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Lab．Clin．Pract.，22(1)：50-57(2004)
－ 50 －
R-C.P.C.
Reversed C.P.C. 抗生物質の服用後，鼻出血をきたした 22 歳，男性
名古屋掖済会病院中央検査部
深 津 俊 明 血液
03/8/8 8/28 9/22 11/5
WBC (×103/µ l ) 12.6 6.4 7.4 7.3RBC (×104/µ l ) 356 317 395 455 HGB (g/dl ) 10.5 8.9 11.1 12.2HCT (%) 31.5 27.8 33.5 38.1MCV (fl) 88.5 87.7 84.6 83.7MCH (pg) 29.5 28.2 28.1 26.8MCHC (g/dl ) 33.3 32.2 33.2 32.0PLT (×104/µ l ) 18.5 30.8 24.8 30.7hemogram BASO (%) 0.1 0.1 0.5 0.1 EOSINO (%) 0.1 7.5 15.5 8.4 NEUTRO (%) 84.0 62.1 58.0 61.2 LYMPHO (%) 8.9 23.5 20.3 21.8 MoC (%) 6.9 6.8 5.7 8.5
凝固
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PT (s) 14.2/12.7 13.7/12.6 INR 1.1 1.1 (%) 82.1 86.1APTT (23-38 秒) 37.6 34.9Fib (132-368mg/dl) 488 出血時間 (分) 8.0 4.5 2.0 (Duke 法)
1．出血傾向
出血傾向とは，1．正常では出血しない程度の
軽い刺激により，または全く刺激なしに出血す
る(閾値の低下)，2．血管損傷や手術の際に過剰
出血を起こす(量や持続時間の増大)のいずれか
を指す．出血傾向(止血異常)に関与する因子は
1．血管(血管内皮細胞と内皮下組織)，2．血小板，
3．血液凝固因子，4．線溶因子，であり，出血傾
向の原因もこの 4 つに大別できる(表1)．
臨床化学
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TP (g/dl ) 6.3 7.1 7.3 8.0Alb (g/dl ) 3.2 4.0 4.2 4.7T-Cho (mg/dl ) 163 155 174 AST (8-35IU/l ) 18 15 14 15 ALT (4-30IU/l ) 31 16 7 12 LD (120-230IU/l ) 202 167 175 166 CK (55-270IU/l ) 18 35 37 ALP (90-300IU/l ) 224 243 278 γ GT (10-47IU/l ) 36 23 22 T-Bil (mg/dl ) 0.9 0.5 0.3 0.6UN (mg/dl ) 16.8 10.5 12.4 12.7CRE (mg/dl ) 0.92 0.89 0.79 0.79Na (mEq/l ) 130 138 141 142 K (mEq/l ) 4.5 5.0 4.6 4.6
Cl (mEq/l ) 97 101 103 100
Glu (mg/dl ) 122 96 96 98
CRP (mg/dl ) 17.37 0.67 0.20
出血傾向を認める患者にはまず，既往歴として
過去の出血歴の有無(抜歯や出産，手術時の止血
状況)，家族歴，薬剤の服用歴を確認する．血小
板・血管の異常では，出血斑は小さく点状出血
(petechia)で浅在性の鼻出血や下血が多いのに対
し，凝固因子の異常では関節内出血や筋肉内出血
などの深部出血が特有で，遅延性の出血もみられ
