Embed Size (px)
Citation preview
BAB I
PENDAHULUAN
Trombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit, yang merupakan bagian dari
pembekuan darah. Darah biasanya mengandung sekitar 150.000-350.000 trombosit/mL. Jika
jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, bisa terjadi perdarahan abnormal meskipun
biasanya gangguan baru timbul jika jumlah trombosit mencapai kurang dari 10.000/mL1
Penyakit hati kronik merupakan masalah kesehatan masyarakat, tetapi sering tidak
diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk waktu yang sangat lama, dan baru
terdeteksi ketika fibrosis telah sampai pada keadaan irreversibel.Penyakit hati kronik adalah
suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6
bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala seperti mudah lelah,
malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara
sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium
lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan,
dan demam. 2
Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks
ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang
berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh
karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan,
steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel
stellata hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis matriks ektrasellular.
Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan
meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama
dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi
progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik.
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon
glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang dan
otak yang bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara menstimulasi
megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya
keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang mengakibatkan trombositopenia.
Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami cedera, akan diikuti
dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki aliran darah yang dalam keadaan
normal berada di intrasel. AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada
1
gangguan hati kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan
yang kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan
meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun kemudian AST akan
dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena
banyaknya sel hati yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
Pada refarat ini kita akan membahas tentang mekanisme trombositopenia pada
penyakit hati kronik mulai dari definisi, etiologi, patofisiologi, manifestasi klinis, diagnosis,
dan mekanismenya.
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Trombositopenia
2.1.1 Fisiologi Trombosit1,2,3
A. Trombopoiesis
Trombosit adalah fragmen sitoplasmik tanpa inti berdiameter 2-4 mm yang
berasal dari megakariosit. Hitung trombosit normal di dalam darah tepi adalah
150.000-400.000/µL dengan proses pematangan selama 7-10 hari di dalam
sumsum tulang. Trombosit dihasilkan oleh sumsum tulang (stem sel) yang
berdiferensiasi menjadi megakariosit. Megakariosit ini melakukan replikasi inti
endomitotiknya kemudian volume sitoplasma membesar seiring dengan
penambahan lobus inti menjadi kelipatannya. Kemudian sitoplasma menjadi
granular dan trombosit dilepaskan dalam bentuk platelet/keping-keping. Enzim
pengatur utama produksi trombosit adalah trombopoietin yang dihasilkan di hati
dan ginjal, dengan reseptor C-MPL serta suatu reseptor lain, yaitu interleukin-11.
Trombosit berperan penting dalam hemostasis, penghentian perdarahan dari
cedera pembuluh darah.
B. Struktur Trombosit 2,4
Trombosit memiliki zona luar yang jernih dan zona dalam yang berisi organel-
organel sitoplasmik. Permukaan diselubungi reseptor glikoprotein yang
digunakan untuk reaksi adhesi & agregasi yang mengawali pembentukan sumbat
hemostasis. Membran plasma dilapisi fosfolipid yang dapat mengalami invaginasi
membentuk sistem kanalikuler. Membran plasma ini memberikan permukaan
reaktif luas sehingga protein koagulasi dapat diabsorpsi secara selektif. Area
submembran, suatu mikrofilamen pembentuk sistem skeleton, yaitu protein
kontraktil yang bersifat lentur dan berubah bentuk. Sitoplasma mengandung
beberapa granula, yaitu: granula densa, granulaa, lisosom yang berperan selama
reaksi pelepasan yang kemudian isi granula disekresikan melalui sistem
kanalikuler. Energi yang diperoleh trombosit untuk kelangsungan hidupnya
berasal dari fosforilasi oksidatif (dalam mitokondria) dan glikolisis anaerob.
3
C. Fungsi Trombosit3,4
Fungsi trombosit adalah :
Mencegah kebocoran darah spontan pada pembuluh darah kecil dengan cara
adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi (hemostasis).
Sitotoksis sebagai sel efektor penyembuhan jaringan.
Berperan dalam respon inflamasi.
