farmacoeconomia

16 - novembre 2011

editoriale

Una questione di sostenibilità pag. 5Gianluigi Casadei

Valutazione economica

Revisione delle valutazioni economiche

sul Bevacizumab applicato al ccr pag. 8Alessandro Curto, Roberta Lomuto,

Livio Garattini

Politica sanitaria

Biosimilari in rapida evoluzione? pag. 21Gianluigi Casadei

oPinioni a confronto

I contratti d’esito:

il punto di vista dei compilatori pag. 31Intervista a Ignazia Poidomani,

Alessandro Rambaldi, Alberto Zaniboni

sommario


16 - novembre 2011

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Dal 1990 al 2009 l’incidenza del-la spesa sanitaria, pubblica e pri-vata, sul Prodotto interno lordo

(Pil) dei paesi a economia e welfare svi-luppati, - i cosiddetti EU big 5(Germania, Francia, UK, Spagna e Italia),- è aumentata del 42%, arrivando a pesa-re in media per il 10,4% del Pil, pari a$3.580 pro capite. Negli USA il rapportoè salito dal 12,4% al 17,4%, con una spe-sa pro capite, $7.960, più che doppia ri-spetto ai cinque europei.1 I maggiori entieconomici di riferimento mondiali,Ecofin, OCSE e Fmi, sono concordi nelritenere che la spesa sanitaria potrebbe al-meno raddoppiare fra 40-50 anni, a cau-sa soprattutto del continuo aumento delladomanda di salute e, al contempo, del-l’offerta di maggiori prestazioni, ai costidel progresso scientifico tecnologico e adaltri fattori vari, fra cui il cosiddetto “ef-fetto Baumol” per cui l’aumento del costodel lavoro in sanità non è correlato ad unaumento della produttività.All’inizio dello scorso giugno, A. Lansley,attuale ministro della salute britannico(autore di un progetto di riforma delNational Health Service così osteggiata dacostringere il primo ministro a fare unamezza marcia indietro), ha denunciato chenel 2030 il conto sanitario inglese potreb-be essere di 230 miliardi di sterline, ag-giungendo nello sconforto generale: “Thisis something we simply cannot afford.”2

Purtroppo l’attuale andamento dell’econo-mia mondiale e il continuo ribasso delleprevisioni di crescita contribuiscono ad au-mentare l’ansia di dare una risposta alla do-manda vitale sulla sostenibilità della spesasanitaria. Quanto sia appropriato l’aggetti-vo “vitale” lo dimostra la situazione negliUSA, dove la maggioranza vuole che la sa-nità rimanga una questione di libero mer-cato, nonostante i tentativi di riforma delpresidente Obama. Abbiamo già citato (cfr.QF n. 13) l’articolo pubblicato sul NEJMnell’agosto 20103 ma è opportuno ripetersiper ribadire la perplessità (e anche la diffi-denza) nei confronti del “libero mercato” insanità: tre pazienti tenevano da anni sottocontrollo il proprio tumore metastatizzatodel tratto gastroenterico grazie alla terapiacon imatinib, che avevano iniziato ad assu-mere gratuitamente partecipando agli studidi sviluppo del farmaco. Purtroppo, a cau-sa della crisi economica nessuno dei tre puòpiù permettersi di spendere $4.500 al mesee devono sospendere il farmaco. Dopoqualche mese il primo paziente va in pro-gressione e le metastasi invadono il perito-neo del secondo; l’ultimo viene ricoveratoper ematemesi nel giro di un anno.Storie come queste sembrano casi che pos-sono succedere in Paesi ben lontani dai no-stri standard occidentali, e invece accadonoanche nel Paese più potente del mondo. Larapida e drammatica progressione della cri-si economica (ricordo che a maggio si guar-

editorialedi Gianluigi Casadei

Una questione di sostenibilità


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editoriale

dava alla Grecia con un certo distacco …)deve però far riflettere sulle conseguenzeanche a medio-lungo termine dell’attualecongiuntura. Aumento della spesa e dimi-nuzione delle risorse: per quanto tempo an-cora i servizi sanitari pubblici saranno ingrado di fungere da “camera di compensa-zione”? Qual è il rischio di avere nei Paesidel benessere una sanità “ricca” e una “me-no abbiente” (“a due velocità”), cosicché laquantità e la qualità delle cure per il cancrodipenderanno dal luogo di residenza?Fioriscono fra gli economisti coloro chespostano il problema sulle spalle dei cittadi-ni, plaudendo alla manovra dello scorsoLuglio che ha indirizzato la sanità italianaverso la maggiore compartecipazione.Qualcuno propone un ticket alla svedese sufarmaci, visite (c’è anche in Italia) e ricoveriospedalieri (ci manca, almeno per il mo-mento).4 Altri invocano per risolvere la que-stione, una “pozione” di ticket piùsignificativi, fondi integrativi e assicurazio-ni private.5 È ormai venuto il momento diprendere atto che l’universalismo sanitariobasato sulla quasi totale gratuità delle pre-stazioni non è più sostenibile ed è necessa-rio intervenire sulla domanda ancheattraverso la compartecipazione dei cittadi-ni. Ma non solo: occorre intervenire anchesui costi dell’offerta. Partiamo da alcuni da-ti di provenienza francese: il costo medio ditrattamento è aumentato da €7.068 nel2004 a €9.405 nel 2007, con aumenti per-centuali variabili dal 20,4% per il diabete al56,4% per l’Alzheimer.6 Il costo medio diun paziente oncologico nel 2007 era di€10.557, in crescita del 23% rispetto a treanni prima. Gli autori di questo lavoro,sponsorizzato da Roche Francia, concludo-no che l’aumento dei costi in oncologia so-no nella media e quindi va bene così per lanota regola aumenta tutto, non aumentaniente. E poi, come negare risorse per far-maci come trastuzumab nel carcinoma del-la mammella, rituximab nel linfoma nonHodgkin, imatinib nei tumori gastrointesti-nali e sunitinib nel carcinoma renale avan-zato? Esempi illustri per i quali l’added valueè evidente, dato che hanno cambiato la sto-ria di queste malattie. Ma è così per tutti i45 monoclonali in commercio nel mondoal costo (fatturato, a seconda dei punti di vi-sta) di 40 miliardi di dollari all’anno?

Secondo il comitato di 37 esperti del King’sCollege di Londra la risposta non è affattosemplice e scontata.7 La spesa a livello mon-diale di 286 miliardi di dollari per trattare12 milioni di nuovi casi di cancro nel 2009non è solo dovuta a un aumento delle dia-gnosi, ma è riferibile anche a un aumentodei costi di screening, tecniche di diagnosi(soprattutto la diagnostica per immagini) etrattamento. Ecco l’esempio menzionatodal comitato: sipuleucel-T, il primo vacci-no per carcinoma metastatico della prosta-ta, migliora la sopravvivenza di alcuni mesiin un sottogruppo selezionato di pazienti.Il suo costo è di $100.000 per un ciclo ditre dosi. Efficace ma quale è il valore ag-giunto? E cosa succederà quando il suo im-piego si estenderà nella “vasta pianura”dell’off label? Come evolveranno i costiquando altri vaccini contro il cancro arrive-ranno sul mercato (attualmente ce ne sonoin sviluppo 887 solo negli USA)? Il comi-tato ha puntato il dito contro l’erogazionedi terapie ai malati terminali, individuandonell’impiego in pazienti comunque desti-nati a morire di indagini diagnostiche ad al-to costo e di (costose) terapie un consumoingiustificato di risorse che mette a rischiola già precaria sostenibilità di tutta la spesasanitaria in un contesto di economia sta-gnante. C’è ampio spazio per la discussio-ne, includendo gli aspetti etici, clinici edeconomici (HTA!); rimane comunque ilfatto che si è ritenuto necessario aprire undibattito sulla limitazione alla domanda disalute da parte di una sottopopolazione, imalati terminali, in nome della sostenibi-lità della spesa. C’è da domandarsi se, nellaprospettiva della società, non sia anche unaquestione di scelta, di quale priorità asse-gnare alla sanità rispetto ad altri capitoli dispesa come l’educazione, i trasporti, gli in-centivi e gli ammortizzatori sociali. Comela pensano i cittadini? Diversi sondaggi ne-gli Stati Uniti hanno evidenziato che il de-ficit è un problema serio per due americanisu tre, ma la metà di loro ritiene che biso-gna affrontarlo senza toccare il programmapubblico Medicare. Come? Aumentando letasse per i ricchi (72%), riducendo i bene-fici fiscali per le aziende (62%), tagliando lespese militari (49%) e, se è proprio neces-sario toccare la sanità, riducendo l’assisten-za per i non residenti (72%).8 Un bel


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problema per gli amministratori in vistadelle elezioni.L’offerta dovrebbe tenere conto della soste-nibilità della spesa? Così vorrebbe l’econo-mia classica, quella ideale che si insegna neibanchi delle università. Come noto, la realtàè diversa, soprattutto in un ambito econo-mico anomalo come la sanità, dove i pro-duttori, operando in un mercato protetto,sono affezionati al dogma “tanto più eleva-to è il prezzo , tanto prima è possibile rag-giungere l’obiettivo di profitto”. Oltre asipuleucel-T, negli USA sono disponibili al-tri due farmaci per il carcinoma prostatico:cabazitaxel, al costo di $8.000 per tre setti-mane, e abiterone acetato ($5.000 al mese).Gli analisti prevedono che questi prodottiarriveranno rapidamente a superare 1 mi-liardo di dollari di fatturato, soglia oltre laquale il prodotto diviene un blockbuster. Mala notizia è un’altra: il capo di Algeta, unasocietà che sta sviluppando un nuovo far-maco per il carcinoma prostatico avanzato,ha dichiarato che stavano ipotizzando uncosto di trattamento di $25.000 per pazien-te ma, visto che il prezzo di cabazitaxel è ildoppio, chiederanno un prezzo più alto.9

Questo esempio farebbe pensare che i prez-zi sono elevati non solo perché è complessosviluppare e produrre i biologici, ma ancheperché il esiste una “bolla speculativa”. E se

alla fine i prezzi risultassero non sostenibilinon solo per i già citati 3 pazienti america-ni in trattamento con imatinib, ma ancheper i servizi sanitari pubblici? RecentementeRoche ha sospeso le forniture agli ospedaligreci insolventi per mettere sotto pressionegli amministratori locali.10 È difficile ipotiz-zare che un intero sistema sanitario diventiinsolvente. Tuttavia in una situazione di cri-si, si potrebbe ripetere quanto accaduto unadecina di anni fa con gli antivirali perl’AIDS, con l’unica differenza che in questocaso sarebbero in prima fila i Paesi sviluppa-ti, i quali, anche a costo di cambiare le “re-gole del gioco”, potrebbero rivolgersi aproduttori terzi in grado fin da oggi di of-frire prezzi più sostenibili per gli anticorpimonoclonali di maggior consumo.11 Unoscenario forse improbabile, ma non impos-sibile, che dovrebbe spingere i produttori ariflettere se non sia preferibile prevenirloconsiderando anche la sostenibilità dellaspesa al momento della definizione dei prez-zi dei nuovi farmaci.In attesa che la situazione evolva, i servizisanitari non dovrebbero rinunciare al com-pito di negoziare prezzi che realmente ri-flettano il valore aggiunto delle novitàfarmaceutiche sotto il profilo terapeutico,anche per rispetto dei pazienti chiamati acompartecipare.

1 oecd Health data 2011. http://dotstat.oecd.org/index.aspx?datasetcode=HealtH_sHa (accesso3/10/2011)

2 lansley a. Why the health service needs surgery.daily telegraph 2011 Jun 1. www.telegraph.co.uk/health/8551239/Why-the-health-service-needs-sur-gery.html.

3 Kelley rK, Venook aP. nonadherence to imatinibduring an economic downturn. n engl J med 2010;363: 596-7.

4 ferrera m. finita l’ illusione della sanità gratuita oraserve un ticket alla svedese. corriere della sera, 11agosto 2011, pagina 41.

5 conti l. quale sanità/3. spandonaro (ceis): “la san-ità per tutti non regge più. ora ticket, fondi integrativie assicurazioni”. http://www.quotidianosanita.it/stu-di-e-analisi/articolo.php?articolo_id=5313 (accesso3/10/2011)

6 soria Jc, Blay JY, spano JP, Pivot X, coscas Y,Khayat d. added value of molecular targeted agentsin oncology. ann oncol. 2011;22:1703-16.

7 sullivan r, Peppercorn J, sikora K, et al. delivering

affordable cancer care in high-income countries.

lancet oncol 2011; 12:933-980.

8 Blendon rJ, Benson Jm. the Public’s Views about

medicare and the Budget deficit. neJm, 13/7/2011

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/neJmp1107

184?ssource=hcrc (accesso 3/10/2011)

9 Pollack a. new drugs fight prostate cancer, but at

high cost. the new York times, 27 giugno 2011.

http://www.nytimes.com/2011/06/28/health/28pro

state.html?_r=2 (accesso 3/10/2011)

10 Grogan K. roche acts over Greek hospital unpaid

bills. 19/9/2011 http://www.pharmatimes.com/

article/11-09-19/roche_acts_over_Greek_hospi-

tal_unpaid_bills.aspx (accesso 3/10/2011).

11 codignola a. nel low cost degli antitumorali. il sole

24 ore, 2/10/2011, pag. 47.