る．出血傾向のスクリーニング検査としては血小
板数，プロトロンビン時間(PT)，活性化部分ト
ロンボプラスチン時間(APTT)，出血時間を実施
する(表2)．スクリーニング検査がすべて正常の
場合は，血管性紫斑病，血液凝固 XIII 因子欠損
症，プラスミンインヒビター欠損症，軽症 von
Willebrand 病などを疑う．
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表1 出血傾向をきたす主な疾患・病態 文献 1)より引用改変
1．血管壁の異常
先天性：血管内皮下障害：Ehlers-Danlos 症候群，Marfan 症候群
血管内皮障害：遺伝性出血性末梢血管拡張症(Osler 病)
後天性：血管内皮下障害：単純性紫斑，老人性紫斑，ステロイド紫斑
血管内皮障害：アレルギー性紫斑病(Schölein-Henoch 紫斑病)
2．血小板の異常
1)減少：産生の低下：薬剤性，放射線照射，再生不良性貧血，白血病
破壊の亢進：特発性血小板減少性紫斑病，血栓性血小板減少性紫斑病，
薬剤性
分布の異常：脾機能亢進症
増加：原発性：本態性血小板血症，その他の骨髄増殖性疾患
反応性：炎症性疾患，悪性腫瘍
2)機能異常：内因性：血小板無力症，Bernard-Soulier 症候群
外因性：von Willebrand 病，尿毒症，血漿蛋白異常症，薬剤性
3．血液凝固の異常
血友病などの先天性凝固因子欠損症，循環抗凝血素，抗凝固剤投与，ビタミン K 欠乏
4．線溶の異常
血栓溶解剤投与，プラスミノゲンアクチベーターの増加，プラスミンインヒビター欠損
5．複合異常
播種性血管内凝固症候群(DIC)，肝疾患
表2 出血傾向のスクリーニング検査 文献 2)より引用改変
主な原因 血小板 出血時間 PT APTT 欠陥部位
後天性 先天性
正常 正常 延長 正常 外因系凝固 肝疾患，ワルファリン投
与，ビタミン K 欠乏 Ⅶ因子欠損
正常 正常 正常 延長 内因系凝固 ヘパリン投与，循環抗凝血
素 血友病 A，B
正常 正常 延長 延長 共通・複合凝固肝疾患，抗凝固薬投与，ビ
タミン K 欠乏，線溶亢進
Ⅴ，Ⅹ，Ⅱ因子欠損，異常
フィブリノゲン血症
低下 延長 延長 延長 複合 DIC，肝疾患
低下 延長 正常 正常 血小板減少 特発性血小板減少性紫斑
病，薬剤性
正常 延長 正常 正常 血小板機能異常尿毒症，血漿蛋白異常症，
薬剤性
血小板無力症，顆粒放出異
常症
正常 延長 正常 延長 von Willebrand 病
正常 正常 正常 正常 血管・線溶異常 血管性紫斑病 軽症 von Willebrand 病，
ⅩⅢ因子欠損
2．止血機構 3)
血管が破綻し出血が起こった場合，止血の第一
歩は血管内皮の傷害により露出した血管内皮下へ
の血小板の粘着である．この粘着は血管内皮下の
コラゲンやフィブロネクチンと血小板膜糖蛋白
GP I b との von Willebrand 因子(vWF)を介した結
合である．ADP，コラゲン，エピネフリン，トロ
ンビンなどの血小板凝集惹起物質が受容体に作用
すると，ホスホリパーゼ A が活性化され，Ca の
存在下で膜のリン脂質からアラキドン酸を遊離し，
シクロオキシゲナーゼ(COX)により，プロスタグ
ランジンエンドペルオキサイド PGG 2・PGH 2に
変換される．血小板内に留まったエンドペルオキ
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サイドはトロンボキサン合成酵素によりトロンボ
キサン(TX)A 2に変換される．TXA 2は強力な血小
板活性化作用を有し，凝集・顆粒放出を惹起する．
また，血小板に刺激が加わるとイノシトール 3 リ
ン酸(IP3)や G 蛋白などの second messenger が活