Cara kerja trombosit dalam hemostasis dapat dijelaskan sebagai berikut,
adanya pembuluh darah yang mengalami trauma maka akan menyebabkan sel
endotelnya rusak dan terpaparnya jaringan ikat kolagen (subendotel). Secara
alamiah, pembuluh darah yang mengalami trauma akan mengerut (vasokontriksi).
Kemudian trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka atas
peranan faktor von Willebrand dan reseptor glikoprotein Ib/IX (proses adhesi).
Setelah itu terjadilah pelepasan isi granula trombosit mencakup ADP, serotonin,
tromboksan A2, heparin, fibrinogen, lisosom (degranulasi). Trombosit
membengkak dan melekat satu sama lain atas bantuan ADP dan tromboksan A2
(proses agregasi). Kemudian dilanjutkan pembentukan kompleks protein
pembekuan (prokoagulan). Sampai tahap ini terbentuklah hemostasis yang
permanen. Pada suatu saat bekuan ini akan dilisiskan jika jaringan yang rusak
telah mengalami perbaikan oleh jaringan yang baru.
Proses pembentukan trombosit terjadi di sumsum tulang yang dimulai dari
pluripotent stem cell yang berdiferensiasi menjadi colony forming granulocyte,
erythroid, monocyte, megakaryocyte (CFU-GEMM) dengan bantuan
thrombopoetin. CFU-GEMM berdiferensiasi lagi menjadi CFU-MEG yang
dipengaruhi oleh IL-3, IL-6, IL-11, GCFS, dan thrombopoetin. Kemudian CFU-
MEG berkembang menjadi megakarioblast dibantu oleh TPO, EPO, IL-3, IL-6,
dan IL-11. Selanjutnya megakarioblast berkembang menjadi megakariosit,
sitoplasma megakariosit terfragmentasi, dan terbentuklah trombosit. Sebuah sel
megakariosit mampu menghasilkan 4000 trombosit1.
Interval waktu dari diferensiasi stem sel sampai dihasilkan trombosit sekitar
7-10 hari dan dalam keadaan normal angka trombosit menunjukkan 150.000-
400.000/μL. Volume trombosit berkurang saat matang dalam sirkulasi karena
trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam limfa setelah dibebaskan
dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran trombosit sumsum tulang
dapat dijerat pada satu waktu dalam limfa normal2.
4
Struktur trombosit:
Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4µm, tidak berinti
Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal, membias
sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta (ion Ca
2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen.
Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat), terdapat
filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan darah
dan pembentukan pseudopodia.
Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga dapat
membuat sumbatan bila terjadi perdarahan
Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP, kalsium,
kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah3.
2.1.2 Definisi Trombositopenia
Trombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit, yang merupakan bagian dari
pembekuan darah. Darah biasanya mengandung sekitar 150.000-350.000 trombosit/mL.
Jika jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, bisa terjadi perdarahan abnormal meskipun
biasanya gangguan baru timbul jika jumlah trombosit mencapai kurang dari 10.000/mL1.
2.1.3. Etiologi Trombositopenia3,4,5
Penyebab terjadinya trombositopenia adalah sebagai berikut:
a. Jumlah trombosit yang rendah ini dapat merupakan akibat berkurangnya
produksi atau meningkatnya penghancuran trombosit. Namun, umumnya tidak ada
manifestasi klinis hingga jumlahnya kurang dari 100.000 / mm3 dan lebih lanjut
dipengaruhi oleh keadaan-keadaan lain yang mendasariatau yang menyertai, seperti
leukimia atau penyakit hati. Jika jumlahtrombosit dalam darah perifer turun sampai
dibawah batas tertentu, penderita mulai mengalami perdarahan spontan, yang
berarti bahwatrauma akibat gerakan normal dapat mengakibatkan perdarahan yang
luas.
b. Keadaan trombositopenia dengan produksi trombosit normal
biasanyadisebabkan oleh penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. Segala
kondisi yang menyebabkan splenomegali (lien yang jelas membesar) dapatdisertai
trombositopenia, meliputi keadaan seperti sirosis hati, limfoma,dan penyakit-
penyakit mieloproliferatif. Lien secara normal menyimpansepertiga trombosit yang
dihasilkan tetapi dengan splenomegali, sumber ini dapat meningkat hingga 80%,
dan mengurangi sumber yang tersedia.
