Racionalna Primjena Laboratorijskih Testova Funkcije Štitnjače

Racionalna primjena laboratorijskih testova funkcije štitnjače

Smjernice svih društava za štitnjaču3-9 predlažu određivanje tireotropina (TSH) u serumu kao prvi test za otkrivanje poremećaja funkcije štitnjače. Određivanje TSH u serumu izvrstan je test probiranja na hipotireozu i hipertireozu, a u ambulantnim uvjetima najosjetljiviji test za otkrivanje blagog (supkliničkog) poremećaja funkcije štitnjače.10 Ekonomski je opravdan u većini slučajeva kao što je probiranje ili otkrivanje poremećaja funkcije štitnjače u pojedinih bolesnika s nespecifičnim simptomima, anglosaksonski »case finding«.3,7 Pouzdanost mjerenja TSH podrazumijeva intaktnu hipotalamo-pituitarnu os11 i stabilno stanje štitnjače bez obzira na funkciju.4 Tada je omjer TSH i slobodnog tiroksina (FT4) - TSH/FT4 obrnuto log/linearan,12 pa male promjene FT4 uzrokuju višestruke promjene TSH. Zbog poboljšanja osjetljivosti i specifičnosti metoda određivanja

TSH, indirektni pristup putem mjerenja TSH omogućava bolju osjetljivost otkrivanja poremećaja funkcije štitnjače u odnosu na FT4.4 Tireotropin nije pod utjecajem promjene koncentracije specifičnih proteinskih nosača hormona štitnjače u krvotoku.

Ako je TSH u granicama normale, bolesnik je u eutireozi i nije potrebno daljnje određivanje hormona štitnjače. Povišena vrijednost TSH upućuje na hipotireozu pa je potrebno dodatno odrediti ukupni tiroksin (T4) ili slobodni tiroksin (FT4) radi utvrđivanja radi li se o klinički manifestnoj ili supkliničkoj hipotireozi. Niska (suprimirana) vrijednost TSH zahtijeva određivanje FT4 (T4) i slobodnog trijodtironina (FT3) ili ukupnog trijodtironina (T3) radi obrade hipertireoze.

U stanjima koja utječu na promjenu specifičnih proteinskih nosača procjena slobodnih hormona štitnjače pouzdanija je od određivanja ukupnih hormona štitnjače. Stanja koja mijenjaju koncentraciju globulina koji veže tiroksin (TBG, od engleski thyroxine-binding globulin) prikazana su na tablici 1. U praksi najčešće susrećemo uzimanje kon- traceptiva, estrogena ili stanje trudnoće. Tada je povišena razina ukupnih hormona štitnjače zbog povišene razine TBG-a, a ne zbog poremećaja funkcije štitnjače. Promjene koncentracije specifičnih proteinskih nosača mijenjaju ukupne hormone štitnjače, ali ne utječu na promjenu funkcije štitnjače, odnosno razinu slobodnih hormona štitnjače.

Međutim, današnje laboratorijske metode određivanja slobodnih hormona štitnjače zapravo donose procjenu slobodnih hormona štitnjače i nisu potpuno neovisne o promjeni kon-centracije specifičnih proteinskih nosača, ali su dijagnostički pouzdanije od određivanja ukupnih hormona u uvjetima poremećene koncentracije TBG-a.4 Jedino tehnike koje se te-melje na fizičkom odvajanju slobodnog od ukupnog hormona kao što su ekvilibrijska dijaliza, ultrafiltracija ili gel-filtracija izravno mjere FT4 i FT3 ali su složene i skupe za rutinsku primjenu.4

Lijekovi poput furosemida, salicilata, karbamazepina I fenitoina4,13,14 te posebno heparin4,15,16 kompetitivno inhibiraju vezanje hormona štitnjače na proteinske nosače u uzorku i akutno povisuju udio FT4 i FT3. U tim slučajevima dolazi do lažnog povišenja slobodne frakcije

hormona štitnjače.14 Heparin indukcijom lipoprotein lipaze dovodi do povišenja slobodnih masnih kiselina u serumu koje su inhi- bitori vezanja hormona štitnjače na proteinske nosače.15,16

U slučaju neodgovarajućeg nalaza FT4, u odnosu na kliničku sliku i nalaz TSH, potrebno je odrediti T4, jer pogreške rijetko djeluju na oba sustava u istom smjeru, ali vrijedi i obrnuti princip.

Povećavaju / Increase Smanjuju / Decrease

Oralni kontraceptivi / Oral contraceptives Testosteron / Testosterone

Trudnoća / Pregnancy Kortikosteroidi / Corticosteroids

Estrogeni / Estrogens Teška bolest / Severe illness

Zarazni hepatitis/ Infectious hepatitis Ciroza / Cirrhosis

Kronični aktivni hepatitis Nefrotski sindrom / Nephrotic

/ Chronic active hepatitis syndrome

Nasljedni / Inherited Nasljedni / Inherited

Tablica 1. Stanja koja uzrokuju promjenu koncentracije globulina koji veže tiroksin u krvotoku Table 1. Conditions that alter concentration of thyroxine-binding globulin in the circulation

Određivanje T4 (FT4) pouzdaniji je pokazatelj funkcije štitnjače u odnosu na TSH 2-3 mjeseca nakon početka liječenja hipertireoze tireostaticima ili jodom-131 ili 2-3 mjeseca nakon početka liječenja hipotireoze.4 U navedenim okolnostima serumski T4 (FT4) normalizira se ranije nego TSH. Najmanje 6-12 tjedana potrebno je za prilagodbu pi- tuitarne sekrecije TSH novoj serumskoj razini hormona štitnjače.17

U bolesnika u kojih nije postignut adekvatan učinak na- domjesnim liječenjem L-tiroksinom (L-T4) potrebno je odrediti T4 (FT4) i TSH. To uključuje i bolesnike sa sumnjom na neredovito uzimanje L-T4.