性化され，蛋白のリン酸化および細胞内の遊離
Ca 増加を導き，血小板は変形や凝集・顆粒放出
をきたす．一方，血小板外に放出されたエンドペ
ルオキサイドは血管内皮細胞に取り込まれプロス
タサイクリン合成酵素によりプロスタサイクリン
PGI 2に変換される．PGI 2は血小板の受容体と結
合後，アデニル酸シクラーゼを活性化し，cyclic
AMP の生成を促進する．cyclic AMP は IP 3の作
用に拮抗し，血小板凝集・顆粒放出を抑制する．
cyclic AMP はホスホジエステラーゼで分解される．
このように血小板の刺激－活性化には多くの生理
活性物質が関与し，バランスを調整している．活
性化された血小板は膜糖蛋白 GP II b-Ⅲa の構造
変化をきたし，相互にフィブリノゲンを介して接
着し，凝集を惹起して血小板内のα 顆粒(β-トロ
ンボグロブリン ; β TG，血小板第4因子 ; PF4，
vWF，フィブリノゲン，トロンボスポンジン，な
ど)と濃染顆粒(ADP，ATP，セロトニン ; 5-HT，
など)を放出する．こうして凝集した血小板は，
活性化され放出反応を示し，さらに多くの血小板
を呼び集め(正のフィードバック)，凝集塊は次第
に成長して血小板血栓ができる(一次止血)．変化
した血小板膜(リン脂質)上では，活性化したⅤ因
子とⅩ因子が結合し，Ca イオンの存在下で，プ
ロトロンビンをトロンビンに転化する(プロコア
グラント活性 ; 血小板第 3 因子)．さらに，血小
板の GPⅡb-Ⅲa はフィブリンと結合し血餅収縮
を起こす．フィブリンはトロンビンにより活性化
されたⅩⅢ因子により安定化し，止血血栓となり
止血が完了する(二次止血)．
3．出血時間 4)
出血時間の測定法は，耳朶を穿刺する Duke 法
と上腕にマンシェットで40mmHg の圧をかけ前
腕に一定の切創を加える Ivy 法があり，いずれも
切創を加えて出血してから湧出する血液が自然に
止血するまでの時間を測定する．Duke 法は古典
的方法で日本ではよく行われているが，切創が一
定になり難く，環境温度にも影響されるため，再
現性に乏しい検査である．基準値は 5 分以内とさ
れる．Ivy 法には種々の改良法があり，Template
(型板)を用いて切創を一定にした Template Ivy 法
やディスポーザブル器具で切創を加える Simplate
法があり，基準値は 10 分以内である．Duke 法は
血管収縮から一次止血完了まで，Ivy 法は上腕を
加圧して毛細血管の影響を除いているため，血小
板粘着から一次止血完了までが反映される．従っ
て，出血時間は，血小板数，血小板機能，vWF，
血管(内皮下組織コラゲン)の異常により延長し
(表3)，凝固因子障害では正常である．血小板減
少症で出血時間が延長するのは当然であり(7～10
表3 出血時間延長の原因 文献 5)より引用改変
1．血小板自体の異常
・量的異常－血小板減少症
・機能異常－先天性：血小板無力症，放出機構異常症，Bernard-Soulier 症候群
後天性：薬剤性(抗血小板薬，NSAIDs，など)，尿毒症，血漿蛋白異常症
・本態性血小板血症，骨髄異形成症候群
2．血小板機能に関与する血漿蛋白の異常
・von Willebrand 病
・先天性無フィブリノゲン血症
3．血管の異常 ・遺伝性出血性末梢血管拡張症(Osler 病)
・Ehlers-Danlos 症候群
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×104/µ l 以下で出血時間の延長をみる)，明らか
な血小板減少時には出血時間を実施する意味はな
い．血小板数が正常で出血時間が延長している場
合には，血小板機能異常や von Willebrand 病を考
えるが，日常診療ではアスピリンなどの非ステロ