5
c. Trombosit dapat juga dihancurkan oleh produksi antibodi yang diinduksi oleh
obat, seperti yang ditemukan pada qunidin atau oleh autoantibodi (antibodi yang
bekerja melawan jaringannya sendiri). Antibodi-antibodi ini dapat ditemukan pada
penyakit-penyakit seperti lupus eritematosus, leukimia limfositis kronis, limfoma
tertentu, dan purpura trombositopenik idiopatik (ITP). ITP, terutama ditemukan
pada perempuan muda, bermanifestasi sebagai trombositopenia yangmengancam
jiwa dengan jumlah trombosit yang sering kurang dari100.000 / mm3. Mekanisme
trombositopenia pada ITP adalahditemukannya antibodi IgG pada membran
trombosit, sehinggamenyebabkan gangguan agregasi trombosit dan meningkatnya
pembuangan dan penghancuran trombosit oleh sistem makrofag.
d. Trombositopenia dapat timbul akibat perusakan atau penekanan pada sumsum
tulang, (misalnya, karena keganasan atau beberapa macam obat) yang berakibat
kegagalan pembentukan trombosit.
e. Trombositopenia juga bisa disebabkan oleh kemoterapeutik yang bersifat toksik
terhadap sumsum tulang, sehingga produksi trombosit mengalami penurunan2.
Penyebab lain trombositopenia:
1. Sumsum tulang menghasilkan sedikit trombosit
Leukemia
Anemia aplastik
Hemoglobinuria nokturnal paroksismal
Pemakaian alkohol yang berlebihan
Anemia megaloblastik
Kelainan sumsum tulang
2. Trombosit terperangkap di dalam limpa yang membesar
Sirosis disertai splenomegali kongestif
Mielofibrosis
Penyakit Gaucher
3. Trombosit menjadi terlarut
Penggantian darah yang masif atau transfusi ganti (karena platelet tidak dapat
bertahan di dalam darah yang ditransfusikan)
Pembedahan bypass kardiopulmoner
4. Meningkatnya penggunaan atau penghancuran trombosit
Purpura trombositopenik idiopatik (ITP)
6
Infeksi HIV
Purpura setelah transfusi darah
Obat-obatan, misalnya heparin, kuinidin, kuinin, antibiotik yang
mengandung sulfa, beberapa obat diabetes per-oral, garam emas, rifampin
Leukemia kronik pada bayi baru lahir
Limfoma
Lupus eritematosus sistemik
Keadaan-keadaan yang melibatkan pembekuan dalam pembuluh darah,
misalnya komplikasi kebidanan, kanker, keracunan darah (septikemia) akibat bakteri
gram negatif, kerusakan otak traumatik
Purpura trombositopenik trombotik
Sindroma hemolitik-uremik
Sindroma gawat pernafasan dewasa
Infeksi berat disertai septikemia1.
2.1.4 Gejala Trombositopenia
Perdarahan kulit bisa merupakan pertanda awal dari jumlah trombosit yang kurang.
Bintik-bintik keunguan seringkali muncul di tungkai bawah dan cedera ringan bisa
menyebabkan memar yang menyebar. Bisa terjadi perdarahan gusi dan darah juga bisa
ditemukan pada tinja atau air kemih3.
Pada penderita wanita, darah menstruasinya sangat banyak. Perdarahan mungkin
sukar berhenti sehingga pembedahan dan kecelakaan bisa berakibat fatal. Jika jumlah
trombosit semakin menurun, maka perdarahan akan semakin memburuk1.
Jumlah trombosit kurang dari 5.000-10.000/mL bisa menyebabkan hilangnya
sejumlah besar darah melalui saluran pencernaan atau terjadi perdarahan otak (meskipun
otaknya sendiri tidak mengalami cedera) yang bisa berakibat fatal3.