BIBLIOGRAFIA


1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)

Revisione delle valutazioni economiche sul Bevacizumab applicato al CCR

A cura di Alessandro Curto,1 Roberta Lomuto,1 Livio Garattini 1

Abstract Il carcinoma colorettale (CCR) è una delle forme più comuni dineoplasia. In caso di malattia avanzata la prognosi è tutt’ora infausta e la pos-sibilità di cura si limita in molti casi all’esclusiva chemioterapia palliativa.Con l’introduzione dei farmaci biologici e, in particolare, di Bevacizumab(Bv), lo scenario clinico sembra essere migliorato. Il nostro intento è statoquello di fornire al lettore lo “stato dell’arte” delle valutazioni EconomicheComplete (vEC) riguardanti l’innovativa terapia con Bv per il trattamen-to del CCR, con particolare riguardo alla loro metodologia per valutare lacredibilità dell’evidenza economica a supporto delle decisioni di rimborsa-bilità del farmaco. È stata effettuata, a tale proposito, una ricerca della let-teratura internazionale recensita da Pubmed riferita al periodo 2004-2011,sulla base della quale sono stati selezionati sei articoli rispetto ai 56 lavoririnvenuti. Tale revisione ha incluso anche una valutazione dei Trial Clinici(CT) fonti di evidenza clinica delle vEC stesse. Esaminando le conclusionidegli Autori, emerge in modo abbastanza evidente che il Bv, pur apportan-do un moderato beneficio clinico, non appare sostenibile dal punto di vistaeconomico, a causa dei suoi alti costi.

P A R O L E C H I A V E :

BEvACIzUMAB (Bv)

CARCINOMA COLORETTALE (CCR)

vALUTAzIONI ECONOMICHECOMPLETE (vEC)


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INTRODUZIONEIl cancro colorettale (CCR) è una dellecause principali di morte per patologie tu-morali che colpisce indistintamente uo-mini e donne. In Italia, secondo le stimedel Centro Nazionale di Epidemiologia,Sorveglianza e Promozione della Salute(CNESPS) dell’Istituto Superiore diSanità, la sua incidenza presenta una ten-denza all’aumento: il numero stimato dinuovi casi per anno è passato da 38.000nel 1990 a 47.000 nel 2008.1 Al contra-rio, la mortalità avrebbe registrato una co-stante riduzione a partire dai primi anni’90 (nel 2008 il numero di decessi annuiè stato stimato a 15.600 unità). Una mag-giore tempestività nella diagnosi anchemediante programmi di screening e i mi-glioramenti terapeutici hanno contribui-to a determinare un aumento della so-pravvivenza a cinque anni dalla diagnosi,passata da 42% nei primi anni ’80 a 58%alla fine degli anni ’90. Invece, in base al-le stime effettuate dall’AssociazioneItaliana dei Registri Tumori (AIRTUM),l’aumento di lungo periodo dell’inciden-za e la mortalità sono pressoché stabili.2

L’analisi territoriale evidenzia un tassod’incidenza superiore alla media in regio-ni settentrionali come Trentino-AltoAdige, Lombardia, veneto ed EmiliaRomagna, mentre tassi elevati di morta-lità si registrano ancora in Abruzzo,Molise, Basilicata e Sardegna.3

Nonostante i progressi scientifici finoracompiuti, la prognosi rimane infausta incaso di malattia avanzata e la possibilità dicura si limita spesso all’esclusiva chemio-terapia palliativa, mirata principalmentead alleviare i sintomi e migliorare la qua-lità della vita, oltre che prolungarla diqualche mese. L’agente chemioterapicopiù utilizzato è tuttora il 5-FluoroUracile(5-FU) in associazione con AcidoFolinico (AF secondo l’InternationalNonproprietary Name, Leucovorin in baseallo United States Adopted Names), a cuinegli ultimi decenni si sono affiancatiOxaliplatino e Irinotecan. La commercia-lizzazione di queste molecole ha permessol’impiego combinato di più farmaci, con

regimi quali il Folfox (5-FU + AF +Oxaliplatino) e il Folfiri (5-FU + AF +Irinotecan), che costituiscono l’attuale te-rapia citostatica di riferimento.* Più re-centemente è stata lanciata Capecitabina,forma orale del 5-FU, più agevole da som-ministrare al paziente, ma anche moltopiù costosa. Inoltre, sono stati introdottinella pratica clinica Bevacizumab (Bv)4 eCetuximab,5 farmaci biologici molto co-stosi che promettono di apportare note-voli benefici (Figura 1). In particolare, ilBv è un anticorpo monoclonale che bloc-ca il recettore del Fattore di Crescitavascolare Endoteliale (VEGF), specifica-mente indicato per il trattamento di pa-zienti che manifestano CCR metastatico.La molecola è stata approvata dalla Foodand Drug Administration (FDA) per iltrattamento in prima linea nel 2004;6 suc-cessivamente, sulla base del Trial E3200,7

l’indicazione è stata estesa anche in se-conda linea. Anche l’EMA ha successiva-mente approvato l’uso del farmaco per ilCCR metastatico nel gennaio 2005,8 am-messo poi alla rimborsabilità dall’AgenziaItaliana del Farmaco (AIFA) a Ottobredello stesso anno.9 Risulta opportuno pre-cisare che Bevacizumab è ampiamenteimpiegato in oncologia anche grazie allasuccessiva estensione delle sue indicazioniterapeutiche ad altre neoplasie.L’obiettivo del nostro lavoro di revisioneè stato quello di analizzare criticamentela metodologia delle valutazioniEconomiche Complete (vEC) relative aBv nel CCR, al fine di valutare l’atten-dibilità dell’evidenza economica a sup-porto della sua rimborsabilità nell’ambi-to del Servizio Sanitario Nazionale(SSN). Tale revisione ha incluso ancheuna valutazione complessiva delle fontidi evidenza clinica utilizzate nelle vEC.

MATERIALI E METODIÈ stata effettuata una ricerca su Pubmedutilizzando le seguenti parole chiave:“Colorectal Cancer”, “Cost”, “MonoclonalAntibody OR Antibody Monoclonal”, li-mitando l’analisi agli anni 2004-2011 al-

* Per semplicità espositiva, con i termini folfiri e folfox verranno d’ora in poi indicati tutti i trattamenti che comprendonorispettivamente 5-fu, af, irinotecan e 5-fu, af, oxaliplatino.


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la luce della recente introduzione dellamolecola biologica oggetto di studio(Figura 2). Delle 56 pubblicazioni inter-nazionali ottenute, dopo un’attenta ana-lisi degli abstract sono state selezionateesclusivamente le vEC includenti il Bv(n=6). Tali studi sono stati analizzati suc-cessivamente in relazione a una griglia divariabili giudicate rilevanti nella condu-zione di una vEC (Figura 3), sostanzial-mente derivata da quella utilizzata neldatabase europeo EURONHEED,11 dicui il CESAv è stato il centro italiano diriferimento.Preventivamente, anche i Clinical Trial(CT) utilizzati come fonte di efficacia so-no stati oggetto di specifico esame, utiliz-zando una griglia di analisi clinica assaisemplificata (Figura 4), al fine di valutarenel modo più esauriente possibile l’atten-dibilità delle vEC alla luce della metodo-logia e delle assunzioni sottostanti.La Tabella 1 elenca le sei vEC incluse in

questa revisione e i sei CT ricavati dalle bi-bliografie degli stessi. I valori delle valute straniere sono stati de-bitamente convertiti in euro, con riferi-mento al periodo in cui è stato condottolo studio, sulla base dei dati dell’UfficioItaliano Cambi di Banca d’Italia.12

ANALISI CTI sei CT, citati più volte nelle vEC e pub-blicati nel periodo 2003-2008, sono risul-tati tutti randomizzati; tra questi, due era-no in doppio cieco,13,14 tre in aperto,15,16,17

mentre nel restante lavoro non viene spe-cificato se i pazienti erano al corrente del-la terapia a cui sono stati sottoposti.18 La

dimensione dei campioni, non giustifica-ta da particolari valutazioni statistiche,oscilla da un numero minimo di 10416 aun massimo di 1.401 pazienti14; la duratadegli studi varia da un minimo di sei17 aun massimo di ventiquattro mesi.15 Gliautori hanno fissato criteri specificamen-te volti a includere i pazienti selezionati ingruppi omogenei tra loro, rendendo così ilavori clinicamente confrontabili ancheper modalità di somministrazione.


Figura 2. Strategia di ricerca in letteratura

Vec= Valutazione economica completa; ct= clinical trial

Figura 1. Evoluzione temporale dei trattamenti oncologici dal secondo dopoguerra a oggi 10

af= acido folinico; 5 fu= 5 fluorouracile; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino); folfiri= 5-fluorouracile+ acido folinico + irinotecan).


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Nella maggioranza dei CT non risultachiaramente esplicitata la distinzione traend point di efficacia clinica principali esecondari. In generale, tutti gli studi ana-lizzati hanno considerato la sopravviven-za (Overall Survival – OS) e la progres-sione libera da malattia (Progression FreeSurvival – PFS), eccetto un lavoro che hadichiarato di valutare solo l’OS.16

Inoltre, sono stati presentati altri indica-tori di efficacia vari e plurimi anche al-l’interno dello stesso CT (vedi glossarioendpoint); in tutti i casi è stato calcolatoil Response Rate, in cinque studi laDuration of Response,13,14,16,17,18 in due ilTime To Progression,16,17 e la sopravviven-za a un anno.15,18

È stato esaminato, inoltre, il livello di tos-sicità di grado 3/4 imputabile ai farmaciutilizzati. Solo uno studio13 ha evidenzia-to che il Bv comporterebbe effetti tossiciinferiori rispetto all’alternativa terapeuti-ca, mentre i restanti documentano unamaggiore percentuale di eventi avversi acarico del farmaco biologico.

Analizzando le conclusioni dei CT, è sta-ta riscontrata una generale influenza po-sitiva del Bv come terapia aggiuntiva intermini di OS o PFS, ma solo in due casiin modo statisticamente significativo.13,15

In particolare, l’aspettativa di vita ha rag-giunto un valore medio di 18,5 mesi (in-tervallo di variazione 12,9- 21,5) per ilgruppo trattato con il farmaco biologicoe di 14,6 mesi (10,8 - 19,9) per il gruppodi controllo, registrando un allungamen-to in termini di sopravvivenza media fratutti i CT di circa quattro mesi a favoredella terapia sperimentale, mentre la me-diana si attesta a un valore di circa tre me-si e mezzo. Dal punto di vista finanziario, nessuno deilavori considerati è stato effettuato in mo-do indipendente dai ricercatori coinvolti ela metà di questi14,17,18 è stata condotta dal-l’azienda farmaceutica a fini registrativi.19

ANALISI VECLa prima evidenza della revisione consistenell’utilizzo ripetuto degli stessi CT nellesei vEC analizzate, quasi tutti impiegati apiù riprese come fonti di efficacia. Sono state adottate principalmente duetecniche: l’Analisi Costo Efficacia (ACE)e l’Analisi Costo Utilità (ACU). Tre lavo-ri hanno incluso solo un’ACE,20,21,22 duehanno usato le due tecniche contempora-neamente,23,24 lo studio rimanente ha ap-plicato la Budget Impact Analysis (BIA).25


1. Tipologia di VEC

2. Alternative terapeutiche

3. Farmaci associati

4. Tipologia di pazienti

5. Orizzonte temporale

6. Applicazione di modelli

7. Tipologia di costi

8. Punto di vista analisi

9. Fonte consumo risorse

10. Fonte costi unitari

11. Analisi statistica dei costi

12. Risultati di efficacia

13. Risultati di costo

14. Analisi sensibilità dei risultati

15. Conclusioni autori

16. Sponsorizzazione studio

Figura 3. Parametri di valutazionedelle VEC

Vec= Valutazione economica completa; ct= clinical trial

1. Ipotesi studio

2. Dimensione campione

3. Outcome clinici

4. Conclusioni autori

5. Disegno studio

6. Durata studio

7. Effetti collaterali

8. Sponsorizzazione studio

Figura 4. Parametri di valutazione dei CT


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Quattro vEC 20,21,22,23 hanno fatto ricorso amodelli analitico-decisionali: il più utilizza-to è stato il modello di proiezione statisticadi sopravvivenza di Weibull,20,22,23 in un so-lo caso è stato utilizzato quello di Markov.21

La metà dei lavori20,22,25 ha consideratoampi orizzonti temporali, che oscillanotra sette e dieci anni; è stato applicato untasso di sconto, variabile a seconda deglistudi dal 3% al 5%, nei casi di orizzontetemporale di lungo periodo. I restantitre21,23,24 si sono avvalsi di periodi di osser-vazione di breve termine, compresi tradue e otto mesi, rispecchiando la duratadei CT a cui hanno fatto riferimento.Nella maggioranza delle vEC il punto divista dell’analisi espresso dagli autori èstato quello del terzo pagante; in un ca-so,24 invece, si è trattato insolitamente diuno studio condotto nella prospettiva delpaziente, limitandosi a considerare i costisostenuti direttamente dal paziente stesso(“out of pocket”).