イド系抗炎症剤 ; NSAIDs や塩酸チクロピジン
(パナルジン®)などの抗血小板薬の服用例が多く，
詳細な薬剤服用癧の聴取が必要となる．術前のス
クリーニング検査として出血時間を実施している
施設も未だに多いが，手術時の出血量と出血時間
との間に相関はなく，治療方針が出血時間の結果
により変更されることも少ない．このため，術前
スクリーニングとしての出血時間には意味はなく，
出血傾向の既往歴や薬剤服用歴，家族歴の詳細な
聴取で充分と考えられる．
4．血小板凝集能 6)
クエン酸ナトリムにて採血した血液から遠心に
より多血小板血漿(PRP)と乏血小板血漿(PPP)を
作成して PRP の透過度を 0%，PPP の透過度を
100%に設定し，凝集惹起物質を添加後の血小板
凝集塊の形成を透過度の増加として検出する
(Born 法)．低濃度の ADP やエピネフリンで刺激
した場合，まず血小板の形態変化(円盤状→球状
化)が生じて透過度は軽度低下した後，凝集反応
の開始とともに上昇するが，顆粒の放出を伴わな
いと血小板凝集は次第に乖離し，透過度は再び低
下する(一次凝集，可逆的凝集)．これに対し，コ
ラゲンおよび高濃度の ADP・エピネフリン刺激
では顆粒の放出反応をきたして持続的な凝集が生
じ，透過度はプラトーに達する(二次凝集，不可
逆的凝集)．一般に ADP 10µmol/l，エピネフリン
2µg/ml ， コ ラ ゲ ン 4µg/ml ， リ ス ト セ チ ン
1.5mg/ml 以上の濃度の凝集惹起物質を添加して
も凝集が起こらないか，あるいは最大凝集率が低
下(50%以下)する場合に凝集低下と判定する．一
次凝集の欠如は GPⅡb-Ⅲa とフィブリノゲンの
相互作用の異常時に起こり，その他の凝集異常の
大部分は二次凝集の欠如・低下をもたらす．
血小板機能異常症は先天性と後天性に分けられ
る7)．先天性は稀であるが，それぞれ特徴的な血
小板凝集曲線を示す．ADP・エピネフリン・コラ
ゲン刺激により一次凝集の減弱・二次凝集欠如の
パターンは血小板無力症で，一次凝集正常・二次
凝集欠如のパターンは顆粒放出異常症で，リスト
セチン凝集の特異的減弱は von Willebrand 病と
Bernard-Soulier 症候群で認められる．重症な出
血に対しては血小板輸血が行われる．一方，後天
性血小板機能異常症は，頻度も高く，種々の疾患
に随伴する8)9)．また，血小板機能以外の出血性
要因が付加されている場合もある(表4)．特に，
薬剤は血小板機能に影響を与える10)．抗血小板薬
やアスピリンをはじめとする非ステロイド性抗炎
症剤 ; NSAIDs はよく知られている．脳循環代謝
改善薬や冠動脈拡張薬は作用からも血小板凝集抑
制は推測できるが，三環系抗うつ剤や抗生物質な
どの思わぬ薬剤が血小板機能に影響して出血傾向
をもたらすことがあり，注意が必要である(表5)．
後天性血小板機能異常症に特徴的な血小板凝集曲
線はないが，一般的に ADP，エピネフリン，コ
ラゲンによる二次凝集の低下を認める．後天性血
小板機能異常症の治療は，基礎疾患の是正が基本
であるが，重症な出血に対しては酢酸デスモプレ
シン ; DDAVP(デスモプレシン®)の静注または皮
表4 主な後天性血小板機能異常症と要因 文献 7)より引用改変
1．慢性腎不全(尿毒症)；透析可能物質(グアニド酢酸など)による血小板機能の抑制
2．血漿蛋白異常症；M 蛋白の血小板や血管壁への吸着
3．肝疾患；FDP よる血小板機能の抑制＋凝固因子異常，血小板減少
4．骨髄増殖性疾患，骨髄異形成症候群；α 2受容体の減少，顆粒放出障害
5．SLE，ITP；膜糖蛋白に対する自己抗体＋血小板減少
6．心肺体外循環；低体温や心肺装置による血小板活性化，顆粒放出障害＋線溶亢進
7．薬剤性；アラキドン酸代謝の阻害，血小板 cyclic AMP の増加，受容体の阻害(表5)
