Hypophosphatasie eine Sonderform der Osteomalazie · (Phosphat-Diabetes, Vitamin D-resistente Rachitis) Fanconi-Syndrom Renal tubuläre Azidose Defekt der 1a-Hydroxylase (Vitamin

Hypophosphatasieeine Sonderform der Osteomalazie

Stephan Scharla

Praxis Bad Reichenhall, Innere Medizin und Endokrinologie/Diabetologie

Osteomalazie: Definition

Stephan Scharla Bad Reichenhall

Knochenstoffwechselerkrankung, gekennzeichnet durch:

gestörte Mineralisierung der durch Osteoblasten gebildeten organischen Knochenmatrix

reduzierte Knochenneubildung

Anhäufung von nicht mineralisiertem Knochengewebe.

Vielzahl von Ursachen führen zur Osteomalazie Aber Vitamin-D-Mangel oder Vitamin-D-Stoffwechselstörungen dominieren

Typische klinische Zeichen: Muskelschwäche, Skelettschmerzen, Verbiegungen von Knochen, und Frakturen.

Bei Kindern kommen zu den Osteomalazie-Merkmalen noch Wachstumsstörungen hinzu: Eigenes Krankheitsbild der Rachitis

Einteilung der Osteomalazie nach UrsachenOsteomalazie bei Vitamin D-Mangel

nutritiv, mangelnde Sonnenexposition, Alter, Lebensstilgastrointestinale Erkrankungen

Z.n. Gastrektomie - Z.n. Adipositas-ChirurgieEinheimische Sprue (Zöliakie)Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn)

LebererkrankungenPrimär biliäre Zirrhosechronisch aktive Hepatitisalkoholische Leberzirrhose

totale parenterale ErnährungMedikamente: Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin),

Isoniazid, Theophyllin, Rifampin (P-450-Enzym-Induktion)Renale Tubulusfunktionsstörunen

(Phosphat-Diabetes, Vitamin D-resistente Rachitis)Fanconi-SyndromRenal tubuläre AzidoseDefekt der 1a-Hydroxylase (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 1)Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II)HypophosphatasieMedikamentös /toxische Effekte (Fluor, Aluminium, Etidronat, Antazida, Eiseninfusionen)Onkogene Osteomalazie (FGF 23 und andere Faktoren)

Hypophosphatasie


Seltene Erbkrankheit, 1 : 100 000

Mangel an gewebsunspezifischer alkalischer PhosphataseTNSALP, Leber , Knochen, Nieren

Akkumulation von Pyrophosphat (PPI) und Pyridoxal-5-Phosphat (= Vitamin B6):Beeinträchtigung der Mineralisation

Diagnostik der Osteomalazie


Anamnese/Symptomatik

Klinische Untersuchung

Labor : Serum und Urin

Bildgebung: Röntgen (gegebenenfalls CT)

Osteodensitometrie

Knochenbiopsie

Diagnostik: SymptomeSymptome -Müdigkeit

- Myalgien, neuromuskuläre Koordinationsstörungen

- Muskelschwäche (Gangstörungen, Watschelgang, Hängebauch)

- generalisierte, diffuse Skelettschmerzen

- Depressionen

-Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-Rezeptor-Defekt):

häufig Alopezie

Klinische Untersuchung: Schmerz durch seitlichen Druck auf den Thorax oder durch Druck auf die

Symphyse

Der Skelettschmerz bei Osteomalazie tritt auch ohne das Vorhandensein

von eigentlichen Frakturen auf. Cave Fehldiagnose psychogene

Schmerzen.

Ausgeprägte Hypocalciämien mit Tetanien und Konvulsionen bei

Erwachsenen nur selten.

Symptome Hypophosphatasie


Gangstörungen (Kindheit)Rachitis , GedeihstörungInstabiler Brustkorb, PneumonienSchädel Kraniosynostose

Erwachsene: Schmerzhafte, schlechtheilende metatarsale StressfrakturenSchmerzhafte OberschenkelpseudofrakturenPseudogichtSchmerzsyndrom

Diagnostik: Labor bei Vit. -D-MangelParameter Kommentar

Urin-Calciumausscheidung

(24-h- Sammelurin) erniedrigt

Frühes Zeichen

Urin- Phosphatausscheidung niedrig Bei Vitamin D-Mangel niedrig, bei

Phosphatverlust-Syndromen erhöht !

Serumcalcium erniedrigt Bei leichtem, subklinischem Vitamin D-Mangel

liegt das Calcium noch im untersten

Normbereich

Serum- Phosphat im unteren Normbereich oder

erniedrigt

Alkalische Phosphatase Aktivität erhöht Kann bei leichtem Vitamin D Mangel noch im

oberen Normbereich liegen

25-hydroxyvitamin D im Serum erniedrigt Die Bestimmung von 25-(OH)-D ist zum

Nachweis eines Vitamin D-Mangels besser

geeignet als die Messung von 1,25(OH)2-D,

weil letzteres infolge der

Parathormoninduzierten Enzymstimulation oft

noch im Normbereich liegt.