Nella quasi totalità dei casi il campioneutilizzato per la rilevazione delle risorseconsumate è numericamente coincisocon quello dei CT di riferimento; solo inun caso, trattandosi di una metanalisi, idati sono stati estrapolati dalla letteratu-ra.22 Tutti i lavori si sono avvalsi in modocomplementare di registri sanitari e am-ministrativi (nazionali e internazionali)quali fonti per ricavare le informazioni ri-chieste dai modelli. L’analisi dei costi hasempre incluso la spesa per la terapia far-macologica; solo nella metà degli studisono state inserite anche le spese ambula-toriali, ospedaliere e quelle generate dallacura degli effetti collaterali.22,23,25 Con lasola esclusione di uno studio,25 è stataadottata un’analisi di sensibilità a più sce-nari; inoltre, nella metà dei casi l’analisidi sensibilità è stata condotta con una si-mulazione Monte Carlo per misurarel’impatto di variabili incerte sul rapportocosto-efficacia.21,22,23

Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione e rispettivi CTs di riferimento

Vec alternatiVe ct di riferimento alternatiVe

a B a B

BV e folfiri Giantonio BJ et al, 2007; BV e folfox folfoxBV e 5fu-af Kabbinavar f et al, 2003; BV e 5fu/ af 5fu/ af

shiroiwa t BV e folfox 5fu- af / placebo Kabbinavar ff et al, 2005; BV e 5fu/ af 5fu/ af e placeboet al, 2007 BV e Bfol Hurwitz H et al, 2004 BV e folfiri o 5fu/ af folfiri e placebo

BV e capox Hurwitz H et al, 2005 BV e 5fu/ af folfiri e placebo

tappenden P BV e folfiri/5fu- af folfiri /5fu-af Kabbinavar ff et al, 2005; BV e 5fu/ af 5fu/af e placeboet al, 2007 Hurwitz H et al, 2004 BV e folfiri o 5fu/ af folfiri e placebo

drucker a BV e folfiri folfiri e placebo Hurwitz H et al, 2004 BV e folfiri o 5fu/ af folfiri e placeboet al, 2008

Wong Yn et al, 2009 BV e folfiri folfiri Hurwitz H et al, 2004 BV e folfiri o 5fu/ af folfiri e placebo

shiroiwa t et al, 2010 BV e capox capox saltz B et al, 2008 BV e capox o folfox capox o folfox

asseburg c et al, 2011 cetuximab e folfiri BV e folfox4 saltz B et al, 2008 BV e capox o folfox capox o folfox

TABELLA 1

af= acido folinico; Bfol= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino bolus; BV= Bevacizumab; capox= 5fluorouracile + oxaliplatino;ct= clinical trial; 5fu= 5fluorouracile; folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico +oxaliplatino; Vec= Valutazione economica completa.

Esaminando le conclusioni degli Autori,emerge sostanzialmente che il Bv, purapportando un moderato beneficio clini-co, appare difficilmente sostenibile dalpunto di vista economico, a causa deisuoi alti costi complessivi. Tuttavia, nel-l’unico studio condotto dal punto di vi-sta del paziente,24 il pagamento di “tascapropria” della terapia in soggetti affettida CCR metastatico è stato comunquevalutato come costo-efficace sulla base diun non ben precisato valore soglia dellaWillingness to Pay della popolazionegiapponese. Infine, solo uno studio ha esplicitamentedichiarato di essere stato sponsorizzato da

un’azienda farmaceutica,22 quella che com-mercializza il concorrente del Bv. Dei re-stanti, uno è stato finanziato da enti pub-blici,23 due dichiarano di non aver ricevu-to alcun finanziamento per lo studio,21,24

mentre i rimanenti non riportano pur-troppo alcuna informazione in merito.20,25

La Tabella 2 riporta i risultati principali intermini di costi complessivi, conseguenzenella salute e rapporto costo-efficacia.

DISCUSSIONEIn ordine cronologico di pubblicazionesi riportano qui di seguito un’accurataanalisi critica condotta per singolo stu-

Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Costo-Efficacia

Vec tiPoloGia costi (€) per paziente conseGuenze icer (€)

tappenden P ace + acu Bevacizumab+ folfiri 63.089 os= 20,30 Pfs= 10,60 91.924 per qalYet al, 2007 Bevacizumab+ 5fu-af 54.218 os= 19,05 Pfs= 9,20 129.331 per qalY

folfiri 34.775 os= 15,60 Pfs= 6,205fu-af 31.382 os= 13,35 Pfs= 5,50

shiroiwa t acc Bevacizumab+ folfiri 40.140 os= 23,88 Pfs= 11,28 78.847 per lYGet al, 2007 Bevacizumab+ 5fu-af 41.096 os= 19,08 Pfs= 12,60 115.483 per lYG

Bevacizumab+ folfox 62.122 os= 24,48 Pfs= 10,92 89.997 per lYGBevacizumab+ bfol 52.565 os= 23,64 Pfs= 7,32 112.297 per lYGBevacizumab+ capox 55.432 os= 32,40 Pfs= 12,24 56.547 per lYGfolfiri 16.247 os= 19,08 Pfs= 7,925fu-af 16.247 os= 17,52 Pfs= 6,84folfox 36.317 os= 21,24 Pfs= 8,52bfol 27.716 os= 20,40 Pfs= 8,52capox 26.760 os= 22,08 Pfs= 8,04

drucker a Bia Bevacizumab+ folfiri - 26.257 overall lifetime cost = 21% n.d.et al, 2008 (folfiri + placebo)

Wong Yn ace Bevacizumab+folfiri 71.889 median Pfs/ ttP= 12,9 128.908 per lYGet al, 2009 folfiri 35.496 median Pfs/ ttP= 8,5

shiroiwa t ace + acu <70 anni Bevacizumab+ capox 2.459 os= 21,3 Pfs= 9,4 5.399 (<70 anni) per qalYet al, 2010 <70 anni capox 2.819 os= 19,9 Pfs= 8,0 1.275 (>70 anni) per qalY

>70 anni Bevacizumab+ capox 457 os= 21,3 Pfs= 9,4>70 anni capox 540 os= 19,9 Pfs= 8,0

asseburg c ace cetuximab+ folfiri 99.134 os= 37,7 15.020 per lYGet al, 2011 Bevacizumab+ folfox 91.563 os= 30,4


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TABELLA 2

acc= analisi costo conseguenze; ace= analisi costo efficacia; acu analisi costo utilità; af= acido folinico; Bfol= 5-fluorouracile + acidofolinico + oxaliplatino bolus; Bia= Budget impact analysis; BV= Bevacizumab; capox= 5fluorouracile + oxaliplatino; ct= clinical trial; 5fu=5fluorouracile; folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino; icer= incrementalcost effectiveness ratio; lYG= life Years Gained; os= overall survival; Pfs= Progression free survival; ttP= time to Progression; Vec=Valutazione economica completa.


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dio della metodologia applicata per larealizzazione delle vEC e dei relativi CTdi riferimento.

Tappenden 200723

Gli Autori del primo studio sono gli stes-si che hanno redatto il rapporto HTA delNICE.26 Questa vEC utilizza, quindi, glistessi due CT impiegati nel succitatorapporto17,18 e, ovviamente, conduce aimedesimi risultati. I due CT consideratirisultano particolarmente attendibili, al-la luce della numerosità dei sottogruppidei pazienti e della loro omogeneità intermini di caratteristiche cliniche. È sta-to indagato l’effetto del Bv in aggiuntaal Folfiri o al 5FU/AF rispetto ai soliFolfiri o 5FU/AF; la vEC è stata appli-cata separatamente ai due CT, considera-ti i due diversi comparator. I regimi ditrattamento inclusi nel modello econo-mico mostrano una descrizione detta-gliata dello schema di somministrazionee dei costi unitari. Il costo globale deltrattamento per paziente con Bv eFolfiri è stato stimato in €63.089 rispet-to a €34.775 del solo Folfiri; la secondacombinazione terapeutica ha fatto regi-strare un differenziale di costo lievemen-te più basso (€22.836). L’efficacia clinicaè stata anch’essa analizzata singolarmen-te ed espressa in termini di OS e PFS, sti-mati pari a 9,9 e 19,7 mesi per il tratta-mento con Bv rispetto a 5,9 e 14,5 me-si dei rispettivi gruppi di controllo. Èstato utilizzato il modello di estrapola-zione di Weibull per completare i datimancanti dei CT; inoltre, si sono avvalsidi ulteriori modelli per ottenere prospet-tive di lungo periodo circa l’aspettativa,la qualità della vita e i costi relativi al sin-golo trattamento. vista l’assenza di unadiretta evidenza per la valutazione deiQALY (Quality Adjusted Life Years) nel-la terapia con Bv, gli Autori hanno fattoricorso a una revisione sistematica delleletteratura per stimare l’utilità associataai vari stati di salute. È stata inclusa an-che un’accurata analisi di sensibilità e unesame statistico dei costi mediante simu-lazione Monte Carlo. L’Incremental CostEffectiveness Ratio (ICER) è risultato pa-ri a €91.924 per QALY per il Bv+ Folfirie €129.331 per QALY per il Bv+

5FU/AF, pervenendo alla conclusioneche le terapie includenti il Bv non sonocosto-efficaci dal punto di vista del NHSinglese.

Shiroiwa 200720

Nel secondo studio sono state condottevarie ACE mirate ad analizzare cinquecombinazioni terapeutiche separatamen-te somministrate: Bv + Folfiri(Irinotecan + 5-FU + AF), Bv + 5FU-AF,Bv + Folfox (5-FU + AF + Oxaliplatinoper infusione), Bv + BFol (5-FU + AF +Oxaliplatino bolus), Bv + Capox(Capecitabina + Oxaliplatino). Ognitrattamento è stato confrontato con il ri-spettivo regime chemioterapico privo diBv. Ne deriva un lavoro molto esteso, incui vengono confrontati indirettamentecinque CT,13,15,16,17,18 i cui campioni sonoabbastanza numerosi e risultano omoge-nei e confrontabili, con una sola eccezio-ne,16 in cui il campione di pazienti è sem-brato esiguo e poco bilanciato. Per valu-tare gli effetti del farmaco, sono statiutilizzati i parametri PFS, OS, TTF.Inoltre, è stato impiegato il modello diestrapolazione di Weibull e condottaun’esauriente analisi di sensibilità dei ri-sultati. Dato che in ciascun caso è statosomministrato un differente “cocktail”di farmaci, i CT sono stati analizzati evalutati singolarmente, anche per quan-to concerne le stime di efficacia. Per lostesso motivo, d’altro canto, risulta evi-dente la mancanza di un dato univoco ingrado di sintetizzarne i risultati. Il grup-po trattato con Bv ha registrato un valo-re medio di PFS e OS pari, rispettiva-mente, a 10,9 e 24,7 mesi (8 e 20 mesinel gruppo di controllo), generando co-sti complessivi per paziente pari a€50.271 rispetto a €24.658 della terapiadi controllo (costi diretti) e un ICER di€90.634 per LYG (Life Years Gained).Nonostante la trasparenza dell’approccioeconomico, le conclusioni rimangonoambigue, in quanto, pur facendo riferi-mento in più occasioni al rapporto HTAdel NICE, gli Autori non giungono adaffermazioni chiare e definite. Infine, vasottolineata la mancanza di informazioniriguardanti i possibili conflitti di interes-se degli Autori.


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Drucker 200825

Il terzo studio include una BudgetImpact Analysis (BIA) non riconducibilea una vEC in senso stretto, non essendostata combinata l’efficacia con i costi. Èstato analizzato il trattamento con Bv eFolfiri in confronto al solo Folfiri sullavalutazione di un unico CT18 i cui dati diefficacia non sembrano statisticamentesignificativi. Sono stati descritti esau-rientemente i costi unitari del tratta-mento farmacologico, mentre non sonostati chiaramente esplicitati quelli relati-vi alle spese mediche e ospedaliere. Sonostati quindi valutati complessivamente icosti diretti, non conformandosi piena-mente alle linee guida canadesi27 relativealla BIA che raccomandano di limitarsiai farmaci. Le risorse consumate sonostate stimate calcolando i tassi di inci-denza della malattia e lo stadio della pa-tologia, aggiustando successivamente icosti totali in base al Consumer PriceIndex28 (2005 come anno di riferimen-to). Anche la valutazione pluriennale deicosti non è risultata coerente con leprincipali indicazioni internazionali re-lative alla metodologia BIA, le quali ten-dono a fissare un orizzonte temporalenon superiore ai tre anni.29 Infine, risul-tano assenti analisi di sensibilità e stati-stica dei costi, sebbene le già citateGuidelines canadesi ne raccomandino laconduzione. Sulla base di questo lavoro,il nuovo farmaco comporterebbe un co-sto incrementale per paziente pari a€26.257 e l’aumento del 21% dei costiglobali di sopravvivenza, stime che si ri-fletterebbero in un notevole aggravioper il sistema sanitario canadese e per lafinanza pubblica in generale. Gli Autorisi sono limitati a valutare l’impatto eco-nomico sul budget sanitario canadese incaso di adozione su larga scala del Bv,senza fornire indici di efficacia chiarifi-catori; per tale ragione, questo lavoro èdi limitata utilità alla nostra revisionecritica della letteratura esistente.

Wong 200921

Nella quarta vEC sono stati confrontati,fra le varie alternative di trattamenti che-mioterapici, il Bv in combinazione alFolfiri versus il solo Folfiri, attraverso un

unico e significativo CT.18 Il punto di vi-sta applicato è stato quello del “terzo pa-gante” che, inserito nel quadro prevalen-temente privatistico del sistema sanitarioamericano, non si presta facilmente aconfronti internazionali. Le assunzionidi fondo appaiono così arbitrarie e nu-merose da mettere a dura prova la credi-bilità dell’intero lavoro. In dettaglio, so-no stati presi in considerazione esclusiva-mente i soggetti ultrasettantennipresenti nel CT come target di riferi-mento; gli autori hanno assunto che tut-ti i pazienti pesassero mediamente 75Kg, fossero alti 175 cm e con condizionidi qualità di vita equivalenti in tutti glistati di salute. Inoltre, sono stati aggiun-ti 4,4 mesi al TTP del regime considera-to per stimare il beneficio fornito dallaterapia con Bv, sulla base dei dati estra-polati dal CT di riferimento. Bisognasottolineare che il dato in questione po-trebbe risultare sovrastimato rispetto allapratica clinica, come ammettono gliAutori stessi. Infine, è stato assunto chela tossicità e la progressione siano eventiindipendenti e mutualmente esclusiviper ogni ciclo settimanale di terapia. Itassi di progressione sono stati estrattidal CT e convertiti in probabilità setti-manali, utilizzando l’approssimazionedella speranza di vita fornita dal DEA-LE30,31 per uomini ultrasettantenni, sullabase del presupposto che l’età media didiagnosi di CCR è di circa 70 anni. Nellostudio, basato su un modello tempo-vitadi Markov, è stato applicato uno scontodel 3% sia sull’efficacia che sui costi to-tali; è stata inoltre condotta un’ampiaanalisi di sensibilità di tipo probabilisti-co attraverso la simulazione MonteCarlo. Dal punto di vista delle conse-guenze, è stato indicato un valore di PFSmediano per la terapia con Bv pari a12,9 mesi versus 8,5 per quello con il so-lo Folfiri. Il costo del trattamento com-plessivo stimato per il “cocktail speri-mentale” è stato di €71.889, quello di ri-ferimento €35.496. L’ICER ha assuntoun valore di €128.908 per LYG, tale percui gli Autori affermano che il costo in-crementale da corrispondere per il suoutilizzo è talmente elevato da non poteressere considerato costo-efficace.


