Rachitis és a kalcium anyagcsere egyébzavarai gyermekkorban

Prof.Dr. Szabó Andrásegyetemi tanár, MTA doktora

Semmelweis Egyetem II.sz. Gyermekklinika2010. február 12.

Rachitises olvasó

Rachitises karperec

Rachitises deformitások

Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda

Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások

Képalkotó vizsgálatok:

Csukló rtg:

konkáv epiphysis vonal, felrostozottmészszegény a csontok distális vége(radius,ulna)

Rachitis kezelése

Kezelés elıtt 12 nap 18 nap 29 nap

D vitamin hiányos rachitis tünetei

Csonttünetek craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum,

tág kutacs, (késıi fogzás, szuvas fogak),

rachitises olvasó, rachitises karperec,

scoliosis, görbe végtagok

fejlıdés és növekedés elmaradás,

pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen,

obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom,

lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége)

Általánostünetek

Rachitis

Rachitis

D vitamin hiányos rachitis labortünetei

• Korai stádium: – S-Ca normális, S-P normális, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca↓

• Kémiai rachitis: – S-Ca normális, S-P ↓, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca↓

• Klinikai rachitis: – S-Ca↓, S-P ↓ ↓, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca↓

D vitamin metabolizmus zavarai

uv

Elégtelen napozás Elégtelen diéta

Malabsorptio

Anticonvulsiv szerek

Májbetegség

I. típ. D-vit. dependentia

II. típ, D vit. dependentia ReceptorRenalis osteodystrophia

25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár )15-40 ug/l (tél)

1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

1,25(OH)2D3 = 1000 x 25(OH)D3

Normocalcaemiás rachitis-osteomalacia

S-PTH magas

Kompenzált hypocalcaemiás rachitis

normális

Foszfáthiányos rachitis

S- P↓↓↓↓ S- P ↓↓↓↓ ↓↓↓↓S-1,25(OH)2D3 normális

alacsony

Malnutritio Tumorvizsgálat

pozitív

Oncogén osteomalacia

negatív

D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia

(foszfát vesztı vese)

S-kreatininnormális

magas Renalis osteodystrophia

Vizelet aminósav

normális

Renalis tubulárisacidósis

magas

Fanconi syndr.acidózisvan nincs

Hypocalcaemia

S-P ↓↓↓↓, ALP↑igen nem

Kalciumhiányos rachitis

D vitamin hiány

S-25(OH)D3 ↓↓↓↓ normális

D Vit.Dep.R.

S- 1,25(OH)2D3↓↓↓↓DVDR tip.I.magas

DVDR tip. II

S-Mg ↓↓↓↓ Hypomagnesaemia

normális

S-PTH ↓↓↓↓ Hypoparathyreosis

magas

S-kreatinin normális

Pseudohypo-parathyreosismagas

Renalis osteodystrophia

S-albumin ↓↓↓↓

Májfunkció ↓↓↓↓

Hypercalcaemia

S-PTH ↑↑↑↑, normális Vizelet Ca↑↑↑↑ igen PrimerHyperPT

nem Hypocalciuriáshypercalcaemia

S-1,25(OH)2D3 ↑igen

D vitamin intoxicatio, sarcoidosisnem

Tumorvizsgálat

igen

Tumorhypercalcaemia,

nem

Infantilis idiopathiás hypercalcaemiaFoszfáthiányVitamin A intoxicatioMellékveseelégtelenségHypo-hyperthyreosisImmobilizáció

alacsony S-kreatinin

magas Tercier HyperPT

D vitamin szükséglet: 400 U /die50 év felett 1000 U/ nap az ajánlott

• Táplálék: (Tejtermékek?, 1/2 kg Lazac, halolaj, máj, mogyoró, tojás)

• Napozás: 1 (MED of UVB) = 10000 U D vitamin– Tavasztól ıszig 15 perc napsütés (10h-15h között) hatására

ca. 400 U D vitamint keletkezik fehér bırőekben.

• D vitamin profilaxis 1 éves korig

• Hogy jut a szervezet D vitaminhoz 1 éves kor után, télen ?

Kalcium homeosztázisBevitel 1000 mg

Széklet

800 mg

200 mg v.(5 mmol)

175 mg

500 mg

Csont-átépülés

Vese

200 mg v.(5mmol)

Bél

ECF Ca500 mg

500 mg

(+)

(-)

(+)

1,25(OH)2D3(+)

Ca ürítés

P ürítés S-CaCa+P felszívódásCa+P felszívódás

Ca+P resorptio

DVR

1,25D3PTH S-P

S-Ca

S-P

S-CaDVR

SNx

Ca transzport a bélfalon keresztül

Ca++ -Calbindin

ADP

ATP

(+)

Ca++ Ca++

Ca++

1,25(OH)2D3

DVR

PTH

(-)

Ca++

PTH1,25(OH)2D3

VDRCa++

Rachitis kezelése

• Napi D3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol)

• Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. késıbb a téli idıszakban.