U teško oboljelih često nalazimo patološke testove funkcije štitnjače uz odsutnost poremećaja funkcije štitnjače,4 a to stanje nazivamo netireoidna bolest štitnjače.18 Najčešće

se javlja u bolesnika hospitaliziranih u jedinicama intenzivne njege. Cesto nalazimo snižene vrijednosti hormona štitnjače. U akutno oboljelih TSH može biti suprimiran, a u fazi oporavka blago povišen. Zbog toga je specifičnost određivanja TSH u hospitaliziranih bolesnika manja, osobito ako uzimaju glukokortikoide19,20 u visokim dozama ili dopamin21 jer oba lijeka inhibiraju lučenje TSH. Istodobno određivanje T4 i TSH preporučuje se u teško oboljelih radi otkrivanja poremećaja funkcije štitnjače, jer metode procjene FT4 nisu pouzdane u navedenim okolnostima.4 Ako su vrijednosti T4 i TSH usklađene, npr. visok TSH uz nizak T4, tada se radi o poremećaju funkcije štitnjače, u navedenom slučaju o primarnoj hipotireozi, ali ako vrijednosti T4 i TSH nisu uklađene, tada se najvjerojatnije radi o netireoid- noj bolesti štitnjače.

Određivanje T3 (FT3) rjeđe se primjenjuje u rutinskoj praksi. Zbog povećane pretvorbe FT4 u FT3 u stanju hipotireoze, T3 (FT3) u bolesnika u hipotireozi ostaje dugo u granicama normale i snižen je jedino u dugotrajnoj teškoj hipotireozi. Zbog toga određivanje T3 (FT3) ima malenu osjetljivost u otkrivanju hipotireoze i rutinski se ne primjenjuje.

U bolesnika u hipertireozi potrebno je uz T4 (FT4) odrediti i T3 (FT3). Određivanje T3 (FT3) važno je u dijagnostici i praćenju odgovora na liječenje Gravesove (Basedowlje- ve) hipertireoze, ali i u dijagnostici toksičnog adenoma i multinodularne toksične guše jer je u navednim poremećajima povišen T3 (FT3) često prvi znak hiperfunkcije. Cesto je povišen T3 (FT3) prvi znak recidiva autoimune Gravesove hipertireoze. Nadalje, povišen T3 (FT3) nalazi-mo kod tireotropinoma i sindroma rezistencije na hormone štitnjače. Povišen ili paradoksalno normalan T3 upućuje na hipertireozu u netireoidnim bolestima.

Protutijela na tireoidnu peroksidazu (TPO) i/ili protutijela na tireoglobulin (TGA) čest su nalaz u bolesnika s auto- imunim poremećajem štitnjače, ali u pojedinih bolesnika mogu biti i negativna. Protutijela na TPO su često pozitivna u bolesnika koji imaju Hashimotov ili atrofični tiroiditis i njihova pojava obično prethodi poremećaju funkcije štitnjače. Nađeno je da 4,3% bolesnika s blago povišenim TSH i pozitivnim TPO prijeđe godišnje u hipotireozu za razliku od 2,6% bolesnika s negativnim TPO.22 Pozitivan nalaz TPO može pomoći pri odluci u liječenju graničnih slučajeva.23,24 Pozitivna TPO su rizični čimbenik razvoja hipotireoze u bo-lesnika koji uzimaju amiodaron, interferon ili litij,4 razvoja hipotireoze tijekom trudnoće2425 i nakon postpartalnog tiroiditisa.26 Nađena je povezanost pobačaja i neuspjeha fertili- zacije in vitro s pozitivnim TPO.24,27

Protutijela na TSH-receptor specifična su za Gravesovu bolest. Mogu potvrditi etiologiju hipertireoze u klinički nejasnim slučajevima. Visoka protutijela na TSH-receptor znače rizik od pogoršanja oftalmopatije nakon liječenja Gravesove hipertireoze jodom-131.28 Međutim, njihova je naj¬veća praktična vrijednost u predviđanju relapsa Gravesove hipertireoze nakon završetka liječenja tireostaticima.29 Od-ređivanje TSH-receptorskih protutijela u praćenju medi- kamentnog liječenja Graveove hipertireoze ne preporuču¬je se.30

Smjernice za racionalnu dijagnostiku hipotireoze

Hipotireoza je stanje hipometabolizma zbog smanjene funkcije štitnjače ili točnije izostanak učinka hormona štit¬njače u stanicama. Hipotireoza je najčešći poremećaj funk¬cije štitnjače uz prevalenciju 1-2% u žena i 0,2% u muš¬karaca,22, a prevalencija supkliničke hipotireoze iznosi čak 5-20% u starijih žena.24,31-36

Uglavnom je uzrokovana bolešću štitnjače ili postupkom koji dovodi do razaranja žljezdanog parenhima i/ili uzro¬kuje poremećaj sinteze hormona štitnjače.37-39 U takvom se obliku naziva primarnom hipotireozom, a obilježena je vi¬sokom koncentracijom TSH i sniženom koncentracijom FT4 u serumu. Primarna hipotireoza uzrok je oko 95% svih slučajeva hipotireoze. Zbog toga je određivanje TSH u seru¬mu izvrstan test probiranja na hipotireozu u ambulantnim uvjetima u bolesnika s nespecifičnim simptomima kao što su umor, depresija ili poremećaji menstrualnog ciklusa.10

Supklinička je hipotireoza stanje blago povišene serumske razine TSH uz normalnu koncentraciju FT4 u serumu.23,24,35

Najčešći uzrok primarne hipotireoze je kronični autoimuni (Hashimotov) tiroiditis.40 Primarna hipotireoza često je posljedica liječenja Gravesove hipertireoze jodom-131.41 Može također nastati nakon operacije štitnjače ili vanjskog zračenja područja glave i vrata. Lijekovi koji koče sintezu hormona šitnjače mogu uzrokovati hipotireozu, a to su naj¬češće tireostatici. Amiodaron,42 litij i interferon također mogu uzrokovati hipotireozu.3839 Teški nedostatak joda ta¬kođer može uzrokovati hipotireozu zbog nedostatne sinteze hormona štitnjače. Izrazito rijetki uzroci hipotireoze su in- filtrativne bolesti štitnjače kao što je npr. amiloidoza.