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Shiroiwa 201024

Il penultimo lavoro registra l’effetto delBv+ Capox (Capecitabina + Oxaliplati-no) nei confronti del solo Capox. L’analisiè stata effettuata secondo l’ottica del pa-ziente e prende in considerazione esclusi-vamente i costi diretti sostenuti dallo stes-so contribuente, includendo farmaci e vi-site ambulatoriali; l’ospedalizzazione èstata invece esclusa perché pienamenterimborsata nel sistema sanitario nipponi-co. I soggetti affetti da CCR metastaticosono stati suddivisi in base all’età (>70 an-ni e <70 anni), in quanto in Giappone icosti dei farmaci e dei servizi sanitari cam-biano alla soglia dei 70 anni. È stato sti-mato il costo globale della terapia, com-prendente Bv+ Capox, in €2.819 per i<70anni e €540 per gli ultrasettantenni,mentre l’importo “out of pocket” per il so-lo Capox si aggirava intorno ai €2.460 e€457 per le predette categorie di età. Sonostati utilizzati, inoltre, ulteriori parametriper valutare l’impatto clinico del farmaco,stimando un valore lievemente positivo diPFS (9,4 versus 8,0 mesi) e OS (21,3 ver-sus 19,9 mesi). Inoltre, è stata applicataun’esauriente analisi di sensibilità e stati-stica dei costi. L’ICER per QALY, pari a€5.399 per i <70 anni e a €1.275 per gliultrasettantenni, è stato confrontato conpresunti valori di Willingness To Pay giap-ponese. Un limite intrinseco di questavEC sembra essere rappresentato dal suostesso obiettivo, per definizione assai limi-tato, proponendosi di stimare i pagamen-ti “out of pocket” nel quadro del sistema sa-nitario giapponese, caratterizzato da diffe-renti regimi di rimborso in base all’età(<70anni e >70anni) e al reddito (classifi-cato in basso, medio o alto) del singolocontribuente. L’incremento di costo neltrattamento con il Bv è piuttosto conte-nuto, soprattutto per gli ultrasettantenniche godono di particolari agevolazionieconomiche; ciò potrebbe incoraggiare ipazienti e i medici a un uso estensivo efuori controllo del nuovo e costoso far-maco, ampliando notevolmente i costicomplessivi del sistema sanitario giappo-nese. Infine, l’analisi risulta condizionatada vari limiti derivati dal fatto che il pun-to di vista considerato è sensibile a varia-zioni economiche e sociali riferite al sin-

golo contribuente; inoltre, i dati di effica-cia su cui si basa la vEC per il CT diSaltz14 non è statisticamente significativo.

Asseburg 201022

L’ultima vEC in ordine temporale è an-che l’unica che confronta i due farmacipiù recenti: il Bv in associazione al Folfoxe il Cetuximab con il Folfiri. I dati di ef-ficacia sono stati stimati mediante l’uti-lizzo di una metanalisi, basata essenzial-mente sul confronto indiretto di dueCT,14,32 e un panel di esperti condotti conmetodo Delphi, quest’ultimo adoperatoanche come fonte delle risorse consuma-te. É stata condotta un’accurata analisi disensibilità di tipo probabilistico median-te la simulazione Monte Carlo. L’otticadell’analisi è stata quella del sistema sani-tario mutualistico tedesco. Tra gli outco-me calcolati, la OS ha mostrato un valoredi 30,4 mesi per il trattamento con Bv e37,7 per quello con il Cetuximab, anchese il dato sul Bv14 non risulta statistica-mente significativo. È stata inoltre consi-derata la probabilità di Resezione zero(dove “0” indica l’assenza di tessuti tu-morali ai margini della resezione), checorrisponde al successo degli interventi diresezioni metastatiche successivi al tratta-mento farmacologico, pari a 11,6% per ilBv versus 27,3% per il Cetuximab.L’estrapolazione dei dati di costo e di ef-ficacia si basa su un modello previsionalea 10 anni (applicato un tasso di scontodel 5% annuo) non dettagliatamente pre-sentato, la cui attendibilità potrebbe su-scitare dubbi, peraltro inevitabili trattan-dosi di stime. Il panel di esperti di cui si èavvalso lo studio era formato da soli cin-que oncologi che, a parere degli Autori,rappresenterebbe l’intera area geograficatedesca, la diversa esperienza clinica escientifica nonché la dimensione delle va-rie strutture sanitarie presenti su tutto ilterritorio. Tale assunzione nella rappre-sentatività della realtà sanitaria teutonicaappare eccessivamente ambiziosa e pocorealistica. Il trattamento con Cetuximabè stato valutato costo-efficace rispetto aquello con Bv, registrando un ICER perLYG di €15.020. Ai fini della nostra revi-sione, che intende valutare il rapporto co-sto-efficacia del Bv, il confronto con il se-


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condo trattamento sperimentale nonconsente di ottenere evidenze assolute,dato che entrambe le terapie sono estre-mamente costose e forniscono limitati ef-fetti benefici in termini di sopravvivenza.va sottolineato, inoltre, che lo studio èstato sponsorizzato dall’azienda che com-mercializza Cetuximab.

CONSIDERAZIONI FINALIAl fine di fornire un giudizio conclusivosulla qualità delle vEC analizzate e i lorolimiti, esaminiamo qui di seguito le nostreprincipali considerazioni critiche, cercan-do anche di trarre alcune considerazionifinali per il Servizio Sanitario Nazionale(SSN). Il nostro intento è stato quello di fornireal lettore una valutazione critica dellevEC riguardanti l’innovativa terapia conBv per il trattamento del CCR. In gene-rale, la revisione condotta ha permesso dievidenziare come i principali limiti ri-guardino la metodologia utilizzata percondurre le analisi economiche. È sempreutile ricordare che l’adozione arbitraria dinumerose stime e assunzioni necessarie auna vEC può portare a conclusioni fuor-vianti, indotte dalle aspettative (a volte in-teressate) degli autori stessi. Nonostante le differenze metodologicherilevate e le scarse e ambigue evidenze finqui riscontrate, il risultato più condivisofra le vEC è comunque che il beneficioclinico della terapia basata sul Bv difficil-mente può giustificare l’alto costo incre-mentale indotto nei sistemi sanitari consi-derati, vista anche l’assenza di possibilimiglioramenti nella qualità della vita e/odi risparmi in altri servizi. In sintonia con queste conclusioni appareanche il rapporto di Health TechnologyAssessment (HTA) recentemente pubblica-to dal National Institute for health andClinical Excellence (NICE)26 inglese sulBv per il trattamento del CCR. Del resto,si tratta di uno studio redatto dagli stessiAutori della seconda vEC qui analizza-ta,23 in cui si riportano di fatto gli stessidati. Tale lavoro ha evidenziato che la mo-lecola biologica aggiunta alla terapia stan-dard è più efficace per il trattamento diprima linea del CCR rispetto alla sola che-

mioterapia, ma in misura limitata in valo-ri assoluti. Di conseguenza, dal punto divista della sostenibilità economica, il nuo-vo farmaco non presenta un profilo ap-prezzabile in termini di costo-efficacia ecosto-utilità. Generalizzando e radicalizzando il dibat-tito, si delineano in modo sempre più evi-dente due posizioni contrastanti circa l’in-troduzione delle nuove costosissime tera-pie oncologiche: da un lato, chi ritienenon esistano le condizioni economicheper garantirne il libero accesso al mercato,dall’altro chi afferma che qualsiasi vantag-gio incrementale debba essere assicuratoal paziente oncologico, senza porre aprio-risticamente alcun limite di cura. In Italia,nel tentativo di trovare un compromessoa tale situazione, si è deciso di introdurregli oramai noti “contratti d’esito”,33 fon-dati sul presupposto che un nuovo farma-co oncologico (o una sua estensione di in-dicazione) vada rimborsato solo qualora siriveli efficace sul singolo paziente, parten-do dal concetto che i sistemi sanitari (epiù in generale di welfare) non possanofarsi carico anche dei fallimenti terapeuti-ci a fronte di costi aggiuntivi così elevati.Di conseguenza, AIFA ha stabilito criterigenerali, validi per tutti i farmaci oncolo-gici, mirati a individuare i pazienti respon-ders al follow-up, in modo tale da poter va-lutare l’efficacia di una terapia a livello in-dividuale. È prevista la valutazione dialcuni parametri quali progressione dellapatologia, tossicità inaccettabile e decesso;i tempi, invero piuttosto ridotti, per veri-ficare tali criteri variano in generale dalle4 alle 8 settimane. Come delineato nella Determina AIC,9

Bv è stato inserito nell’elenco dei farmacisottoposti a monitoraggio telematico.L’indicazione specifica per il CCR preve-de uno schema di indennizzo34 basato su:1) una fase iniziale di compartecipazionealla spesa da parte dell’azienda produttri-ce (cost sharing), pari al 50% del costo delfarmaco per le prime sei settimane di trat-tamento; 2) una fase successiva di ripiano(payback) del 100% su base annua per tut-te le dosi somministrate eccedenti la quo-ta di undici grammi per ciascun pazientenell’arco del trattamento. La procedurarelativa al solo payback si applica anche a


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tutti gli eventuali anni seguenti di tratta-mento,34 sebbene Bv sia generalmenteutilizzato in prima linea e comporti unvantaggio in termini di aspettativa di vitamedia inferiore ai due anni. Tenendo an-che conto dei numerosi effetti collateraliche la chemioterapia in associazione conBv comporta, appare comunque assai im-probabile che un paziente medio affettoda CCR metastatico superi la soglia di do-saggio prevista su base annuale. Da nota-re, inoltre, che la procedura di payback èstata inserita solo successivamente al siste-ma di cost sharing, probabilmente allo sco-po di allineare il costo/anno per terapia epaziente alle altre indicazioni per cui Bvè rimborsato (carcinoma mammario, pol-monare e renale),35 piuttosto che come“tetto di spesa” annuo ispirato all’appro-priatezza prescrittiva. In sostanza, purtrattandosi di un “contratto d’esito”, dal-la procedura di indennizzo non trasparealcun riferimento alla risposta del singolopaziente ai fini della valutazione di effica-cia del farmaco, tradendo di fatto lo spiri-to che dovrebbe essere alla base di questonuovo strumento.Più in generale, sebbene AIFA non abbiatuttora fornito alcuna informazioneconsuntiva a tale riguardo, il monitorag-gio su scala nazionale dei farmaci onco-

logici inseriti nel RFOM36 (i cui ultimidati pubblicati sono aggiornati al 2007)non pare aver contribuito in modo rile-vante al controllo della spesa farmaceu-tica, non garantendo l’obiettivo di soste-nibilità dei costi di cui il SSN necessita.Negli ultimi anni, infatti, l’inserimentodei farmaci biologici in fascia H ha de-terminato un costante aumento dellaspesa farmaceutica ospedaliera e l’ora-mai “cronico” sforamento del tetto del2,4% (soglia prevista dalla L.222/2007), mettendo così a dura provai bilanci di tutte le Regioni. Concludendo, data la ormai cronica si-tuazione di crisi dei conti pubblici nazio-nali e regionali nel nostro Paese, si impo-ne una volta di più una profonda rifles-sione sulle modalità d’acquisto deifarmaci, oltre a una maggiore chiarezzariguardo a ruoli, responsabilità e spazi diautonomia degli attori protagonisti, al fi-ne di garantire un “giusto prezzo” per ifarmaci innovativi e assicurare il conse-guimento per il nostro SSN degli impor-tanti obiettivi primari di efficienza, effi-cacia, appropriatezza ed equità di accesso.L’esempio del Bv fa supporre che il tan-to pubblicizzato e dibattuto approcciomultidisciplinare di Health TechnologyAssessment (HTA) non abbia fornito al-

Glossario endpointDuration of Response

durata della risposta al trattamento, misurata in mesi dalla risposta completa o parziale al farmaco fino

alla prima data in cui la malattia è oggettivamente documentata. Tale parametro offre una stima dei be-

nefici per un gruppo specifico di pazienti.

Progression Free Survival (PFS)

tempo di sopravvivenza libera da malattia, definito sulla base dell’intervallo temporale intercorso fra l’i-

nizio del trattamento e la progressione della malattia o il decesso del paziente. Generalmente è consi-

derato un surrogato della sopravvivenza globale.

Response Rate (RR)

percentuale di pazienti in cui il tumore si riduce o scompare dopo il trattamento.

Overall Survival (OS)

sopravvivenza globale. Indica la probabilità di rimanere in vita dopo un definito lasso di tempo per un

gruppo di individui affetti da cancro; in generale, la sopravvivenza globale è rappresentativa dei tassi di

guarigione.

Time To Progression (TTP)

tempo alla progressione della patologia. Come endpoint è considerato un surrogato della sopravviven-

za globale.

Fonte: Organization of European Cancer Institute (OECI).


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cun contributo pratico nel caso specifico,almeno a giudicare dalle informazioni fi-no a oggi pubblicamente disponibili, la-sciando irrisolto il dubbio se il SSN stiaspendendo oculatamente o meno le pro-prie (scarse) risorse finanziarie. Dubbiodenso di implicazioni soprattutto etiche

nel caso del Bv, come di altri prodotti si-milari in patologie tumorali, trattandosidi fasi avanzate di pazienti relativamenteanziani che, purtroppo, vanno comun-que incontro nella stragrande maggioran-za dei casi a un esito infausto nel volgeredi pochi mesi.