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表5 血小板機能に影響を与える薬物 文献 8),9),10)より引用改変
1．アラキドン酸代謝の阻害 ホスホリパーゼの阻害；副腎皮質ステロイド シクロオキシゲナーゼの阻害；非ステロイド性抗炎症剤 NSAIDs アスピリン，ジクロフェナク(ボルタレン®)，など トロンボキサン合成酵素の阻害；オザグレル Na(キサンボン®，カタクロット®) 塩酸オザグレル(ドメナン®，ベガ®) 遊離 Ca に拮抗；Ca 拮抗剤(ヘルベッサー®，など)
アラキドン酸の遊離に拮抗；イコサペント酸エチル(エパデール®)
2．血小板 cyclic AMP の増加
アデニル酸シクラーゼの活性化；PGI 2(ドルナー®，プロサイリン®)
リマプロストアルファデクス(オパルモン®)
ホスホジエステラーゼの阻害；シロスタゾール(プレタール®)，
イブジラスト(ケタス®)，
酒石酸イフェンプロジル(セロクラール®)
；テオフィリン(テオドール®)
血中アデノシンの増加；ジピリダモール(ペルサンチン®，アンギナール®)，
塩酸ジラゼプ(コメリアン®)
3．受容体の阻害 ADP 受容体阻害；塩酸チクロピジン(パナルジン®)
セロトニン受容体阻害；塩酸サルポグレラート(アンプラーク®)
トロンボキサン受容体阻害；ラマトロバン(バイナス®)，トラピジル(ロコルナール®)
α 2受容体阻害；麦角アルカロイド(ヒデルギン®)
非特異的受容体阻害；抗ヒスタミン剤(レスタミン®，ポララミン®)
三環系抗うつ剤(トフラニール®，トリプタノール®)
フェノチアジン系薬剤(ウインタミン®，コントミン®)
4．膜糖蛋白の阻害；抗 GPⅡb-Ⅲa 剤
5．その他
血小板膜に結合；ペニシリン・セフェム系抗生物質 トロンビンに拮抗；アルガトロバン(ノバスタン®，スロンノン®)，ヘパリン
血小板に吸着；デキストラン
下注やアプロチニン(トラジロール®)の点滴静注
が有効である．アスピリンや塩酸チクロピジン
(パナルジン®)，イコサペント酸エチル(エパデー
ル®)の作用は不可逆的で，作用を受けた血小板が
血液中を循環している間(血小板寿命の 8～12 日
間)は凝集抑制効果がみられるが，他の薬剤では
投与を中止すれば，数日で機能は回復する．
一方，ADP 0.5µmol/l，エピネフリン 0.01µg/ml，
コラゲン 0.5µg/ml 以下で二次凝集がみられるか，
10 分以内に自然凝集がみられる場合を，凝集亢
進と判断する．凝集能の亢進は，動脈血栓症，心
筋梗塞，脳梗塞，骨髄増殖性疾患，ネフローゼ症
候群などで認められる．
5．症例の経過と解析
2003 年 7 月 22 日，発熱あり．手持ちの抗生物
質を服用するが，その後も周期的に発熱を繰り返
していた．8 月 5 日夕，近医を受診し，39℃の発
熱と心雑音を指摘され，心臓超音波検査にて大動
脈弁の疣贅と無冠尖より右房へのシャントが認め
られた．血液培養にて Streptococcus pyogenes が検
出され，感染性心内膜炎＋バルサルバ洞動脈瘤破
裂と診断された．心拡大傾向が認められたため，
8 月 7 日に手術目的にて当院心臓血管外科に紹介
入院となった．PCG(ペニシリン G®) 3,000 万単
位/日＋GM(ゲンタシン®) 120mg/日の投与により，
発熱は 3 日で解熱し，抗生物質は有効と考えられ
Reversed C.P.C.
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図1 血小板凝集能検査(2003/9/1)
ADP 4µmol/l にても二次凝集は欠如し，エピネフリン 2.0µmol/l で二次凝集は低下，コラゲン 1.0µg/ml で凝集
はみられない.