Smanjena stimulacija štitnjače putem TSH vrlo je rijedak uzrok hipotireoze, a može biti uzrokovana poremećajem u hipofizi (sekundarna hipotireoza) ili hipotalamusu (tercijar¬na hipotireoza). Poremećaji u hipotalamusu uzrokuju pore¬mećaj lučenja hormona koji oslobađa tireotropin (TRH). Sekundarna i tercijarna hipotireoza obično se nazivaju cen¬tralnom hipotireozom, a zajedničko im je obilježje niska ili nedovoljno povišena razina TSH u serumu u odnosu na sniženu razinu FT4.38,39 Smanjeno lučenje TSH iz hipofize obično je povezano sa smanjenim lučenjem ostalih hormo¬na hipofize.

Uzroci prolazne hipotireoze su tihi, postpartalni i subakutni tiroiditis.38,39

Konatalna hipotireoza uzrokovana je najčešće poreme¬ćajima embriogeneze štitnjače kao što su ektopija, aplazija ili hipoplazija, a nasljedni poremećaji metabolizma hormo¬na štitnjače čine 10-15% slučajeva konatalne hipotireoze. Centralna konatalna hipotireoza javlja se izuzetno rijetko, a nastaje zbog poremećaja razvoja na razini hipofize i hipo- talamusa. Izuzetno je rijetko uzrokovana nasljednim po¬remećajem biosinteze TSH.43

Simptomi i znakovi hipotireoze

Klinički simptomi i znakovi hipotireoze posljedica su smanjenog učinka hormona štitnjače u perifernim tkivima.

330

Težina bolesti varira od supkliničke hipotireoze do miks- edemske kome. Glavna odrednica kliničkih obilježja bolesti je dob. Hipotireoza tijekom fetalnog života i u ranom dje¬tinjstvu može uzrokovati brojne razvojne i funkcionalne poremećaje od kojih je najvažniji poremećen razvoj mozga uz posljedično zaostajanje u psihofizičkom razvoju. Ti raz¬vojni poremećaji su trajni ako se na vrijeme ne započne liječenje supstitucijom hormonima štitnjače. U starije djece simptomi mogu biti teški, ali su reverzibilni. Posljedica hi¬potireoze u starije djece je usporen rast i spolno sazrijevanje.

Stariji bolesnici imaju manje simptoma, oni su uglavnom nespecifični i najčešće se pogrešno pripišu starenju.

Opći simptomi i znakovi hipotireoze posljedica su uspo¬renog metabolizma, a to su: osjećaj hladnoće, smanjeno znojenje, porast tjelesne težine, opstipacija, slabost, izne¬moglost, pospanost, bezvoljnost, usporeni pokreti i govor. Koža je suha, gruba, blijeda i hladna, a u dugotrajnoj hipotireozi može biti žuto obojena. Kosa u hipotireozi pojačano ispada, a nokti su tanki, krhki i deformirani. Također se mogu javiti poremećaji menstrualnog ciklusa, artralgije I parestezije. U EKG-u nalazimo bradikardiju i mikrovoltažu. U laboratorijskim nalazima možemo naći anemiju, hiperli- pidemiju i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u seru¬mu. Simptomi i znakovi hipotireoze u starijih bolesnika uglavnom su nespecifični i najčešće se pogrešno pripišu sta¬renju.

Dugotrajna teška hipotireoza dovodi do razvoja miks- edema koji je klinički obilježen tjestastim edemom zbog nakupljanja gikozaminoglikana u supkutanom tkivu bole¬snika. Najčešće nalazimo periorbitalne edeme i edeme ruku i nogu.

Na tablici 2. navedene su skupine bolesnika u kojih se primjenjuju smjernice i algoritam za racionalnu dijagno¬stiku hipotireoze, a na slici 1. algoritam racionalne dijagno¬stike hipotireoze. Na tablici 3. prikazane su smjernice za praćenje bolesnika s hipotireozom.

Tablica 3. Smjernice za pra}enje bolesnika s hipotireozom Table 3. Guidelines for follow-up of patients with hypothyroidism

Kod primarne hipotireoze kontrola FT4 (T4) i TSH 6-8 tjedana nakon uvođenja nadomjesnog liječenja L-T4 ili nakon promjene doze L-T4 / In primary hypothyroidism serum FT4 (T4) and TSH should be measured 6-8 weeks after the introduction of supstitution with L-T4 or a change of L-T4 dose

Nakon postizanja eutireoze kontrola TSH jednom na godinu ili češće, ovisno

o kliničkim indikacijama / After reaching euthyroid state, serum TSH should be measured yearly or more often if there is clinical indication U bolesnika u kojih se ne postigne adekvatan učinak supstitucijskim liječenjem L-T4 potrebno je odrediti FT4 (T4) i TSH / In patients without adequate L-T4 supstitution serum FT4 (T4) and TSH should be measured Praćenje supkliničke hipotireoze bez liječenja L-T4 / Follow-up of subclinical hypothyroidism without L-T4 treatment