• Kezelés : 200 000 – 600 000 E / 6 monatnapi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol)

a felszívódási viszonyoktól függıen.napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2D3)

• Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap

• Elızetes kalcium pótlás szükséges: “Hungry-bone”

•

Koraszülöttek osteopeniája

• 1300 g esetén 6-10 ng/ml a 25(OH) D3 szint• 28 gestatios héten a napi kalcium szükséglet 100 mg/die• 35 gestatios héten a napi kalcium szükséglet 350 mg/die

– Anyatej kalcium tartalma 240-340mg/l

• Nem volt radiológiai különbség a 200 E- 800 E D vitamin supplementáció mellett.

• 200 E adása esetén nem változott a 25(OH) D3 szint • 400-800 E 30% nıtt a 25(OH) D3 szint• A koraszülöttek optimális 25(OH) D3 szintje : 30ng/ml

– (400-1000 E/die bevitel szükséges)

• Vizelet kalcium ürités és a növekedés folyamatos ellenörzése szükséges.

Táplálkozás és a csontnövekedés

Tehéntejallergia, tejmentes diétaa BMD jelentıs csökkenésével jár

Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is.

McDonald’s gyerekek osteoporosisaMagas protein, só és foszfátbevitelC. ~ C. foszfát és savterhelésTV- nézés = immobilitás

Akceleráció - Obesitas - anorexia nervosa

Mac Donald in Tokyois a terrible revengefor Pearl Harbour

Y.Hayakawa

Fizikai terhelés és a csontnövekedés

Immobilizáció jelentıs csontveszteséghez vezet (plegia, sportsérülés, őrhajósok).

Aktív sportolókon megfigyelhetı a fokozott terhelés kedvezı hatása a csontállományra (tenisz).

Nem sportolókon nem igazolható a terhelés kedvezı

hatása,

Idıs korban a fizikai terhelésnek van preventív hatása a csontvesztésre, gyermek adatok nincsenek.

A fizikai aktivitásnak csak adequat hormonális status és táplálkozás mellett lehet hatása (tornászlányok).

272727

A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztáazis

Bır

Vitamin D 3*

25(OH) D3

7,8-Dehydrocholesterol

1,25(OH)2 D3

Ca és P reszorpció Ca és P

abszorpció

PTH szintéziscsökkentése

Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

pre-vitamin D3

25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár )15-40 ug/l (tél)

Elégtelen napozás

Elégtelen diéta

Malabsorptio

Anticonvulsiv szerek

Májbetegség

I. típ. D-vit. dependentia

II. típ, D vit. dependentia

Renalis osteodystrophia 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

Extra renalis1,25(OH)D3 szintézis

Optimális szint: >30ug/l

Máj

Vese

D vitamin

25(OH)D3

Vese

Prostata, colon, emlı, bır, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt,vese, tüdı stb.

1,25(OH)D3 1,25(OH)D3

Endokrin hatás

bél Ca felszívódásvese Ca transzport

csont átépülés

Autokrin / parakrin hatás

sejtproliferáció gátlássejtdifferenciálódásimmun reguláció

transzkripciós„co-activator- co-repressor”

PTH

renalis extrarenalis

D vitamin hiány

Csont és izomrendszer•Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatás• Korrigálja az izomgyengeséget és izomatrophiátD vitamin hiányban

D Vitamin célszervek és potenciális hatások

Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.

Bır• Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatásszámos sejt típusban

Agy, Központi idegrendszer• fokozza az idegszövet regenerációját• emeli a növekedési faktor és neurotropin szintézist

Haematopoietikus rendszer• Éretlen sejtek differenciálódása• javítja az anaemiát

Szívizom • Anti-proliferatív és pro-differenciócióa hatás• Javitja a balkamra funcciót

Immune rendszer• Javítja a monocytákban és a macrophagokban azimmune funkciókat

• Immunszuppresszív hatás lymphocytákban

Reproductiv RendszerJavítja a fertilitást

• Anti-proliferativ hatás az uterus endometriumában• Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót

Máj, Pankreas• Javítja a májszövet regeneracióját• Fokozza az inzulin szintézisét és szekrécióját• Csökkenti az inzulin rezisztenciát uraemiában

