Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER

Reemplazo por régimen con RAL

Estudio canadiense Estudio CHEER Estudio de Montreal Estudio EASIER Estudio SWITCHMRK Estudio SPIRAL Estudio Switch ER

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL

Diseño

Objetivos No inferioridad en la proporción de pacientes con fallo virológico a S24

(ITT) ; límite superior para el IC de 95% CI para la diferencia =10%, poder 80% Fallo virológico : HIV-1 RNA ≥ 400 c/mL confirmada, o una única carga viral

> 400 c/mL seguida por modificación de tratamiento o ultima carga viral HIV-1 RNA > 400 c/mL sin confirmación

Reemplazo a RAL 400 mg BID+ continuar otros ARVs

Continuar régimen con ENF + otros ARVs

Randomización1 : 1

Etiqueta abierta

Randomización1 : 1

Etiqueta abierta

193 adultosHIV+ historia de fallo a las 3 clases

(NRTI, NNRTI, IP)fallo o intolerancia

HIV-1 RNA < 400 c/mL > 3 mesesen un régimen basado en ENF

Naïve de inhibidores de la integrasa

193 adultosHIV+ historia de fallo a las 3 clases

(NRTI, NNRTI, IP)fallo o intolerancia

HIV-1 RNA < 400 c/mL > 3 mesesen un régimen basado en ENF

Naïve de inhibidores de la integrasa

N = 85

N = 85

S24S24

De Castro N, CID 2009;49:1259-67EASIEREASIER


ENF, N = 85 RAL, N = 84Edad mediana, años 48.4 47.6

Mujeres 14% 17%

Historia de CDC classe C 55% 50%

Coinfección Hepatitis B o C 5% 8%

CD4 basal ; a nadir, /mm3 374 ; 56 410 ; 39

HIV-1 RNA < 50 c/mL basal 88% 85%

Duración de previo uso de ENF, mediana años 2.2 2.5

Numero de drogas ARV en régimen basal (incluyendo ENF), mediana

4 4

ARVs en régimen: IP* ; NNRTI ; NRTI (TDF)

100% ; 6% ; 95% (54%)

99% ; 10% ; 94% (60%)

Discontinuación antes de S24, N (%) 3 2

Por eventos adversos 0 0

Por fallo virológico 1 1

Características basales y disposición de pacientes

* TPV/r en 34% vs 44% y DRV/r en 40% vs 36%, en ENF vs RAL grupos, respectivamente



Resultados en S24Otros puntos finales

Mediana de aumento de CD4 – ENF: +15/mm3

– RAL: +11/mm3

No eventos SIDA No diferencia en la incidencia

global de reacciones adversas entre ambos grupos

Mayor incidencia de anomalías grado 1 a 4 de laboratorio en la rama RAL (p = 0.001)

La mediana de incremento en triglicéridos y colesterol total fueron significativamente mayor en el grupo RAL

Fallo virológico


1.2

88

1.2

89

Análisis ITT

ENF RAL%

0

20

40

60

80

100

95% CI para la diferencia

= -6.7 ; 6.8

HIV-1 RNA < 50 c/mL

0 1.2

Análisis en tratamiento

95% CI para la diferencia

= -5.6 ; 8.1

Análisis ITT


ENF RAL

Eventos adversos ocurrieron en 7 pacientes en ENF y 11 pacientes en RAL, con un total de 8 y 13 eventos, respectivamente

Eventos coronarios 2 2

Gastrointestinal 1 1

Infecciones 0 3

Sistema nervioso 0 1

Psiquiatricos 1 1

Respiratorios 2 1

Otros 2 4

Anomalías de laboratorio ocurrieron en 6 pacientes en ENF y 12 pacientes en RAL,con un total de 8 y 14 anomalías, respectivamente

Aminotransferasa > 5 LSN 1 2

Gamma GT > 5 LSN 2 6

Fosfatasa alcalina > 5 LSN 0 2

CPK > 5 LSN 3 2

Triglicéridos > 8.6 mmol/L 0 2

Lipasa > 3 LSN 1 0

Potasio < 2.7 mmol/L 1 0


Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalías de laboratorio


Conclusiones en S24 – En pacientes infectados con virus HIV-1 multiresistente

recibiendo un régimen supresivo conteniendo enfuvirtide, el reemplazo de enfuvirtide a RAL es