- u slučaju pozitivnih TPO-protutijela kontrola FT4 (T4) i TSH svakih 6 mjeseci / in case of positive TPO antibodies: serum FT4 (T4)

and TSH should be measured every 6 months

- u slučaju negativnih TPO-protutijela kontrola FT4 (T4) i TSH jednom na godinu / in case of negative TPO antibodies: serum FT4 (T4) and TSH should be measured yearly

trijodtironina (FT3) ili obaju hormona istodobno. Tireotok- sikoza je širi pojam od hipertireoze jer obuhvaća sva stanja s povišenom razinom hormona štitnjače u serumu. Hiperti- reoza označava pojačano stvaranje i izlučivanje hormona štitnjače zbog pojačanog rada žlijezde. Većina bolesnika u tireotoksikozi ima hipertireozu, no kada je tireotoksikoza posljedica upale štitnjače s posljedičnim razaranjem tkiva i oslobađanjem pohranjenih hormona u krvotok, ili su hor¬moni štitnjače uneseni u organizam izvana, npr. lijekovima ili hranom, tada se ne radi o hiperfunkciji odnosno hipertireozi. Klinička obilježja tireotoksikoze uglavnom su neovi¬sna o uzroku poremećaja, međutim neka upućuju na njezin uzrok. Npr. klinički znakovi oftalmopatije uz simptome i znakove hipertireoze upućuju na Gravesovu bolest. Palpa- torni nalaz čvorova štitnjače uz simptome i znakove hipertireoze, osobito u starijih bolesnika upućuje na multinodularnu toksičnu gušu. Palpatorni nalaz većega solitarnog čvora uz simptome i znakove hipertireoze upućuje na tok¬sični adenom, a nalaz bolne, osjetljive i često tvrde, čvoraste štitnjače upućuje na subakutni tireoiditis. Važno kliničko obilježje je i trajanje tireotoksikoze. Bolesnici s tireotok- sikozom uzrokovanom upalom štitnjače obično imaju simp¬tome tek nekoliko tjedana, dok bolesnici s Gravesovom hipertireozom mogu imati simptome više mjeseci. Nužno je utvrditi uzrok tireotoksikoze jer je različit terapijski pristup pojedinom poremećaju, a razlikuje se i prognoza.4445

Supklinička tireotoksikoza stanje je snižene razine tireotropina (TSH) u serumu uz normalnu vrijednost FT3 i FT4.24,46,47 Bolesnici u supkliničkoj tireotoksikozi obično nemaju simptome bolesti ili su simptomi blagi i nespecifični. Uzroci supkliničke tireotoksikoze isti su kao i uzroci klinički izražene tireotoksikoze, međutim za razliku od klinički iz¬ražene bolesti koja je najčešće uzrokovana Gravesovom hipertireozom, najčešći uzrok supkliničke tireotoksikoze je povećan unos hormona štitnjače u bolesnika na nadomje- snim ili supresijskim liječenjem L-tiroksinom.24,46,47

Gravesova hipertireoza (Basedowljeva bolest)

U područjima s dostatnim unosom joda Gravesova hiper-tireoza (Basedowljeva bolest) daleko je najčešći uzrok tireotoksikoze. Obuhvaća 80-90%, a u područjima s nedo¬statnim unosom joda 50-60% svih slučajeva tireotoksikoze.48,49 Najčešće se javlja u žena u dobi od 20 do 50 godina, no može se javiti u svim dobnim skupinama. Gravesova hipertireoza autoimuna je bolest, a patogenetski mehanizam su protutijela koja stimuliraju TSH-receptor i potiču rad štitnjače neovisno o tireotropinu uz često nastanak difuzne guše.50 Vrijednost TSH izrazito je snižena, a uz hipertireozu najčešće nalazimo oftalmopatiju, rjeđe dermatopatiju i akropatiju.

Toksi~ni adenom i imiltiiiodiilai iia toksi~na gu{a

Toksični adenom je solitarni čvor štitnjače koji stvara i izlučuje povećanu količinu hormona tiroksina (T4) i/ili tri-jodtironina (T3) te uzrokuje hipertireozu. To je benigni mo- noklonski tumor štitnjače koji ima sposobnost rasta i stva¬ranja hormona neovisno o djelovanju TSH, pa funkcionira autonomno.51 Klinički palpacijom i ultrazvukom štitnjače nalazimo veći čvor koji se na scintigramu radioaktivnim jo¬dom ili tehnecij pertehnetatom prikazuje kao funkcionalni (»vrući«) čvor, obično bez prikaza ostatka parenhima štitnjače. Javlja se najčešće u srednjoj životnoj dobi. Multi- nodozna toksična guša (Plummerova bolest) uzrokuje tireo toksikozu na sličan način, a javlja se najčešće u starijoj životnoj dobi. Klinički palpacijom i ultrazvukom štitnjače nalazimo multinodularnu gušu, a scintigrafski više funkcio¬nalnih čvorova štitnjače.

U područjima s nedostatnim unosom joda multinodularna toksična guša je čest uzrok hipertireoze (40-50% svih slučajeva) kao i toksični adenom (oko 10%). Učestalost ovih oblika hipertireoze obrnuto je proporcionalna unosu

joda.52

Subakutni, tihi i postpartalni tireoiditis

Osnovno obilježje navedenih upala štitnjače je prolazna tireotoksikoza. Upala štitnjače uzrokuje razaranje funkcio¬nalnog tkiva štitnjače s posljedičnim oslobađanjem pohra¬njenih hormona u krvotok. Subakutni tireoiditis obilježava karakteristična klinička slika bolne štitnjače, osobito na pal- paciju i supfebrilna temperatura. Bol je obično konstantna i jaka, a

može se širiti prema čeljusti ili uhu. Palpacijom se nađe bolna, osjetljiva i često tvrda, čvorasta štitnjača. Po¬remećaju može prethoditi virusna upala u području gornjih dišnih putova.53 Subakutni tireoiditis najčešće se javlja se¬zonski u toplim mjesecima. Simptomi tireotoksikoze obično su blagi, no u pojedinih bolesnika mogu biti jače izraženi. Nalaz povišene sedimentacije eritrocita karakterističan je i pomaže u postavljanju dijagnoze.