た．GM は 8 月 15 日で中止し，PCG は 9 月 4 日
まで続行され，その後，CEZ(セファメジンα ®)
6g/日に変更された．8 月 9 日未明に耳鼻科的処置
を必要とした鼻出血をきたし，その後も鼻出血が
断続的に出現した．8 月 28 日に実施した出血時
間は 8 分と延長しており，貧血も進行していたた
め，当初に予定されていた 9 月 9 日の手術は延期
となった．9 月 22 日の出血時間は 4.5 分と正常化
し，貧血も改善したため，10 月 9 日に開心術(バ
ルサルバ洞動脈瘤破裂手術)が実施された．10 月
20 日以降解熱し，10 月 23 日には CEZ を中止し，
10 月 26 日に退院となった．出血は浅在性の鼻出
血であり，出血時間の延長は血小板減少を伴わな
かったため，後天性血小板機能異常症，特に薬剤
による血小板機能異常を考え，血小板凝集能検査
を実施した．9 月 1 日の血小板凝集能検査(図1)
では，ADP 4µmol/l にても二次凝集は欠如し，エ
ピネフリン 2.0µmol/l で二次凝集は低下，コラゲ
ン 1.0µg/ml で凝集はみられない．11 月 5 日(図
2)には，ADP 4µmol/l での二次凝集はやや低下す
るが，エピネフリンとコラゲンによる凝集は正常
化している．抗生物質の他には血小板凝集能に影
響を与える薬物は投与されておらず，抗生物質に
よる血小板凝集能低下と診断した．
α カルボキシル基(-COONa)を有するペニシリ
ン系抗生物質(PCG，ABPC，SBPC，TIPC，な
ど)を投与すると，血小板膜に非特異的に結合し
て血小板凝集関連部位(受容体)をブロックし，血
小板凝集の抑制・出血傾向をきたすことが報告さ
れている11)．投与量に依存して凝集能低下・出血
時間延長をきたし，その効果は投与 1 から 3 日後
にピークとなり，薬物を中止しても数日は影響が
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図2．血小板凝集能検査(2003/11/5)
ADP 4µmol/l での二次凝集はやや低下するが，エピネフリンとコラゲンによる凝集は正常化している．
残る．セフェム系抗生物質の一部(CET，CTX，
CEZ，LMOX，など)にも同様の効果を示すもの
がある．セフェム系抗生物質の投与後，ビタミン
K 欠乏による出血傾向も報告されている．抗生物
質投与による腸内細菌叢の抑制や N-methyl
tetrazolethiol ; NMTT 基などの特殊な構造による
ビタミン K の酸化還元サイクル障害がビタミン
K 欠乏の原因である12)．感染症に対して抗生物質
を投与中に出血傾向が出現した場合は，DIC など
を考えがちであるが，抗生物質の副作用としての
血小板減少，血小板機能異常，ビタミン K 欠乏
による出血傾向もあり得ることに注意が必要であ
る．
文 献
1) 小山高敏: 出血傾向を認める患者への対応. 臨
床医 2003; 29: 1674-7.
2) Wallach J: Interpretation of Diagnostic Tests, 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
p447. 3) 渡辺晴明: 血小板の機能. 検査血液学. 臨床病理
1994; 特 97 号: 84-9.
4) 川合陽子: 出血時間・毛細血管抵抗試験. 臨床
医 2002; 28 増: 854-5.
5) 高見秀樹, 玉井佳子: 出血時間延長. 血液疾患診
療マニュアル(池田康夫, 他編). 日本医師会雑
誌 2000; 特別号 124: S94-5.
6) 加藤 淳: 血小板機能検査. 血液疾患診療マニュ
アル(池田康夫, 他編). 日本医師会雑誌 2000;
特別号 124: S126-7.
7) 久米章司: 血小板機能異常症. 検査血液学. 臨床
病理 1994; 特 97 号: 224-9.
8) George JN, Shattil SJ: The clinical importance of
acquired abnormalities of platelet function. N Engl
Reversed C.P.C.
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J Med 1991; 324: 27-39. 9) 松野一彦: 血小板凝集能. 臨床検査 1996; 40:
69-72. 10) 杉山正康: 薬の相互作用としくみ. 東京: 医歯薬
出版; 2001. p166-70.
11) 小池和夫, 小林 裕, 村松 学, 他: 抗生物質投与
後にみられた出血傾向の 8 例 . 診療と新薬
1985; 22: 1365-78. 12) 白幡 聡: 後天性凝固異常. 血液病学(三輪史朗,
他編). 東京: 文光堂; 1995. p1298-1302.