1 relazione sullo stato sanitario del Paese 2007-2008, ministero del lavoro, della salute e dellePolitiche sociali, http://www.salute.gov.it/imgs/c_17_pubblicazioni_1144_allegato.pdf

2 il cancro in italia-rapporto 2006. airtum

3 ministero della salute, tumore del colon retto,http://www.salute.gov.it/tumori/paginainternamenutumori.jsp?id=1683&lingua=italiano&menu=tumori

4 achieving clinical excellence in the treatment ofmetastatic colorectal cancer: avastin (bevacizumab).submission to the national institute for Health andclinical excellence. Hertfordshire: roche; 2005.http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12098/51516/51516.pdf

5 manufacturer’s addendum to the merck submissionfor cetuximab in metastatic colorectal cancer:January 2006. Winchester: merck Pharmaceuticals,2006. http://www.hta.ac.uk/fullmono/mon1112.pdf

6 avastin Prescribing information, Genentech inc.,october 2006, www.clinicaltrials.gov

7 combination chemotherapy With or WithoutBevacizumab compared With Bevacizumab alone intreating Patients With advanced or metastaticcolorectal cancer that Has Been Previously treated,national cancer institute (nci), october 2001,http://clinicaltrials.gov/ct/show/nct00025337

8 emea/H/c/000582

9 det. aifa 63/2005

10 us food and drug administration (fda). link:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm

11 euronHeed guidelines, York university, crd.

12 fonte: ufficio italiano cambi, Banca d’italia.http://www.uic.it/uicfeWebroot/index.jsp?whicharea=cambi&lingua=it

13 Hurwitz H, fehrenbacher l, Hainsworth J, Heim W,Berlin J, Holmgren e, Hambleton J,. novotny W,Kabbinavar f. Bevacizumab in combination Withfluorouracil and leucovorin: an active regimen forfirst-line metastatic colorectal cancer. J clin oncol23:3502-3508, 2005.

14 saltz lB, clarke s, díaz-rubio e, scheithauer W,figer a, Wong r, Koski s, lichinitser m, Yang ts,rivera f, couture f, sirzén f, cassidy J.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-basedchemotherapy as first-line therapy in metastatic col-orectal cancer: a randomized phase iii study. J clinoncol. 20;26:2013-9, 2008.

15 Giantonio BJ, catalano PJ, meropol nJ, o’dwyerPJ, mitchell eP, alberts sr, schwartz ma, BensonaB 3rd. Bevacizumab in combination with oxaliplatin,fluorouracil, and leucovorin (folfoX4) for previous-ly treated metastatic colorectal cancer: results fromthe eastern cooperative oncology Group studye3200. J clin oncol. 20;25:1539-44, 2007.

16 Kabbinavar f, Hurwitz Hi, fehrenbacher l, meropolnJ, novotny Wf, lieberman G, Griffing s, Bergslande. Phase ii, randomized trial comparing bevacizum-ab plus fluorouracil (fu)/leucovorin (lV) with fu/lValone in patients with metastatic colorectal cancer. Jclin oncol. 1;21:60-5, 2003.

17 Kabbinavar ff, schulz J, mccleod m, Patel t, HammJt, Hecht Jr, mass r, Perrou B, nelson B, novotnyWf. addition of bevacizumab to bolus fluorouraciland leucovorin in first-line metastatic colorectal can-cer: results of a randomized phase ii trial. J clinoncol. 1;23:3697-705, 2005.

18 Hurwitz H, fehrenbacher l, novotny W, cartwright t,Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron a, Griffing s,Holmgren e, ferrara n, fyfe G, rogers B, ross r,Kabbinavar f. Bevacizumab plus irinotecan, fluo-rouracil, and leucovorin for metastatic colorectal can-cer. n engl J med. 3;350: 2335-42, 2004.

19 avastin -emea/H/c/000582 -ii/0043/G. disponibileonline. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000582/human_med_000663.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=Wc0b01ac058001d124 ultimoaccesso in data 25/10/2011.

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33 Garattini l, casadei G. risk sharing agreements:what lessons from italy? int J tec ass Health care.27:2, 2011.

34 registri farmaci sottoposti a monitoraggio.Procedura di Gestione rimborsi costshare/Payback - specialità aVastin®. aifa, 2010.

35 registri di monitoraggio aifa

36 registro farmaci oncologici sottoposti amonitoraggi. rapporto nazionale 2007.http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/rapporto_rfom_2008_0.pdf


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BIOSIMILARI

ITALIA

NORMATIvA

Abstract Lo scenario di sviluppo nazionale e internazionale dei biosimila-ri rimane ancora oggi incerto, nonostante il dibattito sul grado di applica-bilità dei criteri di intercambiabilità stia progredendo ovunque speditamen-te. In attesa che entro fine anno la FDA definisca come annunciato la suaposizione in materia, l’EMA ha continuato nell’elaborazione, farmaco perfarmaco, di proprie linee guida per la dimostrazione della similarità di di-versi prodotti, inclusi gli anticorpi monoclonali, vero “nocciolo economico”della questione.L’obiettivo del presente articolo è quello di offrire al lettore un quadro ag-giornato sulle ultime novità riguardanti l’acceso dibattito sui biosimilari inItalia, con uno sguardo rivolto anche ai progressi legislativi in ambito euro-peo e statunitense.Sul piano nazionale emerge una situazione assai contraddittoria. Da un la-to, le Regioni hanno già da tempo, per necessità di bilancio, “aperto le por-te” ai biosimilari, introducendo gare a lotto unico. Dall’altro, il legislatoresembra dirigersi in senso opposto, con una proposta di legge bipartisan chevieterebbe in modo esplicito il principio di similarità terapeutica. In questoschema si inseriscono una recente sentenza del Consiglio di Stato, che riba-disce la comparabilità terapeutica dei farmaci biologici, e un autorevole pa-rere dell’AGCM, fortemente critico nei confronti del disegno di legge in di-scussione.

A cura di Gianluigi Casadei 1

Biosimilari in rapida evoluzione?

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)

Politica sanitaria

INTRODUZIONEAbbiamo ampiamente trattato nei nume-ri precedenti1,2 la questione dei biosimila-ri secondo differenti punti di vista, rego-latorio e legislativo, nazionale e interna-zionale, cercando di offrire al lettore unavisione aggiornata e ragionata del dibatti-to in corso, evidenziandone i punti sa-lienti che possono condizionare lo svilup-po dei biosimilari.In primo luogo, così come sottolineatodalla Federal Trade Commission, lo svilup-po dei biosimilari è condizionato dalla so-stituibilità automatica dell’originatoresulla base di criteri affidabili di sicurezzaed efficacia. L’EMA ha proseguito nellosviluppo di linee guida per la dimostra-zione della similarità di diversi farmaci,inclusi gli anticorpi monoclonali che rap-presentano il “nocciolo economico” deldibattito in corso fra i payer che, in nomedella sostenibilità della spesa, vorrebbero“replicare” anche per i biologici i risparmiottenuti con i generici e dall’altro lato iproduttori, ben decisi a sostenere l’unicitàdei biologici per prolungare di fatto il mo-nopolio di mercato e ottenere i propriprofitti.Ad oggi, i biosimilari hanno una diffusio-ne molto limitata, con l’unica eccezionedella Germania dove nel 2010 i biosimi-lari di epoetina, somatotropina e filgra-stim hanno fatto registrare una quota me-dia a valori del 70%, (51%-77%). Questosuccesso è direttamente riconducibile alpiù ampio sviluppo dei generici branded,tale per cui i biosimilari vengono percepi-ti dai pazienti, e in parte dai medici, comeuguali agli originatori.4

Con questa premessa, non è quindi moti-vo di sorpresa apprendere che in Italia ilmercato dei biosimilari è attualmente difatto inesistente. I dati sul consumo terri-toriale nel 2010 indicano una quota aunità del 23% per la somatotropina e diappena il 5-7% per epoetina alfa e filga-strim.5 A dispetto della “quasi inesistenza”di mercato, il tema dei biosimilari è datempo all’attenzione della CommissioneSanità del Senato che sta discutendo unaproposta di legge bipartisan, molto vicinaalla posizione delle aziende originatori:infatti, se approvata, vieterebbe in modoesplicito il principio di similarità terapeu-

tica e, di conseguenza, impedirebbe dipredisporre bandi di gara che pongano inconcorrenza originatori e biosimilari inun lotto unico.6,7

Nonostante lo scenario sui biosimilari siaquanto meno incerto, negli ultimi mesi sisono verificati dei progressi significativi einteressanti, forniti anche dalla crescitadella spesa per i farmaci biologici che, inun contesto di incertezza economica,mettono sotto pressione la sostenibilitàdella spesa farmaceutica.

I PROGRESSI ITALIANI

Autorità Garante della Concorrenza e delMercatoA Marzo 2011 l’Autorità Garante dellaConcorrenza e del Mercato (AGCM)8 hapubblicato un parere fortemente criticonei confronti della citata proposta di leg-ge Cursi-Tomassini, in quanto l’esclusio-ne del principio di similarità terapeuticaavrebbe un effetto distorsivo nell’ambitodei processi di acquisto di farmaci nellestrutture sanitarie. Secondo l’AGCM,“l’introduzione per legge del divieto di por-re in competizione il farmaco biologico equello biosimilare in un lotto unico … ap-pare sproporzionato rispetto all’obiettivo digarantire la tutela della salute pubblica”perché il processo di autorizzazione delbiosimilare da parte della EuropeanMedicine Agency (EMA) permette di ga-rantire “la sostanziale equivalenza in ter-mini di qualità, sicurezza ed efficacia di unfarmaco biosimilare con il prodotto di rife-rimento”. La restrizione imposta dal dise-gno di legge è quindi ingiustificata sia dalpunto di vista della tutela della salutepubblica che sotto il profilo del SSN, inquanto impedirebbe di ottenere apprezza-bili risparmi di spesa pubblica attraversole gare a lotto unico. L’AGCM ha quindiauspicato che il disegno di legge vengamodificato, “in modo da favorire, laddovepossibile e nei limiti imposti dalla tutela del-la salute pubblica, la concorrenza tra far-maci biologici e biosimilari attraverso gare alotto unico basate sul criterio della sovrap-ponibilità terapeutica al fine di aumentarela diffusione dei farmaci biosimilari” per lacopertura del fabbisogno dei pazienti naï-


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Politica sanitaria

ve. La richiesta di prodotti specifici do-vrebbe quindi essere limitata al rispettodella continuità terapeutica per i pazientigià in trattamento.Questo parere dell’AGCM ha probabil-mente avuto il merito di imporre al legi-slatore una pausa di riflessione, certa-mente necessaria dopo che a Novembre2010 l’iter parlamentare aveva ricevutouna importante accelerazione dalle opi-nioni favorevoli non solo di alcune asso-ciazioni scientifiche, fra cuil’Associazione Italiana di OncologiaMedica (AIOM),9 ma anche, per motiviche sfuggono alla comprensione di chiscrive, della stessa Assogenerici.10 LaSocietà Italiana di FarmacologiaOspedaliera l’unica voce di dissenso, ave-va invece sostenuto che non sussistesseroragioni scientifiche o di natura regolato-ria tali da impedire l’intercambiabilitàper legge, fatta salva la garanzia di conti-nuità nei pazienti già in terapia.11

Consiglio di StatoLa seconda novità è rappresentata dallasentenza del Consiglio di Stato12 in meritoal ricorso dell’azienda Janssen Cilag checontestava all’area vasta ESTAv Centrodella Toscana una gara bandita, in base al-le direttive regionali del giugno 2010,13 perl’approvvigionamento di epoetina alfa,prendendo come riferimento il principioattivo e così mettendo i biosimilari in di-retta concorrenza con l’originatore Eprex™.

Il Consiglio di Stato si è pronunciato dopoche il Tribunale Amministrativo Regionale(TAR) della Toscana aveva rigettato bendue ricorsi del produttore, evidentementeconscio che il successo di questa gara a lot-to unico bandita in Toscana avrebbe aper-to le porte ai biosimilari in altre regioni.Particolare importante ai fini commerciali,la direttiva della Regione Toscana vincola-va i medici a prescrivere il prodotto vinci-tore della gara ai pazienti naïve; la prescri-zione di altri prodotti era ammessa solo aseguito di una motivata relazione alla dire-zione sanitaria, richiesta che come noto èmal vissuta dal medico perché lo puòesporre a richieste di chiarimenti. Era co-munque garantita la continuità per i pa-zienti in trattamento.Janssen-Cilag ha sostenuto che, benché le-galmente approvati e autorizzati, i biosimi-lari non possono ritenersi pienamente equi-valenti all’originatore EprexTM sotto il profi-lo scientifico e terapeutico. Pertanto, laRegione Toscana avrebbe dovuto bandireuna gara basata sul confronto di prezzo so-lo per i biosimilari, riservando invece all’o-riginatore un acquisto in trattativa diretta.La Corte ha invece affermato che, sullabase delle opinioni espresse dalle autoritàsanitarie, biosimilari e originatore “posso-no essere usati come se fossero equivalenti”,con la “cautela, una volta iniziato il trat-tamento con un prodotto (non importaquale), di proseguirlo sempre con lo stessoprodotto”. La pretesa di Janssen Cilag


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Politica sanitaria

Figura 1. Possibili criteri per la valutazione di biosimilarità in discussione presso laFood and Drug Administration.