Postpartalni i tihi (anglosaksonski »silent«) tiroiditis vje¬rojatno su varijacije iste bolesti. To su autoimuni poremećaji što potvrđuje histopatološki nalaz i nalaz protutijela u seru¬mu, osobito protutijela na tireoidnu peroksidazu (TPO). Za razliku od subakutnog tiroiditisa štitnjača nije bolna, bole¬snici nemaju temperaturu niti povišenu sedimentaciju eri¬trocita. No, za razliku od subakutnog tiroiditisa, postoji tijekom života rizik od razvoja hipotireoze, osobito nakon postpartalnog tiroiditisa.54 Kod svih tiroiditisa zajedničko je obilježje izrazito snižen test nakupljanja radioaktivnog joda u štitnjači što je ključno u diferencijalnoj dijagnozi. Sub- akutni, tihi i postpartalni tiroiditis zajedno uzrokuju do 10% svih slučajeva tireotoksikoze.

Vrlo rijetki uzroci tireotoksikoze s hipertireozom su: tireotropinom, rezistencija na hormone štitnjače, trofoblastični tumor, hiperemeza i trudnoći, masivne funkcionalne meta¬staze diferenciranog karcinoma štitnjače, ovarijska struma i lijekovi, najčešće tireotoksikoza potaknuta amiodaronom tipa I.424445 Rijetki uzroci tireotoksikoze bez hipertireoze su tiroiditis potaknut amiodaronom42 i radijacijski tiroiditis.

Klinički simptomi i znakovi tireotoksikoze

Klinički simptomi i znakovi hipertireoze posljedica su pojačanog učinka hormona štitnjače u perifernim tkivima, a kod Gravesove bolesti i posljedica autoimunog poremećaja. Zbog ubrzanog metabolizma dolazi do povećane potrošnje kisika i sistemske vazodilatacije. Karakteristični simptomi i znakovi hipertireoze su pojačano znojenje, gubitak tjelesne težine, nepodnošljivost topline, palpitacije, nesanica, topla, vlažna i mekana koža. Puls je ubrzan, obično viši od 100 otkucaja u minuti, a česta je i fibrilacija atrija. Sistolički tlak je povišen, a dijastolički snižen. Čest je »tireotoksični tre¬mor« koji se najčešće očituje kao »fini« tremor ruku. Bole¬snik je u hipertireozi najčešće mršav, nemiran, govori ubr¬zano i emocionalno je nestabilan. Stariji bolesnici općenito imaju manje kliničkih simptoma i u njih uglavnom nalazi¬mo gubitak tjelesne težine i tegobe od strane srca. Hiperti- reoza dovodi do smanjenja koštane mase, a dugotrajna hi pertireoza često uzrokuje osteoporozu. U laboratorijskim nalazima možemo naći povišene vrijednosti serumske alkal- ne fosfataze, jetrenih transaminaza i bilirubina, ali bez žuti¬ce. Žene u hipertireozi mogu imati skraćen mentruacijski ciklus uz oskudnu menstruaciju, ponekad s razdobljem amenoreje. U muškaraca se može naći oligospermija te po¬remećaj morfologije i pokretljivosti spermija. Zbog toga se u hipertireozi može javiti problem neplodnosti u oba spola. U slučaju trudnoće povećana je opasnost od pobačaja. Gušu nalazimo u oko 80% bolesnika s Gravesovom hipertireo¬zom, a može biti različite veličine, elastična i glatka ili tvrda i lobulirana. Zbog pojačane prokrvljenosti i povišenih brzi¬na protoka kroz tiroidne arterije nad gušom se

može čuti šum (Lian). Oftalmopatiju nalazimo u oko trećine bolesnika s^ Gravesovom hipertireozom i u većine bolesnika je blaga. Često u početku nalazimo periorbitalne edeme. Bolesnici imaju ukočen pogled, retrakciju vjeđa, sjajne oči i ispupčene očne jabučice (egzoftalmus). Oftalmopatija je najčešće bila¬teralna, no može biti i unilateralna (asimetrična). Češća je u žena, a ako se javi u muškaraca, tada je obično jače izražena.

Tablica 4. Skupine bolesnika u kojih se primjenjuju smjernice i algoritmi za racionalnu dijagnostiku tireotoksikoze Table 4. Groups ofpatients assigned to the guidelines and algorithms for rational diagnosis of thyrotoxicosis

1. Klinički simptomi i znakovi tireotoksikoze

/ Clinical symptoms and signs of thyrotoxicosis

2. Rizične skupine / Risk groups

- bolesnici s oftalmopatijom / patients with ophtalmopathy

- anamneza autoimune bolesti štitnjače u obitelji

/ positive family history of autoimmune thyroid disease

- lijekovi koji utječu na funkciju štitnjače (amiodaron, jod)

/ drugs that alter thyroid function (amiodarone, iodine)

- kardiopati (bolesnici s aritmijama, srčanom dekompenzacijom, osobito stariji bolesnici / patients with cardiovascular diseases (arrytmias, heart failure, especially elderly patients)

Tablica 5. Smjernice za praćenje bolesnika s hipertireozom Table 5. Guidelines for follow-up of patients with hyperthyroidism

Tijekom prva 2 do 3 mjeseca nakon uvođenja tireostatika određivanje FT3 (T3) i FT4 (T4) svakih 4-6 tjedana / FT3 (T3) and FT4 (T4) should be measured every 4-6 weeks during the first 2-3 months following the introduction of antithyroid drugs

Nakon 2-3 mjeseca liječenja tireostaticima određuju se FT4 (T4) i TSH / After 2-3 months of treatment with antithyroid drugs FT4 (T4) and TSH should be measured

Nakon završetka liječenja Gravesove hipertireoze tireostaticima (nakon 12-18 mjeseci liječenja) mogu se odrediti TSH-receptorska protutijela / After stopping antithyroid drugs (after 12-18 months of treatment) TSH-receptor antibodies can be measured

Nakon liječenja Gravesove hipertireoze jodom-131 prva kontrola FT4 (T4)

i TSH nakon 2 mjeseca. Potrebno je doživotno praćenje funkcije štitnjače / The first measurement of FT4 (T4) and TSH should be after 2 months following radioiodine therapy of Graves’ hyperthyroidism. Life-long monitoring of thyroid function is mandatory