Parathormon (intakt) erhöht Steigt bereits bei leichtem Vitamin D-Mangel

frühzeitig an

Biochemische Knochenumbaumarker erhöht

(z.B. Osteocalcin (Demiaux et al 1992)).

Nicht spezifisch für Vitamin D-Mangel, in der

Regel nicht erforderlich

Differentialdiagnostik anhand des Labors


Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie

Erweitertes Labor Krankheitsbild

Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung

Parathormon 25-OH-Vitamin D

Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (Sprue), Leberfunktionswerte, Pankreaselastase im StuhlLaktosetoleranztest

Vitamin D-Mangel

An gastroenterologische Ursachen denken


Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D

Osteomalazie mit Phosphatverlust (renale Tubulusfunktionsstörung)

Bei Manifestation im Erwachsenenalter: An onkogene Osteomalazie denken, Bestimmung von FGF 23

Differentialdiagnostik anhand des Labors


Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie

Erweitertes Labor Krankheitsbild


Parathormon 25-OH-Vitamin D Knochenisoenzym AP

Phosphoethanolamin im Urin

Pyridoxal-5-Phosphat (Vitamin B6) im Plasma

Hypophosphatasie

Diff.-Diagnostik: an primären Hyperparathyreoidismus denken, dort jedoch Alk. Phosphatase erhöht und Parathormon zumindest leicht erhöht



Vitamin D –abhängige Rachitis Typ 1Defekt 1a-Hydroxylase

Diff.-Diagnostik:Pseudo-HypoparathyreoidimusHier aber Phosphat

Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase


Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 2EndorganresistenzRezeptordefekt Vitamin D

Mann mit „Osteoporose“


Patient M.H. , * 1957,

1993 Fibulafraktur rechts1999 Fraktur TH -6

1999 Abklärung in einer osteologischen Spezialklinikniedriger Vitamin D-Status

2005 Sinterung LWK -1

Diff. - Diagnostik


Patient M.H. , * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-Wert - 3,1 SD an der LWS

2 Söhne haben niedrige Knochendichte

Calcium 2,8 mMPhosphat 1,3 mM (0,8 – 1,6)PTH 8 pg/ml (10 – 65)25-OH-D 82 nM (50 - 125)Alk. Phosphatase 32 U/l (40 -129)Vitamin B6 25 µg/l (5 – 18)Histologie gesteigerter Knochenumbau, keine OsteomalazieTestosteron 2,1 (2,8 – 8)Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.571G>A: G/A het (p.Glu191Lys)

milde Hypophosphatasie möglich(Brun Heath 2007)

Therapie


Patient M.H. , * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-wert - 3,1 SD an der LWS

Alendronat seit 1997

Testogel wegen Hypogonadismus

Forsteo für kurze Zeit 2007

Dann wieder Alendronat

Schmerztherapie mit Arcoxia

Vitamin D 1000 IE tgl.

Mann M.H.


Junger Mann mit Osteoporose


Patient M.G, * 1973, Querfraktur der distalen Tibia, Schenkelhalsbruch T-wert - 2,2 SD Schenkelhals

Calcium 2,3 mM (2,1 – 2.6)Phosphat 0,8 mM (0,8 – 1,6)PTH 38 pg/ml (10 – 65)25-OH-D 73 nM (50 -125)Alk. Phosphatase 34 U/l (40 -129)Vitamin B6 28 µg/l (5 – 18)Testosteron 5,4 (2,8 – 8,8)

Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.787T>C: T/C het (p.Tyr263His)„funktioneller Polymorphismus“(Mornet 1998)



Junge Patientin Jahrgang 1964


Fersenschmerzen, Schmerzen an Muskelansätzen und SehnenansätzenZuckungen an den FüßenÄltere Wirbelfrakturen LWK-2 und BWK -12

Umfangreiche neurologische AbklärungDiskussion small fiber diseaseBereits Humira Behandlung

Gesamt Alkalische Phosphatase 65 U/lVitamin B6 85 µg/l (Norm 5 – 18)

Genetik: Heterozygot Genotyp c.787T>C: (p.Tyr263His)Assoziation mit Hypophosphatase

Patientin mit UnterschenkelfrakturJahrgang 1961


Sacrumfraktur 2013Unterschenkelfraktur rechts Dezember 2015

schlechte Frakturheilung

Menopause 2011, keine HormonbehandlungMutter und Tante haben Osteoporose

Labor: Calcium 2,4 mMAlk. Phosphatase 27 U/l (Norm 55 – 105)Vitamin B 6 72,4 µg/l (5 - 19)

Genetischer Befund: heterozygot c.406C>T (p.Arg136Cys)

Therapie mit Forsteo seit April 2016, darunter sehr gutes Befinden

Therapie


Versuche mit Teriparatid

Bisphosphonate ? Meist abgeraten

NSAR gegen Schmerzen

Enzym-Ersatz-Therapie für Kinder

Danke


Sonntagshorn , 21.Jan 17

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Hypophosphatasie eine Sonderform der Osteomalazie · (Phosphat-Diabetes, Vitamin D-resistente Rachitis) Fanconi-Syndrom Renal tubuläre Azidose Defekt der 1a-Hydroxylase (Vitamin