“appare insostenibile”, essendo al contra-rio legittimo per il SSN cercare di forni-re il farmaco meno costoso a parità di ef-ficacia.Questa sentenza è sostanzialmente alli-neata alla precedente del 200914 e riaffer-ma che l’attuale legislazione definisce unaregola che ammette la comparabilità tera-peutica dei farmaci biologici. Una senten-za chiara che consolida la giurisprudenzaa favore dell’indicazione del principio at-tivo come riferimento anche per le garesui farmaci biologici.

Le direttive regionaliGrazie al contesto giuridico favorevole ealla necessità di porre freno alla spesa far-maceutica ospedaliera, in assenza di inter-venti concreti da parte dell’autorità nazio-nale, è positivo notare come negli ultimimesi sia aumentato il numero delle regio-ni che hanno emanato direttive a favoredelle gare a lotto unico.

Come emerge dalla Tabella 1, i criteriscientifici e normativi adottati sono stati iseguenti:1. non è ammessa la sostituzione auto-

matica fra biosimilari e originatore;2. è garantita la continuità terapeutica

per i pazienti già in trattamento;3. è riconosciuto il principio di equiva-

lenza terapeutica e pertanto le gare so-no bandite a lotto unico, mettendo inconcorrenza originatori e biosimilari;

4. i medici sono tenuti a prescrivere ilprodotto vincitore nei pazienti naïve,dovendo essere motivata per iscrittoqualsiasi eccezione.

L’affermazione del principio di equivalen-za è senza dubbio “l’asse portante” delledirettive regionali, con l’obiettivo di ri-durre la spesa farmaceutica attuale del 15-20%. In termini assoluti si tratta di pochimilioni di euro, nulla a fronte del deficitstimato di €2,6 miliardi nel 2011,15mal’obiettivo generale economicamente più


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Politica sanitaria

Provvedimenti regionali sui biosimilari

regione riferimento normativo sostituibilità automatica equivalenza terapeutica Prescrizione nei Possibilità di prescrivere continuità terapeutica monitoraggio obiettivo Generalidel principio attivo (gara a lotto unico) pazienti naïve un altro prodotto per i direttori

il prodotto vincitore nei naïve con relazione della gara motivata

campania decreto 15/2009;a

circolare n. 350 marzo 2010b ✗ ✓ ✓ ✓ ✓

molise decreti 5/2010c e 81/2010d ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

toscana delibera 592/2010e ✗ ✓ ✓ ✓ ✓

Veneto decreto 34258/2011f ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

Piemonte decreti 49-1620/2011; 51-1622/2011; 61/2011; ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

e 62/2011g file f

sardegna delibera 20-5/2011h ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

TABELLA 1

✗ non ammesso. ✓ Previsto.(a) regione campania. Piano di contenimento della spesa farmaceutica ospedaliera. decreto n. 15, 30 novembre 2009. Bur n. 75, 14dicembre 2009.(b) regione campania. circolare n. 350, 31 marzo 2010.(c) regione molise. Piano di contenimento spesa farmaceutica ospedaliera. anno 2008. decreto n. 5, 10 febbraio 2010.(d) regione molise. decreto n. 81 del 23/11/2010, Bur n. 38, 31 dicembre 2010.

interessante è quello di creare le condi-zioni di mercato favorevoli all’arrivo deibiosimilari di bevacizumab, cetuximab,etanercept, natalizumab, ranibizumab,trastuzumab, tutti agenti biologici per iquali sta scadendo la copertura brevet-tuale,16 che potrà portare a risparmi strut-turali della spesa pubblica. Un effetto se-condario benefico atteso dalle gare è la ri-duzione del prezzo degli originatori, conpossibili risparmi anche per la continuitàterapeutica. Infine, la direttiva ai medicidi prescrivere il prodotto vincitore costi-tuisce un elemento culturale di grandeimportanza, in quanto educa il prescrit-tore alle ragioni di efficienza per il servi-zio sanitario, nel rispetto della libertà(motivata) per il medico di prescrivereanche altri farmaci. Un simile approcciotrasferito alla prescrizione dei generici inambito territoriale potrebbe rappresenta-re un passo avanti per il necessario svi-luppo dei generici.

SOSTITUIBILITÀ AUTOMATICA:UNO SGUARDO ALLA FOOD ANDDRUG ADMINISTRATIONNegli Stati Uniti il mercato dei generici èmolto sviluppato: circa il 75% delle pre-scrizioni di farmaci di sintesi dispensate nel2009 erano generici. L’introduzione di unfarmaco generico permette di ridurre il co-sto terapia del 77% già a partire dal primoanno. È stato stimato che, grazie ai generi-ci, il Medicare e i pazienti hanno potuto ri-sparmiare 931 miliardi di dollari negli ulti-mi dieci anni.17 Questi dati ben spieganol’interesse di promuovere lo sviluppo delmercato dei generici, estendendolo ai biosi-milari. Secondo la Federal TradeCommission (FTC) il mercato dei biosimi-lari è caratterizzato da uno scarso livello dicompetitività, più simile a una concorrenzabrand vs. brand che generico vs. originato-re, a causa di diversi fattori limitanti: minornumero potenziale di produttori in gradodi sostenere costi e tempi di sviluppo


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Politica sanitaria

Provvedimenti regionali sui biosimilari

regione riferimento normativo sostituibilità automatica equivalenza terapeutica Prescrizione nei Possibilità di prescrivere continuità terapeutica monitoraggio obiettivo Generalidel principio attivo (gara a lotto unico) pazienti naïve un altro prodotto per i direttori

il prodotto vincitore nei naïve con relazione della gara motivata

campania decreto 15/2009;a

circolare n. 350 marzo 2010b ✗ ✓ ✓ ✓ ✓

molise decreti 5/2010c e 81/2010d ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

toscana delibera 592/2010e ✗ ✓ ✓ ✓ ✓

Veneto decreto 34258/2011f ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

Piemonte decreti 49-1620/2011; 51-1622/2011; 61/2011; ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

e 62/2011g file f

sardegna delibera 20-5/2011h ✗ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

(e) regione toscana. deliberazione n. 592, 7/6/2010. farmaci Biosimili: direttive alle aziende sanitarie ed agli estav del-la regione toscana. Bollettino ufficiale della regione toscana, 16 Giugno 2010; 24: 57-78.(f) regione Veneto. linee guida per l’impiego e l’acquisto dei farmaci biosimilari. Parere espresso dalla commissioneterapeutica del PtorV in data 11/11/2010. 25 Gennaio 2011(g) regione Piemonte. Bollettino ufficiale no. 9 (suppl. 1) 4 marzo 2011(h) regione sardegna. deliberazione n. 20/5, 26 aprile 2011


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Politica sanitaria

($100-200 milioni in 8-10 anni rispetto ai$1-5 milioni e 3-5 anni necessari per un ge-nerico) e quindi un ridotto numero di bio-similari (2-3) per originatore, dimensionedel mercato dei biologici (seppure in rapidaespansione). I biosimilari non permetteran-no di poter ottenere sconti così elevati co-me per le molecole di sintesi; è prevedibileche la riduzione di prezzo sarà del 10-30%per compensare i costi di produzione e per-mettere un veloce ritorno degli investimen-ti. Ciononostante, la FTC ha stimato chel’introduzione dei biosimilari possa permet-tere un risparmio annuale di circa 10 mi-liardi di dollari, considerando che nei pros-simi sette anni il mercato dei biologici off-patent sarà di 31 miliardi. La condizioneprima per raggiungere questo obiettivo è lasostituibilità automatica (intercambiabi-lità) fra biosimilare e prodotto di riferimen-to, il fattore chiave secondo la FTC per losviluppo e il successo del mercato dei biosi-milari.3 Il Biologics Price Competition andInnovation Act,18 legge emanata nel 2009per migliorare l’accesso ai farmaci innovati-vi, impegna la Food and DrugAdministration (FDA), l’ente regolatorioamericano, a emanare i criteri per l’inter-cambiabilità e le linee guida per una regi-strazione abbreviata dei biosimilari. A no-vembre 2010 si è tenuta un’audizione pub-blica, in cui si sono delineate le posizioni deidiversi attori. Come atteso, laPharmaceutical Research and Manufacturersof America (PhRMA), l’associazione deiproduttori farmaceutici (i cosiddetti bigpharma), ha sostenuto che le conoscenzescientifiche non sono sufficienti per soste-nere una prima interscambiabilità e, di con-seguenza, lo sviluppo dei biosimilari deveessere “simile” a quello degli originatori. Alcontrario, i genericisti della GenericPharmaceutical Association (GPhA) hannoribattuto che la duplicazione degli studinon necessari aumenta solo i costi e rappre-senta un ostacolo competitivo.L’intercambiabilità dovrebbe basarsi sulladimostrazione che la sicurezza d’impiego, lapurezza del principio attivo e la potenza far-macologica non hanno effetti sul pazienteanche in caso di sostituzioni multiple frabiosimilare e originatore. Sostanzialmenteallineata, Sandoz (azienda di generici ap-partenente al gruppo Novartis), ha affer-

mato che non è necessario duplicare gli svi-luppi, ma è sufficiente dimostrare un’eleva-ta similarità, facendo sorgere il sospetto chealcuni big pharma vedano nel biosimilareun mercato importante.19,20

Nel frattempo, la FDA sta lavorando. Unarticolo apparso ad Agosto 2011, a firmadi funzionari della agenzia americana, de-scrive quali linee di indirizzo si stanno se-guendo per arrivare alla stesura del docu-mento finale.21 Secondo gli autori, i pro-gressi compiuti nella caratterizzazione enella comprensione dei meccanismi d’a-zione dei biologici permettono già oggi didimostrare la loro elevata similarità, sullabase di evidenze sufficienti per confidareche il loro profilo di sicurezza ed efficacianon sia inferiore all’originatore. Infatti letecniche di laboratorio consentono diidentificare e confrontare le “impronte di-gitali” dei farmaci biologici.La selezione dei materiali e la produzionesono fattori critici per la similarità, rica-dendo sotto la piena responsabilità deiproduttori che devono dedicare cura e ri-sorse allo sviluppo di nuove metodicheanalitiche e al miglioramento continuodei processi produttivi. In altre parole, iproduttori di biosimilari non possonopermettersi di dimenticare le norme dibuona fabbricazione, come a volte acca-duto per le molecole di sintesi; di conse-guenza solo pochi e qualificati produttoridi generici potranno entrare nel mercatodei biosimilari.Lo sviluppo di biosimilari richiede unastretta interazione fra produttore ed enteregolatorio per valutare e stabilire, casoper caso, i dati necessari per ogni specifi-co biosimilare in termini di: popolazioni,marker farmacodinamici e end point spe-cifici per evidenziare eventuali differenzefra biosimilare e originatore, così come ri-chiesto dalle linee guida dell’EMA.La valutazione di biosimilarità potrà ba-sarsi su tre aspetti fondamentali: comples-sità della struttura molecolare, formula-zione farmaceutica e stabilità, caratteriz-zazione biochimica e funzionale (Figura1). I parametri necessari per la valutazio-ne del rapporto rischio–beneficio potran-no essere: immunogenicità ed efficacia,impurità e varianti biologiche, risultatidei test pre-clinici e degli studi clinici.


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Politica sanitaria

Infine, l’immissione in commercio di unbiosimilare dovrà essere associata a unospecifico programma di monitoraggiosulla sicurezza.Quanto alla sostituibilità, un biosimilarepotrà essere considerato «intercambiabi-le» rispetto al prodotto di riferimento se ilproduttore avrà dimostrato che:a. il biosimilare permette di ottenere la

stessa efficacia clinica in ogni paziente;b. il rischio associato alla sostituzione al-

ternata dei due prodotti non è mag-giore rispetto al proseguimento dellaterapia con il farmaco di riferimento.

L’articolo evidenzia i progressi del gruppodi lavoro costituito nell’Aprile 2010.Rimane da chiarire quali dati saranno ri-chiesti e quali precauzioni dovranno esse-re adottate, soprattutto per evitare la so-stituzione fra biologici fra i quali non èstata dimostrata l’intercambiabilità.

LINEE GUIDA DELLA EUROPEANMEDICINE AGENCYAll’inizio di Ottobre, l’EMA ha pubblica-to in bozza la revisione dell’attuale lineaguida, in vigore da Giugno 2006, sullosviluppo pre-clinico e clinico dei biosimi-lari. La versione rivista sarà finalizzata inbase ai commenti ricevuti entro la fine diquest’anno e verrà emanata nei primi me-si del 2012.22 Le modifiche proposte sononecessarie per dare risposta alle diverseproblematiche poste dall’aumentato nu-mero di biosimilari in sviluppo, in parti-colare anticorpi monoclonali.1. Riduzione del numero degli studi di

tossicità e selezione delle specie ani-mali più appropriate per ciascun tipodi biosimilare in base ai potenziali ri-schi di sicurezza.

2. Identificazione di marker biologicispecifici per ciascun biosimilare da va-lutare negli studi clinici di fase I; inmancanza potrebbe essere ragionevolelimitare lo sviluppo clinico alla sola fa-se III qualora gli studi di farmacocine-tica abbiano evidenziato una similaritàcon l’originatore.

3. Necessità di identificare quali specificipazienti debbano essere arruolati neglistudi di fase III e stabilire i criteri diestrapolabilità della similarità alle altre

indicazioni dell’originatore, avendomolti anticorpi monoclonali indica-zioni terapeutiche anche molto diver-se fra loro.