Nakon liječenja toksičnog adenoma ili multinodularne toksične guše jodom-131 prva kontrola FT4 (T4) i TSH i scintigrafija štitnjače s 99mTc nakon 3-4 mjeseca. Potrebno je doživotno praćenje funkcije štitnjače / The first measurement of FT4 (T4) and TSH together with thyroid scan should be afer 3-4 months following radioiodine therapy for toxic thyroid adenoma or toxic multinodular goiter. Life-long monitoring of thyroid function is mandatory

Nakon nekompletne tireoidektomije prva kontrola FT4 (T4) i TSH nakon 6 tjedana. Ultrazvuk štitnjače se preporučuje učiniti 3 mjeseca nakon kirurškog zahvata. Potrebno je doživotno praćenje funkcije štitnjače / After a subtotal thyroidectomy FT4 (T4) and TSH should be measured after 6 weeks. Thyroid ultrasound is recommended after 3 months following surgery. Life-long monitoring of thyroid function is mandatory Supklinička hipertireoza: Praćenje određivanjem FT3 (T3), FT4 (T4) i TSH svakih 6-12 mjeseci / Subclinical hyperthyroidism: Follow up with serum FT3 (T3), FT4 (T4) and TSH measurement every 6-12 months

Slika 2. Algoritam racionalne dijagnostike tireotoksikoze:

Prvi korak u obradi bolesnika sa sumnjom na tireotoksikozu (hipertireozu) jest određivanje tireotropina (TSH) u serumu jer je to najbolji test za isključivanje poremećaja funkcije štitnjače, osobito u ambulantnim uvjetima. Razvoj osjetljivih analitičkih metoda određivanja TSH (III. generacija) pojednostavnio je dijagnostički pristup tireotoksikozi i omogućio otkrivanje i supkliničkih oblika bolesti. Tireotoksikoza bilo kojeg uzroka dovodi do supresije TSH (osim izrazito rijetkih stanja poput tireotropinoma i rezistencije na hormone štitnjače). Uredan nalaz TSH isključuje tireotoksikozu. Preporučljiva funkcionalna osjetljivost metode određivanja TSH treba biti <0,02 mU/L. U slučaju nalaza snižene vrijednosti TSH nužno je odrediti slobodni tiroksin (FT4) ili tiroksin (T4). Prednost određivanja FT4 u odnosu na ukupni hormon je u izbjegavanju mogućih pogrešaka zbog povišene koncentracije globulina koji veže tiroksin. Nalaz povišene vrijednosti FT4 (T4) potvrđuje dijagnozu tireotoksikoze. Ako je nalaz FT4 (T4) u granica¬ma normale, tada je nužno odrediti FT3 (T3) radi isključivanja

T3-tireotoksikoze. Povišena vrijednost FT3 (T3) uz normalnu vrijednost FT4 (T4) i sniženu vrijednost TSH potvrđuje T3-tireotoksikozu koja je česta na području Europe. Ako su vrijednosti FT4 (T4) i FT3 (T3) uredne, a TSH suprimiran, tada se radi o supkliničkoj tireotoksikozi.

U slučaju kliničke sumnje na tireotropinom ili rezistencije na hormone štitnjače uz TSH se mora odrediti FT4 (T4) jer uredan TSH u tim rijetkim stanjima ne isključuje poremećaj. Serumski FT4 je kod tireotropinoma i rezistencije na hormone štitnjače povišen uz uredan ili blago povišen TSH. Lažno povišen FT4 može se naći u bolesnika s obiteljskom disalbuminemičnom hipertiroksinemijom ili onih koji uzimaju neke lijekove (npr. amiodaron). U tih bolesnika vrijednost TSH je u granicama normale. U slučaju nalaza povišene vrijednosti TSH potrebno je slijediti algoritam hipotireoze.

Figure 2. Algorithm for the rational diagnosis of hyperthyroidism The first step in the management ofpatients suspected of thyrotoxicosis (hyperthyroidism) is serum TSH measurement. Serum TSH measurement is the single most reliable test to exclude thyroid dysfunction, particularly in the ambulatory settings. The development of ultrasensitive TSH assays (III generation) simplified clinical approach to the diagnosis of thyrotoxicosis and enabled the detection of subclinicalforms of the disease. All types of thyrotoxicosis are accompanied by suppressed serum TSH concentration (except rare clinical conditions such as TSH-secreting pituitary adenoma and selective resistance to thyroid hormones). Normal serum TSH level excludes thyrotoxicosis. TSH assay sensitivity must be <0.02 mU/L. In case od low serum TSH, serum FT4 (T4) should be measured. Free FT4 estimate instead of total T4 is recommended to avoid possible false elevation of T4 due to elevated thyroxine-binding globulin concentration. Elevated serum FT4 concentration confirms the diagnosis of thyrotoxicosis. If serum FT4 concentration is normal, serum FT3 (T3) should be measured to exclude T3 thyrotoxicosis. Elevated serum FT3 (T3) together with normal FT4 (T4) and low serum TSH concentration confirms the diagnosis of T3 thyrotoxicosis that is a common condition in Europe. If both serum FT4 (T4) and FT3 (T3) are normal, and serum TSH is suppressed, the diagnosis is subclinical thyrotoxicosis.

In case of clinical suspicion for TSH-producing pituitary adenoma or resistance to thyroid hormones, serum FT4 (T4) should also be measured because normal serum TSH does not exclude these rare conditions. In TSH-producing pituitary adenoma and resistance to thyroid hormones serum FT4 (T4) concentration is elevated while serum TSH concentration is normal or mildly elevated. Falsely elevated serum FT4 can be found in patients with familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia or in patients taking certain drugs (like amiodarone). Serum TSH is normal in these patients. If serum TSH is elevated, further evaluaton should be performed according to the diagnostic algorithm of hypothyroidism.