Bélrendszer• Növeli a kalcium és phosphor abszorpciót

A csontátépülés folyamata

~30 nap ~ 150 nap

Ca

High turnover Low turnover

Ca

PTHTSH

1,25(OH)2D3Calcitonin

60 nap 200-250 nap

D vitamin - Ca hiány D vitamin kezelés

Ca

Ca

Csontátépülés

1,25(OH)2D3

PTHPTH

1,25(OH)2D3

24,25(OH)2D3

Szérum

Csontátépülés szabályozása

+

osteoblast osteoclast

PTHPTH

1,25(OH)2D3

GM-CSF

M-CSF

IL-6,

IL-11

Leuk-IF

CsontátépülésHyperthyreosisNemi hormonok Növekedési hormon,

IGF-1

Normál csont (hard Working PTH man)

Urémiás, adynámiás csont (lazy PTH man) alacsony PTH

Urémiás csont optimális PTH szinttel

High turnover bonemagas PTH szinttel

A fokozott csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre High-Turnover Bone

Mellékpajzsmirigy Hyperplasia

PTH kalcium

magnézium

foszfát

Szöveti felhalmozód

ás

P Ca

Calcificatio

Az alacsony csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre Low-Turnover Bone

PTHkalciummagnéziu

m

Foszfát

Szöveti felhalmozód

ás

Ca

Calcificatio

Normal Ca 2+

Ca2+

PO43–

kioldódásBone

Ca2+ reabsorptionPO4

3– excretion

PTH

Kalcium homeosztázis

Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds)PTH, parathyroid hormone

Ca2+

Parathyroidea

Calcitriol

Calcitriol

A vesefunkció csökkenése és a SndHPT kialakulása

Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502*P < 0.05, compared with CrCl ≥ 50 mL/min

0

100+

90–9

980

–89

70–7

960

–69

50–5

940

–49

30–3

920

–29

10–1

9

mm

ol/L

0

5.4

10.8

16.2

21.6

100+

90–9

980

–89

70–7

960

–69

50–5

940

–49

30–3

920

–29

10–1

9

Creatinine clearance (mL/min)

pmol

/L

iPTH

*

*** *

*

Creatinine clearance (mL/min)

0.75

1.00

1.25

1.50

Serum ionized calcium

Phosphorus

0.50

D vitamin hiány – rachitis- osteomalacia

Diabetes HypertoniaAsthmaLeukémiaMelanoma, prosztata -, colon- és emlırákPsoriasisInfekciókGyulladásos bélbetegségek, Crohn betegségRheumatoid arhtritisKoraszülöttség, IRDSMyocardium elégtelenségMultiplex sclerosisTavaszi fáradtság (izomgyengeség)

D vitamin metabolitok normálértéke

UVB

Extrarenalis 1α hydroxylatio

25(OH)D3:

20-70 ug/l (nyár )15-40 ug/l (tél)

1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

1,25(OH)2D3 = 1000 x 25(OH)D3

Optimális szint: (32 ug/l)Máj

Vese PTH: 1-6 pmol/l

D vitamin hiány

• Egészséges felnıttek (>49 év) 41%-ban (éves átlag)(Lancet 1998;351:805–6)

• Fiatal orvosok és hallgatók (18-29 év között 32%-ban tél végén. (Am J Med 2002;112:659–62)

• Fiatal (fehér) lányok (9-13 év) között 48% télen és 17 % nyáron. (Bone and Mineral Research, 2003:S407)

D vitamin szükséglet 90% a napsütésbıl származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében,

mint a mobilis populációbanD

Vita

min

szi

nt

felnıtt

kisgyermek

D vitamin szint alakulása napozás után

nap néger

(8-as faktor (-95%)

Tél

Csökkent ionizáló hatás a 37° felett

UVB: -80,-100%Kora délelıtt, késı délután és télen

Csökkent ionizáló hatás a 37° felett

UVB: -80,-100%

Napsugár és a bırrák

• Tartós és túlzott napsütés a gyermekkorban szignifikánsan fokozza a - nem melanomás - basalsejtes bır carcinoma rizikóját

• Melanoma gyakorisága többszörös a kevésbénapsütötte „északibb” vidékeken.

1.Ziegler A, et al. Nature 1994;372:773–6.2.Grodstein F, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:1061–6. 3.Veierod MB, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1530–8.4. Kennedy C, et al. J Invest Dermatol 2003;120:1087–93.

Földrajzi elhelyezkedés szerepe

• Az USA déli és északi része között a tumor rizikó kétszeresApperly FL. The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res 1941;1:191–5.

• A diabetes gyakorisága Északon (Finnország) szignifikánsan nagyobb, mint Dél Európában

Hypponen E,: Risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500–3.

• Multiple sclerosis– Nyáron 50%-kal kevesebb az elıfordulás, mint télen

Hernán MA, et.al. Geographic variation of MS incidencein studies of US women. Neurology 1999;51:1711–8.

• Hypertonia– UVB csökkentette a magas vérnyomást

Rostand SG. Ultraviolet light may contribute to geographic blood pressure differences. Hypertension 1979;30:150–6.