4. Possibilità di accettare studi di non-in-feriorità per ridurre il numero di pa-zienti in studio.

5. valutazione degli eventuali vantaggidei biosimilari rispetto agli originato-ri, potendo le moderne tecnologie diproduzione ridurre l’immunogenicitàdei biosimilari rispetto agli originato-ri, ponendo la questione se tali pro-dotti debbano essere considerati simi-li o migliori.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONILa crisi economica mondiale accresce lepreoccupazioni sulla sostenibilità dellaspesa sanitaria, in continua crescita anche(e soprattutto) grazie ai farmaci biologiciad alto costo. Dal 1976, anno di fonda-zione della prima azienda biotecnologica,la Genentech, ne sono stati commercializ-zati oltre 150 e si stima che negli anni fu-turi più della metà dei nuovi farmaci sa-ranno biologici. Nel 2010 sei dei dieciprodotti leader di mercato in Europa era-no anticorpi monoclonali; in tutto ilmondo ce ne sono in commercio circa 45,per un fatturato complessivo superiore a40 miliardi di dollari e una crescita del20% all’anno.23 In Italia lo sforamentodel tetto di spesa della farmaceutica ospe-daliera è divenuta una consuetudine an-che a causa dei monoclonali ad alto prez-zo, la cui spesa sembra sfuggire ai vari con-tratti d’esito; si stima possa crescere nel2011 del 48% rispetto al 2009.Il dibattito sui biosimilari sta progreden-do speditamente, e questa è una buonanotizia. La FDA dovrebbe emanare le li-nee guida entro quest’anno. L’attesa ègrande, in quanto è ragionevole ritenereche il grado di applicabilità dei criteri diintercambiabilità sarà determinante per ilfuturo dei biosimilari a livello mondiale.Sulla base di notizie di stampa, la FDAavrebbe già tenuto numerosi incontri coni produttori per discutere lo sviluppo deibiosimilari di una decina di biologici.24 Insinergia, l’EMA continua ad operare atti-vamente sulla linea guida per migliorare e

semplificare lo sviluppo dei farmaci biosi-milari, approfondendo i criteri per la di-mostrazione della comparabilità del ri-schio-benefico rispetto agli originatori.L’impatto positivo in termini di rispar-mio, o meglio di costo-efficacia, per i ser-vizi sanitari e i pazienti potrà realizzarsinel prossimo decennio, se la velocità dipenetrazione dei biosimilari sarà propor-zionale allo sviluppo del mercato dei ge-nerici, come dimostra il caso Germania.Il quadro italiano è contraddittorio. Daun lato abbiamo le Regioni che, spintedalla necessità di far tornare i conti e ga-rantire i servizi sanitari (farmaci inclusi)hanno aperto la strada ai biosimilari at-tualmente in commercio, introducendo“a forza” le gare a lotto unico. Il mercato,

per quanto modesto in termini assoluti,sembra comunque muoversi: nel primotrimestre 2011 le prescrizioni di biosimi-lari di epoetina alfa e filgrastim sono sali-te all’11-19% di confezioni distribuite.Il legislatore si sta invece dirigendo in sen-so opposto, per ragioni non giustificabilidalla preoccupazione di salvaguardia dellasalute pubblica. Come dimostrato dalledirettive regionali, la sicurezza d’impiegopuò essere garantita dal divieto di sostitu-zione automatica e dalla garanzia di conti-nuità terapeutica, mentre non sembra es-serci alcuna ragione d’interesse pubblicoper vietare le gare a lotto unico; anzi, un si-mile divieto sarebbe contrario all’interessedella comunità, come hanno già fatto os-servare il Consiglio di Stato e l’AGCM.


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Politica sanitaria

1 Padula a, casadei G, Garattini l. i biosimilari:evoluzione o involuzione? (1a parte). quaderni difarmacoeconomia 2010; 13:15-25.

2 Padula a, casadei G, Garattini l. i biosimilari:evoluzione o involuzione? (2a parte). quaderni difarmacoeconomia 2011; 14:21-29.

3 federal trade commission. emerging health care is-sues: follow-on biologics drug competition. Giugno2009. http://www.ftc.gov/os/2009/06/P083901bio-logicsreport.pdf (accesso 24/9/2011).

4 selke G, Vauth c. i biosimilari in Germania: un casodi successo unico in europa. quaderni difarmacoeconomia 2011; 15:27-30.

5 frau s, schievenin f. farmaci biosimilari.opportunità e limiti. dialogo sui farmaci, 2011;4:144-147.

6 disegno di legge n. 1071 d’iniziativa dei senatorileopoldo di Girolamo, Bassoli, fioroni, lumia,maritati, scotti e scanu. modifiche al decreto-legge18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modifi-cazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, in ma-teria di biogenerici o biosimilari.

7 disegno di legge d’iniziativa n. 1875 dei senatoricursi e tomassini. modifiche all’articolo 7 del decre-to-legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, conmodificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405,recanti nuove disposizioni in materia di farmacibiosimilari.

8 autorità Garante della concorrenza di mercato.nuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari.Parere n. as819 del 16/3/2011, pubblicato sul

Bollettino n. 11/2011. http://www.agcm.it/seg-nalazioni/segnalazioni-e-pareri/open/c12563290035806c/e264e23c4fBc2356c125786a0038ae9c.html (accesso 23/9/2011).

9 asssociazione italiana di oncologia medica. ifarmaci Biosimilari Posizione aiom. http://www.aiom.it/c_common/download.asp?file=/doc/upload/Biosimilari_aiom_01_11_10_2.pdf (accesso23/9/2011).

10 assogenerici. farmaci biosimilari. http://parlamen-tosalute.osservatorioistituzioni.it/comments/304-as-sogenerici (accesso 23/9/2011).

11 sifo - società italiana di farmacia ospedaliera.http://parlamentosalute.osservatorioistituzioni.it/comments/328-sifo-societa-italiana-di-farmacia-os-pedaliera (accesso 23/9/2011).

12 consiglio di stato. sentenza n. 3572 13 Giugno2011 http://www.giustizia-amministrativa.it/documentiGa/consiglio%20di%20stato/sezione%203/2011/201100064/Provvedimenti/201103572_11.Xml (accesso 23/9/2011).

13 regione toscana. deliberazione 7 giugno 2010, n.592. farmaci Biosimili: direttive alle aziende sanitarieed agli estav della regione toscana. Bur n. 24 del16 giugno 2010.

14 consiglio di stato. sentenza n. 7690 26 maggio2009. http://www.giustizia-amministrativa.it/documentiGa/consiglio%20di%20stato/sezione%205/2009/200901271/Provvedimenti/200907690_11.doc (accesso 23/9/2011).

BIBLIOGRAFIA


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Politica sanitaria

15 turno r. farmaceutica ospedaliera. spesa recordnel 2011: 5,2 miliardi. il doppio del tetto. il sole 24ore 22 settembre 2011

16 lista dei certificati complementari di protezione(ccP) concessi ai sensi della legge n.° 349 del 19 ot-tobre 1991 e con data di scadenza a partire dal 29febbraio 2008, data di entrata in vigore della legge n.31 del 28 febbraio 2008. http://www.assogeneri-ci.org/articolihome/lista_pubblicazione_n_2_dm_2010.pdf (accesso 23/9/2011).

17 Wilson d. Generic drug savings Promoted byindustry Group. new York times 21/9/2011.http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2011/09/21/generic-drug-savings-promoted-by-industry-group/?scp=4&sq=generics&st=cse (accesso24/9/2011).

18 Biologics Price competition and innovation act,2009. http://www.fda.gov/downloads/drugs/Guidancecomplianceregulatoryinformation/ucm216146.pdf (accesso 24/9/2011).

19 regulations.gov Public Hearing on approvalPathway for Biosimilar and interchangeableBiological Products, 11/2/2010 transcript. fda-2010-n-0477-0011 http://www.regulations.gov/#!documentdetai l;d=fda-2010-n-0477-0011;oldlink=false (accesso 24/9/2011).

20 regulations.gov Public Hearing on approvalPathway for Biosimilar and interchangeableBiological Products, 11/3/2010 transcript. fda-2010-n-0477-0012 http://www.regulations.gov/# !documen tde ta i l ;d=fda-2010-n-0477-0012;oldlink=false (accesso 24/9/2011).

21 Kozlowski s, Woodcock J, midthun K, sherman rB.developing the nation’s biosimilars Program. n engJ med 2011; 365:385-388.

22 european medicine agency. committee for Humanmedicinal Products (cHmP). concept paper on therevision of the guideline on similar biological medici-nal products containing biotechnology-derived pro-teins as active substance: non-clinical and clinical is-sues. 22/9/2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ l ibrary/sc ient i f ic_guide-line/2011/10/Wc500115611.pdf (accesso 9/10/2011)

23 european Generic medicines association. Biosimilarmedicines. faq. http://www.egagenerics.com/faq-biosimilars.htm (accesso 24/9/2011).

24 reuters. fda set to issue guidelines on biosimilars.http://www.chicagotribune.com/business/break-ing/chi-fda-set-to-issue-guidelines-on-biosimilars-20110923,0,4425057.story (accesso 24/9/2011).


1 Direttore Dipartimento del FarmacoA.S.P., Ragusa

2 Direttore Unità di Ematologia OspedaliRiuniti, Bergamo

3 Primario Oncologico Medico FondazionePoliambulanza, Brescia

I contratti d’esito: il punto di vista dei compilatori

Ignazia Poidomani,1 Alessandro Rambaldi,2 Alberto Zaniboni 3

Abstract Quando la spesa farmaceutica registra, nell’anno 2009, un fortedisavanzo economico, l’AIFA stipula i “contratti d’esito” per cercare di con-tenere tale deficit e ottenere una maggiore trasparenza e un più capillare con-trollo della spesa. Sono stati creati, a tal fine, tre tipi differenti di contratti(cost sharing, risk sharing, payment by results) e il registro dei farmaci oncolo-gici, nel quale catalogare le informazioni sui pazienti e le terapie fornite dal-le singole strutture sanitarie. Le interviste qui riportate testimoniano le pri-me reazioni a questa manovra e le varie difficoltà che gli operatori delle re-gioni sono costrette ad affrontare. Oltre a numerose riserve e critiche nellagestione di tali contratti da parte di AIFA ad oggi, emergono anche alcuneproposte volte a ottimizzare le gravose procedure amministrative ad esseconnesse.


CONTRATTI D’ESITO

COST SHARING

RISK SHARING

PAYMENT BY RESULT


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QUALI SONO LE PROBLEMATICHEINDOTTE DALLA GESTIONE DEI CON-TRATTI D’ESITO NELLE VOSTRE OR-GANIZZAZIONI?

Ignazia PoidomaniLe problematiche sono numerose, dovutesoprattutto alle lungaggini burocratiche.Le schede da compilare sono sei: la schedadi registrazione del paziente e del medico,di diagnosi, prescrizione e erogazione delfarmaco, di rivalutazione e fine trattamen-to. Questo implica tempi differenti rispet-to a quelli pubblicati dall’AIFA. Nel sitodell’agenzia risultano solo i tempi mediche intercorrono tra l’apertura di unascheda e la fine del lavoro di compilazione.Bisogna tener conto, però, anche della re-gistrazione in AIFA, del tipo di supportoinformatico che abbiamo, spesso basato susistemi intranet troppo lenti a livelloaziendale. Il tutto porta a tempi aggiunti-vi che non sono stati valutati né monetiz-zati. In alcuni casi le schede non vengonocompilate affatto, sfuggendo totalmente almonitoraggio. Una collega veneta mi hasegnalato che nella sua regione è stato po-sto l’obiettivo dell’80% del monitoraggioai Direttori Generali; io ritengo che que-sto obiettivo debba valere per tutti.Inoltre, non è possibile un “colloquioinformatico” attraverso le schede; ad esem-pio, nel momento in cui il farmacista ri-scontra degli errori riguardantil’erogazione o il dosaggio di un farmaco,deve contattare personalmente il medico. Un ulteriore problema riguarda la man-cata chiusura delle schede di fine tratta-mento. Alcune volte viene segnalata dallestesse aziende farmaceutiche, sottoli-neando che, in assenza di chiusura, nonpuò essere erogato il rimborso. Questoperò non succede sempre, in quanto unascheda non chiusa rappresenta un suc-cesso, anche se in realtà non lo è. Infine,bisogna sottolineare che, una volta chiu-sa la scheda e ottenuto il rimborso, que-sto dovrebbe essere dedotto dalla spesafarmaceutica. Nella mia regione, pur-troppo, manca anche questo passaggio,motivo per cui i rimborsi non hanno im-pattato sul risultato di spesa. Un ulteriore problema è la mobilità sani-taria. Se, ad esempio, un paziente sicilia-

no si rivolge a un’azienda sanitaria diMilano per la terapia, i costi di quest’ulti-ma vengono caricati sull’azienda di resi-denza del paziente stesso, a prescinderedal funzionamento della terapia. Questosi viene a verificare perché il File F deve es-sere compilato entro 10-15 giorni del me-se successivo al trattamento, portandol’azienda di residenza a pagare anche untrattamento che non ha dato risultati. Laregione Sicilia ha pubblicato un decretosulla Gazzetta Ufficiale del 15 aprile2011, nel quale chiede ai DirettoriGenerali la nomina di un referente che sioccupi delle procedure relative ai mecca-nismi di ripartizione del rischio, nonchédel rimborso dei costi sostenuti in caso difallimento terapeutico.