Pušenje povećava rizik od razvoja oftalmopatije. U bole- Na tablici 4. navedene su skupine bolesnika u kojih se

snika s Gravesovom hipertireozom uz znakove oftalmopa- primjenjuju smjernice i algoritmi za racionalnu dijagnostiku

tije vrlo rijetko nalazimo lokalizirani, najčešće pretibijalni tireotoksikoze.

miksedem, a izuzetno rijetko i akropatiju koja se klinički Na slici 2. prikazan je algoritam racionalne dijagnostike

očituje zadebljanjem prstiju ruku i nogu. tireotoksikoze, a na slici 3. algoritam za utvrđivanje uzroka

Slika 3. Algoritam za utvrđivanje uzroka tireotoksikoze

Kada se laboratorijskom obradom utvrdi tireotoksikoza, potrebna je daljnja obrada radi utvrđivanja uzroka poremećaja. Daljnje usmjeravanje obrade ovisi o nalazu palpacije i ultrazvuka (UZ) štitnjače. Ako se palpacijom i ultrazvukom štitnjače ne nađu čvorovi, tada je klinička dijagnoza vjerojatno Gravesova hipertireoza. Nalaz oftalmopatije (egzoftalmus) dodatno govori u prilog Gravesovoj bolesti. Kod Gravesove hipertireoze ultra¬zvučno nalazimo difuznepromjene parenhima štitnjače, pojačanuprokrvljenostparenhima štitnjače na obojenom dopleru (kratica CD, od anglosak¬sonski Color Doppler) i pojačane brzine protoka kroz tiroidne arterije.

U diferencijalnoj dijagnozi tireotoksikoze potrebno je razmotriti mogućnost tiroiditisa. Subakutni tiroiditis ima karakterističnu kliničku sliku. Uzimanje antiaritmika amiodarona također može uzrokovati tiroiditis (tireotoksikoza potaknuta amiodaronom tipa II). U slučaju kliničke sumnje na tiroiditis, scintigrafja štitnjače s 99mTc pertehnetatom ili mjerenje nakupljanja radioaktivnog joda (3]I) u štitnjači isključit će ili potvrditi dijagnozu. Scintigrafsko obilježje svih tiroiditisa je izrazito oslabljen prikaz funkcionalnog parenhima štitnjače i izrazito snižen test nakupljanja radioaktivnog joda u štitnjači.

Ultrazvuk štitnjače obojenim doplerom (CD) korisna je dijagnostička metoda za razlikovanje tireotoksikoze potaknute amiodaronom tipa I i II. Kod tireotoksikoze potaknute amiodaronom tipa I (AIT tip I), čije je obilježje pojačana funkcija štitnjače, nalazimo pojačanu prokrvljenost parenhima štitnjače na CD-u i povećane brzine protoka kroz tiroidne arterije. Kod tiroiditisa potaknutog amiodaronom (AIT tipa II) nema pojačane prokrvljenosti parenhima štitnjače na CD-u, a brzine protoka kroz tiroidne arterije nisu povišene.

U slučaju palpatornog i/ili ultrazvučnog nalaza većeg čvora/čvorova u štitnjači, scintigrafja štitnjače je nužna radi postavljanja dijagnoze uzroka tireotoksikoze. U slučaju nalaza funkcionalnog čvora na scintigramu, obično bez prikaza ostatka parenhima štitnjače, dijagnoza je toksični adenom. U slučaju nalaza više funkcionalnih čvorova na scintigramu, dijagnoza je multinodularna toksična guša. Kod Gravesove hipertireoze štitnjača je na scintigramu difuzno, intenzivno prikazana, a test nakupljanja radioaktivnog joda u štitnjači je

povišen. U slučaju nalaza nefunkcionalnog čvora/ čvorova nužno je slijediti algoritam dijagnostike čvor(ova) u štitnjači.

Uz navedene dijagnostičke postupke važno je napomenuti da razina povišenih vrijednosti FT3 (T3) i FT4 (T4), ali i njihov relativni odnos također imaju važnost u dijagnostici uzroka tireotoksikoze. Izrazito visoke vrijednosti hormona štitnjače obično su obilježje Gravesove hipertireoze, rjeđe toksičnog adenoma i multinodularne toksične guše. T3-tireotoksikozu češće nalazimo kod Gravesove hipertireoze, ali je možemo naći i kod toksičnog adenoma i multinodularne toksične guše. Blaga tireotoksikoza uz predominantni porast FT4 (T4) obično je obilježje tiroiditisa.

ireotoksikoze. Na tablici 5. prikazane su smjernice za praćenje bolesnika s hipertireozom.

Probir bolesti štitnjače

Razvoj osjetljivih analitičkih metoda određivanja TSH omogućio je otkrivanje supkliničkih oblika bolesti: supkli- ničke hipotireoze i supkliničke hipertireoze. Prevalencija supkliničke hipotireoze u područjima s dostatnim unosom joda iznosi 4-9%, pa čak do 20% u žena starijih od 60 godi¬na.24, 31-36 Prevalencija supkliničke hipertireoze znatno je manja i iznosi oko 2%.24-46-47 Važno je napomenuti da su tzv. supklinički poremećaji funkcije štitnjače zapravo laborato¬rijska dijagnoza jer bolesnici obično nemaju kliničke simp¬tome bolesti. Pitanje koristi ranog otkrivanja i liječenja poremećaja predmet je rasprava.8,9

Iako su epidemiološke studije pokazale visoku prevalenciju supkliničke hipotireoze, osobito u starijih žena, istra¬živanja korisnosti liječenja pokazala su oprečne rezultate. Nasuprot tomu, općenito je prihvaćen stav o liječenju svih trudnica i žena koje planiraju trudnoću, a imaju supklinič- ku hipotireozu, kao i bolesnika koji imaju TSH iznad 10

mIU/L.8,9,24

Dokazano je da neotkrivena supklinička hipotireoza može negativno djelovati na neuropsihološki razvoj55 i preživljenje fetusa,56 a povezana je s hipertenzijom i toksemijom u trudnoći.57 Novija istraživanja upućuju na povezanost dis- funkcije jajnika i neplodnosti sa supkliničkom hipotireozom.58 Zbog navedenih činjenica neki autori zagovaraju probir trudnica na supkliničku hipotireozu55 kao i probir žena tijekom obrade neplodnosti.58