• Seguro

• Bien tolerado

• Y virológicamente no inferior al mantenimiento de ENF



A semana 24– Pacientes recibiendo ENF cambiaron a RAL (RAL diferido), n = 84

– Pacientes recibiendo RAL continuaron con RAL ( RAL inmediato), n = 84

Resultados a semana 48– Objetivos primarios : proporción acumulada de pacientes con fallo confirmado

(HIV RNA ≥ 400 c/mL, o ultima CV ≥ 400 c/mL o cambio de tratamiento después de una única carga viral ≥ 400 c/mL (análisis en tratamiento e intención de tratar)

– Secundarios• Proporción de pacientes con HIV RNA < 50 c/mL• Emergencia de resistencia en pacientes con fallo virológico• Cambios en recuentos de CD4 desde el basal• Proporción de pacientes con discontinuación permanente de RAL• Seguridad

Score genotípico basal basado en genotipos históricos acumulados– GSS ≥ 1 : 86% ; 0.5 : 11% ; 0 : 3% (n = 5)

Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106EASIEREASIER

Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106


Análisis en tratamiento : 1 fallo virológico (S8) en rama inmediata; basales GSS = 0,no emergencia de mutaciones asociadas a RAL

Sin cambios significativos en la mediana de CD4 después del cambio a RAL cambio en cada rama

Sin cambios significativos entre basal y S48 en niveles de glucosa o lípidos en ayunaen cada rama

EASIEREASIER

Cambio diferido Cambio inmediato

0%

10%

70%

80%

90%

100%

Pro

po

rció

n d

e p

ac

ien

tes

co

n H

IV R

NA

< 5

0 c

op

ies

/ml

S08584

S48584

S88584

S248484

S288479

S328484

S168584

S408284

S488383

DifInmN pacientes

88%89% 90%

90%88%

85%

n

Eventos adversos grado 3-4 ocurrieron en 12 pacientes (7%)

Eventos coronarios 1

Gastrointestinales 2

Infecciones 8

Sistema nervioso 1

Psiquiatricos 0

Respiratorios 0

Otros 10

Anomalías de laboratorio grado 3-4 Ocurrieron en 20 pacientes (12%)

Aminotransferasa > 5 LSN# 7 (Todos los pacientes con TPV/r)

Gamma GT > 5 LSN# 7

Fosfatasa alcalina > 5 LSN# 1

CPK > 5 LSN# 7 (Todos asintomáticos)

Hiperbilirubinemia > 5 LSN# 1

a > 3 LSN# 1

Hipoglucemia < 2.2 mmol/L 1

Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalias de laboratorioentre semanas 24 y 48 (N = 168)

Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106


EASIEREASIER

# LSN: Limite superior normal

Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación

164 pacientes, cambio inmediato (n = 83) ; cambio diferido (n = 81)

Biomarcadores – IL-6– hsCRP– Dímero D– Coagulación

Objetivos primarios: cambios en IL-6, hsCRP y dimer-D en plasma desde el basal a S24, comparación entre ramas inmediata y diferida– Niveles transformados a Log10 – Mediana de cambios desde basal analizada por t tests– Comparación entre ramas usando t tests de 2 ramas sin ajuste

para factores basales

Análisis similares comparando cambios desde valores basales a S48

Silva EF, JID 2013;208:892-7EASIEREASIER

Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación

Silva EF, JID 2013;208:892-7

Cambio diferidoCambio inmediato

EASIEREASIER

IL-6 (log10 pg/ml) hsCRP (log10 g/ml)

Valores expresados comomediana y rango IQR

0.0

-0.4

-0.8

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

S08183

S247879

S487571

0.63 0.74

0.20

p=0.0003

0.66 0.32

0.20

ENF

RAL

RAL

RAL

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

S08183

S247879

S487572

0.56 0.61

0.28

p<0.001

0.540.23 0.18RAL

RAL

RAL

ENF

D-dimer (g/ml)0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

S08183

S247879

S487572

0.369 0.3870.189

p<0.00010.369

0.189

0.198

RAL

RALRAL

ENF

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