Alessandro Rambaldivorrei premettere che il nostro reparto ècostituito da un gruppo molto discipli-nato, sia per vocazione sia per formazio-ne. L’appropriatezza e il rigore nellagestione delle risorse sono sempre statiper noi aspetti importanti. Questo ci hapermesso di essere particolarmente recet-tivi rispetto ai farmaci ad alto costo e al-le drammatiche conseguenze che il loroutilizzo ha rovesciato sulla sanità pubbli-ca. Ciò che qui vorrei sottolineare è lamancanza di professionalità e il disinte-resse per le conseguenze delle scelte chevengono fatte. Poniamo il caso di unacollega che assiste in un giorno 25 pa-zienti con leucemia mieloide cronica.Oltre alla cura del paziente, dovrà dedi-care parte della sua giornata lavorativa aregistrare i relativi dati sul pc, togliendotempo ai suoi assistiti. Bisogna valutarequal è il costo reale in termini di tempo eprestazione e qual è il livello di soddisfa-zione del paziente. Non c’è dubbio che laspesa vada controllata e che il nostro ospe-dale e, di conseguenza, anche la Regioneabbiano diritto di ricevere tutta l’infor-mazione relativa alla patologia in oggetto.Il punto è che bisogna farlo in manieraprofessionale. Nel nostro caso questo si ètradotto nell’assunzione di personale cheaffianca il medico nello smaltire l’onereamministrativo, il tutto realizzato confondi ottenuti grazie alle organizzazionidei pazienti. Questo vale non solo per i


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farmaci, ma anche per le rendicontazionie la gestione delle cartelle. In secondo luogo, vorrei capire qual èl’informazione di ritorno che viene dataagli operatori a fronte di tale sforzo.L’AIFA ha il dovere di informarci per di-mostrare che effetto ha avuto l’attivitàrichiesta sulla pratica e sulla gestionedella sanità. Per quanto concerne la valutazione e latempistica, ho già detto che abbiamo do-vuto assumere varie persone per adempie-re alla richiesta della Regione edell’ospedale. Il personale, seppur selezio-nato e qualificato, è stato però impiegatosolamente per alleggerire la macchina am-ministrativa.

Alberto ZaniboniSono un medico oncologo e lavoro nelprivato-convenzionato (n.d.r. Case diCura Poliambulanza a Brescia). Io riten-go che il problema grave sia quello deltempo, in quanto ne viene dedicato sem-pre meno al paziente. Sono arrivate aDicembre 2010 le prime note di creditoper il sunitinib; purtroppo abbiamo giàrilevato un problema di congruenza tra irimborsi e le aspettative di rimborso,senza che apparentemente vi fosse possi-bilità di contraddittorio. Non viene va-lutato l’enorme carico di lavoronecessario alla gestione burocratica delsistema e dei relativi costi indotti a livel-lo sanitario e amministrativo; non vienedato alcun riconoscimento istituzionalelocale o generale. Anche noi abbiamodovuto munirci di un’unità amministra-tiva esclusivamente deputata a questo ti-po di lavoro e, per far ciò, abbiamoutilizzato fondi di reparto. Il nostro con-trollo di gestione ha stimato l’impattoeconomico riguardante il personale ag-giunto e le ore di lavoro da investire, laconclusione è quella di una spesa ag-giuntiva di migliaia di euro l’anno. vi so-no poi situazioni particolari come lamigrazione dei pazienti, che avviene nonsolo da regione a regione, ma anche dacentro a centro e all’interno della stessacittà. È possibile che un paziente iniziuna terapia in una struttura per poi fi-nirla in un’altra, complicando in questicasi la pratica di gestione dei rimborsi.

DAL VOSTRO PUNTO DI VISTA HASENSO LA DEFINIZIONE DI 3 TIPI DI CONTRATTI DIVERSI (COST SHA-RING/RISK SHARING/PAYMENT BYRESULTS)?

Ignazia PoidomaniSicuramente queste diverse classificazioniaggiungono ulteriore confusione. Il costsharing è il rimborso dei primi mesi di te-rapia, che era già stato introdotto nei far-maci per la cura dell’Alzheimer. Per il risksharing il periodo di rivalutazione varia daquattro, a otto, fino a dodici settimane,portando così a differenze fra i vari far-maci e alla difficoltà di ricordare le variefinestre temporali. Purtroppo mancano idati e manca un rapporto aggiornatodell’AIFA; l’ultimo infatti risale al 2007.Se i dati che ci sono non vengono studia-ti e non sono messi a disposizione di tut-ti, non servono a nulla. Così facendo,quello che doveva essere uno strumento di“dialogo” tra AIFA, ditte farmaceutiche efarmacista clinico si è tradotto in “mono-loghi”. Questo è un grosso limite per l’an-damento dei contratti. Ma qual è l’entitàdei rimborsi? Da fonti ufficiose mi risultache il risk sharing varia tra il 15% ed il25%, in base ai differenti farmaci. Nelpayment by result il range è compreso tra il2%, per farmaci che prevedono una tera-pia molto lunga e il 22%. Da questi datiper il SSN risulta più conveniente il risksharing. Bisogna però considerare che so-no le ditte a chiedere il passaggio da costsharing a risk sharing e poi al payment byresult, sulla base esclusivamente della pro-pria convenienza. Ritengo, inoltre, sia ne-cessario rivedere i criteri di eleggibilità delpaziente, elemento molto importante.

Alessandro RambaldiRisponderò con un esempio: che cosa con-ta realmente per un paziente che non ri-sponde ai nuovi farmaci (inibitori dellaTirosin chinasi) per la terapia dellaLeucemia Mieloide Cronica? Parliamo difarmaci che hanno rivoluzionato la terapiadi questa malattia e le prospettive di so-pravvivenza e qualità di vita di questi pa-zienti. vorrei porre l’accento su quei (pochi)casi che non rispondono efficacemente allaterapia. Il caso, per esempio, di un paziente


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con diagnosi di LMC che dopo nove mesidi normale trattamento con imatinib mo-stra una chiara progressione di malattia, asia citogenetica che molecolare. Si passa al-lora a una terapia con inibitore di secondagenerazione, ma dopo la quarta settimanadi trattamento si hanno ulteriori indicazio-ni di non risposta e di necessità di ulteriorecambiamento ( altro inibitore di secondagenerazione). Nel frattempo, si ha confer-ma che le cellule della malattia di questo pa-ziente sono positive per una mutazioneT315I, che notoriamente conferisce resi-stenza farmacologica a tutti gli inibitori og-gi disponibili sul mercato. Il futuro diquesto paziente, che ha valori di emocromoeccellenti,dipende dalla possibilità di giun-gere rapidamente a un trapianto di midolloosseo per cercare di evitare l’evoluzione del-la malattia in crisi blastica e, conseguente-mente, l’inevitabile morte.La strategia terapeutica vincente risiedequindi nella possibilità di avere un’orga-nizzazione che consenta in tempo reale digestire il monitoraggio molecolare,Identificare la mutazione che conferisceresistenza, nonchè la possibilità di trovareun donatore di midollo osseo compatibi-le nei registri internazionali. In assenza didonatore poco importa. Di nuovo, tuttaquesta organizzazione è oggi possibile so-lo grazie a fondi ottenuti con finanzia-menti per la ricerca e alle associazioni divolontariato dei pazienti.

Alberto ZaniboniI diversi sistemi di risk sharing (n.d.r. con-tratti d’esito), proliferati rapidamente, so-no differenti fra loro, eterogenei. Spesso lostesso farmaco ha meccanismi di rimbor-so diversi in differenti indicazioni patolo-giche. Pensate a Trastuzumab eBevacizumab, hanno indicazioni com-plesse che portano a un aumento del ri-schio del contenzioso con le ASL, a cuivanno girati i rimborsi. Consideriamo ilprimo paziente incluso nel trattamentocon Cetuximab nel 2006, ad oggi ancoranon inserito nel sistema informatico dirimborso dell’AIFA. Cosa accadrà? Tuttociò porta a un accumulo di storie cliniche,cartacee ed elettroniche che prima o poidovranno essere analizzate, con conse-guente e ulteriore dispendio di risorse.

I CRITERI PER DISTINGUERE FRAPAZIENTI RESPONDERS E NON RE-SPONDERS SONO A VOSTRO AVVI-SO OGGETTIVABILI E CONSISTENTICON LE ATTUALI PROCEDURE DIA-GNOSTICO-TERAPEUTICHE?

Ignazia Poidomanivorrei riflettere sulla qualità e sull’affida-bilità del monitoraggio: dato che sono de-legati a una sola persona (n.d.r. il medicocurante), mi chiedo se sono sempre con-dotti nella maniera migliore. Bisognerebbe adoperarsi affinchè le sche-de siano trasparenti e aperte ai vari opera-tori, per evitare spiacevoli inconvenienti.Come mai nella rivalutazione non vieneprevisto il punto di vista del paziente edella qualità della vita? Sarebbe megliopassare a un sistema opposto rispetto aquello in uso, nel quale il pagamento del-le terapie avvenisse dopo un periodo piùlungo di osservazione, e non con il rim-borso a fronte di un pagamento immedia-to. Questo semplificherebbe tutte leprocedure. Ma tutta questa burocraziagiova al paziente? Onestamente credo dino, ritengo infatti che converrebbe snelli-re tutta la procedura, far parlare un pò dipiù il paziente e correggere i criteri di ef-ficacia del farmaco, ad esempio utilizzan-do il famoso “QALY”.

Alessandro RambaldiPrima ho parlato della LMC e delle tera-pie innovative che hanno impattato inmodo straordinario sul decorso della pa-tologia stessa. Ora vorrei soffermarmi sulmieloma multiplo (MM), patologia perla quale sono stati introdotti nuovi e co-stosi farmaci che hanno ormai sostituitoquelli precedenti. Questi farmaci nuovisono molto costosi e stanno gravando suinostri bilanci e sul problema della rendi-contazione AIFA. Il punto focale da cuivoglio partire è la definizione di respon-ders e non-responders. I trial clinici sonogestiti interamente dall’industria; c’èun’azienda che commercializza il farmacoprotagonista, il Bortezomib, e l’altra cheproduce la Talidomide e la Lenalinomide.Lo scambio di informazioni fra le dueaziende è pari a zero. I clinical trial delleaziende non sono di outcome, i criteri di


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selezione spesso non includono tutti i va-ri tipi di paziente. Come comunità scien-tifica noi dobbiamo prendere atto di ciò,portando comunque avanti gli studi diconfronto tra le molecole innovative.Anche i pazienti si sono oramai resi con-to di ciò che si sta verificando, cioè chegli studi clinici che offriamo loro non so-no generati da una logica mirata a defi-nire una migliore strategia terapeutica.Questo è un problema enorme, che hapure una forte rilevanza economica. Aimalati terminali di MM offriamo un far-maco costosissimo che può garantire unguadagno di vita purtroppo molto ridot-to, al massimo di qualche settimana, e ilpaziente ne è cosciente. Se la LMC è sta-ta un esempio di successo straordinario,è invece molto triste dover spendere mi-gliaia di euro per avere un prodotto cheoffre un "guadagno di vita" di poche set-timane nel MM. Il problema consiste nelfatto che il farmaco in oggetto è prescri-vibile e solo questo lo porta alla prescri-zione. A mio avviso, è necessario da partedell’autorità sanitaria e della comunitàscientifica un “governo strategico” cheporti avanti gli studi di maggior interes-se per i malati.

Alberto ZaniboniQui si apre una vera e propria “forbice”tra la pratica clinica e la necessità di “por-re dei paletti” per la valutazione dell’effi-cacia di un farmaco. Io ritengo che debbaessere ridimensionato il concetto di ri-sposta, cioè un farmaco è efficace se ridu-ce i parametri di una malattia o lastabilizza. In quest’ottica, anche la stabi-lizzazione di una malattia è un risultato.Nella pratica clinica per la cura dei tu-mori solidi, soprattutto utilizzando far-maci biologici, la risposta al trattamento

non può essere valutata solo in funzionedella riduzione dimensionale della massain analisi. Nella pratica clinica non esistesolo risposta o stabilizzazione, possonoesserci anche delle progressioni che ven-gono ritenute adeguate per il paziente intrattamento. Esistono, inoltre, differentitipi di progressione. Come questo si con-cili con la valutazione di efficacia al ter-mine dei due mesi è ancora tutto dachiarire. Inoltre, è sempre più utilizzato ilrechallenge di questi farmaci; ad esempio,se un tumore al polmone inizialmente ri-sponde a Erlotinib, nel momento in cuinon risponde più si passa alla chemiote-rapia consolidata. Quando quest’ultimanon da più risultati, è possibile reintro-durre l’Erlotinib, tecnica che ha datobuoni risultati documentati anche in let-teratura. Anche in questo caso risultamolto difficile conciliare la pratica clini-ca con le schede, le quali dovrebbero es-sere chiuse alla progressione e non esserepiù riaperte per lo stesso farmaco.Esistono altri casi per i quali il tratta-mento farmacologico è molto lungo, co-me ad esempio Cetuximab. Ci sonopazienti che beneficiano del trattamentoper un periodo superiore ai due mesi divalutazione; ad un certo punto, però, simanifestano effetti collaterali tali per cuila pratica clinica e il buon senso consi-gliano delle pause terapeutiche. Bisognaquindi uscire dal protocollo schedulatodel farmaco e, nel caso fosse necessario,reintrodurlo più avanti, ma anche questopassaggio comporta problematiche, inquanto risulta difficile conciliarlo con larendicontazione burocratica. Tutto que-sto per sottolineare l’ampia “forbice” trala pratica clinica, le evidenze e la rigida at-tuazione delle norme che portano allacompilazione delle schede di rimborso.

ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

VALUTAZIONE ECONOMICA

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della pato-

logia, oppure di studi di valutazione economica in senso com-

pleto (tipicamente analisi costo-efficacia).

ANALISI COMPARATIVA

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti si-

stematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fron-

te di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una

nazione all'altra.

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

ogni politica sanitaria nazionale.

CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG)

presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo

in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consi-

stente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata

principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre

al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.

INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI

i manoscritti devono essere impostati come segue:a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da

un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave.b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in:

-introduzione-materiali e metodi-risultati-discussione-conclusioni-eventuali ringraziamenti-Bibliografia

c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta)d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta)

le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti atutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di com-parsa nel testo stesso.

i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA

Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un nu-mero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazionibibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progres-siva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo.

Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, pos-sibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o me-no, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo etal. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate.

Alcuni esempi Articoli da riviste:Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei:un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148.

Libri o monografie:libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economicevaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997.

Capitoli di libri:arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’as-sistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovativenel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004.

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16 - novembre 2011

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QF numero 16 - novembre 2011