Supklinička hipotireoza u starijih žena može biti povezana s reverzibilnom hiperkolesterolemijom24,59 i povećanim rizikom od ateroskleroze i infarkta miokarda,60 a supklinička hipertireoza u starijih osoba može biti povezana s povišenom inci- dencijom atrijske fibrilacije i smanjenom gustoćom kostiju.8,24

Međutim, stavovi o potrebi probira opće populacije te trudnica i žena koje planiraju trudnoću nisu ujednačeni.89 Još nije provedeno prospektivno kliničko istraživanje kojim bi se jasno odredio odnos dobiti i troškova probira.

Alternativa probiru opće populacije je agresivno ciljano testiranje bolesnika koji se jave liječniku zbog drugih zdrav-stvenih razloga, a u kojih se obradom ustanovi povećan ri¬zik od poremećaja funkcije štitnjače, anglosaksonski »case finding«.8

Jedna skupina istraživača pokazala je financijsku oprav¬danost mjerenja TSH svakih pet godina, počevši od 35. go¬dine života.61 Američko društvo za štitnjaču stoga preporu¬čuje probir svih žena i muškaraca svakih 5 godina, počevši od 35. godine života, a probir je osobito opravdan u žena.3 Američko udruženje kliničkih endokrinologa preporučuje probir žena koje planiraju trudnoću i trudnica u prvom tri- mestru trudnoće6 te probir starijih osoba, osobito starijih žena.62 Britansko društvo za štitnjaču smatra da je probir zdrave odrasle populacije neopravdan, ali preporučuje cilja¬no testiranje žena u menopauzi ili ako traže liječničku pomoć zbog nespecifičnih simptoma.7 Američko udruženje patologa preporučuje određivanje TSH u žena starijih od 50 godina ako traže liječničku pomoć te starijih bolesnika pri prijmu u bolnicu, a potom svakih 5 godina.63 Skupina ame¬ričkih stručnjaka smatra da je probir opće populacije neo¬pravdan pa zagovara agresivno ciljano testiranje osoba koje traže liječničku pomoć, a u kojih se obradom ustanovi povećan rizik od poremećaja funkcije štitnjače te preporučuje ciljano testiranje trudnica i žena koje planiraju trudnoću, a koje imaju povećan rizik od poremećaja funkcije štitnjače.8

Preporuke za probir poremećaja funkcije štitnjače Hrvatskog društva za štitnjaču

Hrvatsko društvo za štitnjaču preporučuje probir pore¬mećaja funkcije štitnjače u svih trudnica na početku trudnoće i u žena starijih od 50 godina ako traže liječničku pomoć. Preporuke su navedene na tablici 6.

Tablica 6. Preporuke za probir poremećaja funkcije štitnjače Hrvatskog društva za štitnjaču Table 6. Screening for thyroid dysfunction - recommendations of the Croatian Thyroid Society

Određivanje TSH trudnicama na početku trudnoće

/ Serum TSH measuremet in pregnant women at the beginning of pregnancy Određivanje TSH ženama starijim od 50 godina ako traže liječničku pomoć / Serum TSH measurement in women older than 50 years if they seek medical help

Pravodobnim otkrivanjem i liječenjem hipotireoze u trud¬noći L-tiroksinom, uključujući i supklinički poremećaj funk¬cije štitnjače, izbjegavaju se posljedice hipotireoze za majku i fetus. Probirom će se otkriti i mali postotak trudnica u hipertireozi, a pravilnim liječenjem i praćenjem hipertireoze u trudnoći može se osigurati normalan tijek trudnoće.

Pravodobnim otkrivanjem i liječenjem poremećaja funk¬cije štitnjače u starijih žena može se smanjiti negativni utje¬caj, ponajprije na kardiovaskularni sustav.

Probir na konatalnu hipotireozu provodi se u Hrvatskoj dugi niz godina, a određuje se TSH u suhoj kapi krvi no¬vorođenčeta na filtar-papiru.64

Sukob interesa

Svi autori Smjernica Hrvatskog društva za štitnjaču za racionalnu dijagnostiku poremećaja funkcije štitnjače potpi¬sali su izjavu o nepristranosti i izostanku sukoba interesa sljedećeg sadržaja: »Ovom izjavom potvrđujem da je moj doprinos ovom radu temeljen na poznavanju stručnih i znan¬stvenih činjenica vezanih uz zbrinjavanje i liječenje bole¬snika s poremećajima funkcije štitnjače te je posve neop¬terećen utjecajem farmaceutske industrije ili osiguravajućih društava i ne postoji nikakav drugi sukob interesa koji bi mogao utjecati na moje iznesene stavove.

Ovim također potvrđujem suglasnost za koautorstvo u ovom radu nakon uvida u konačnu verziju teksta prije tiskanja, uz mogućnost odustajanja ili davanja izdvojenog dodatnoga mišljenja«.

Zahvala

Zahvaljujemo svim članovima Radne skupine za izradu Smjernica Hrvatskog društva za štitnjaču za racionalnu dija-gnostiku poremećaja funkcije štitnjače, kao i svima onima koji su svojim komentarima i prijedlozima pridonijeli izradi smjernica. Izrada smjernica financirana je dijelom iz sred¬stava Hrvatskog društva za štitnjaču HLZ-a, a dijelom iz sredstava projekta Ministarstva znanosti, obrazovanja i špor¬ta Republike Hrvatske »Karcinogeneza u štitnjači i gušavost u Hrvatskoj« šifra projekta: 134-1342428-2430.

Documents

Racionalna Primjena Laboratorijskih Testova Funkcije Štitnjače