2.1.5 Diagnosis
Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala-gejala dan hasil pemeriksaan darah yang
menunjukkan jumlah trombosit dibawah normal. Pemeriksaan darah dengan mikroskop
atau pengukuran jumlah dan volume trombosit dengan alat penghitung elektronik bisa
menentukan beratnya penyakit dan penyebabnya. Aspirasi sumsum tulang yang kemudian
diperiksa dengan mikroskop, bisa memberikan informasi mengenai pembuatan trombosit4.
2.1.6 Penatalaksanaan
7
Jika penyebabnya adalah obat-obatan, maka menghentikan pemakaian obat
tersebut biasanya bisa memperbaiki keadaan. Jika jumlah trombositnya sangat sedikit
penderita seringkali dianjutkan untuk menjalani tirah baring guna menghindari cedera.
Jika terjadi perdarahan yang berat, bisa diberikan transfusi trombosit4.
2.2 Hubungan Trombositopenia dengan Penyakit Hati KronIk 2,4,5
Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa
perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai
gejala-gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum
aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak
ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai
splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam.
Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks
ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang
berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh
karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan,
steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel-
sel hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis matriks ektrasellular.
Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan
meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama
dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi
progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik.
Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami cedera, akan diikuti
dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki aliran darah yang dalam keadaan
normal berada di intrasel. AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada
gangguan hati kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan
yang kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan
meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun kemudian AST akan
dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena
banyaknya sel hati yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon
glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang dan
otak, bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara menstimulasi
8
megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya
keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang mengakibatkan trombositopenia,
disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat splenomegali dan penekanan sum-sum
tulang oleh karena infeksi virus Hepatitis C.
2.2.1 Trombositopenia pada penyakit Hepatitis
Trombositopenia adalah kondisi dimana trombosit berada pada level yang rendah
( <100.000 mm3). Penyebabnya terbagi atas penyakit autoimun, infeksi, efek samping
obat, kanker, dan defisiensi zat. Virus Hepatitis C (VHC) adalah salah satu penyebab
penyakit hati kronik terbesar di dunia. Beberapa penelitian menghubungkan antara
infeksi VHC dengan kejadian trombositopenia. Hal ini disebabkan karena hepar atau
hati adalah salah satu sumber trombopoetin yang berfungsi untuk merangsang produksi
sel darah di sumsum tulang. Fibrosis hepar, sirosis, atau kerusakan hati lainnya dapat
mengurangi produksi trombopoetin ini dan berujung pada gangguan pembentukan sel
darah. Selain itu, penyakit hati kronik dapat meningkatkan platelet turn-over atau
penghancuran platelet berkaitan dengan hipersplenisme atau pembesaran dari limpa
sebagai tempat penghancuran sel darah. Patofisiologi trombositopenia di dalam infeksi
Hepatitis C memang sangat kompleks.
Namun perlu diwaspadai bahwa trombositopenia pada hepatitis C berjalan
seiringan dengan keganasan penyakit, kejadian sirosis hati, dan fibrosis hati. Penelitian
membuktikan bahwa prevalensi trombositopenia meningkat sebanyak 9 kali pada mereka
dengan penyakit hati kronik. Penelitian yang berjudul Implications from a Survey of a
Community with Hyperendemic HCV Infection dan dipublikasikan oleh Clinical
Infectious Diseasestahun 2004 menyebutkan bahwa orang yang berusia > 65 tahun dan
memiliki penyakit hari kronik berpotensi 4 kali lipat untuk mengalami trombositopenia
dibandingkan mereka yang berusia lebih muda.
Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi
pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang
menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa
literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam
limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan
produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien penyakit hati lanjut
dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari
hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan
9
Hepatitis Virus C
Hepatitis Akut
RNA-HCV 2-7 hari
Sembuh/ResolusiRNA-HCV (-)
IgM anti HCV (-)ALT Normal
Carier Hep CRNA-HCV (+)
IgM anti HCV (-)ALT Normal
Hep C KronisRNA-HCV (+)
IgM anti HCV (+)ALT Meninggi
20-30% 20-30%60-80%
Sirosis / Hepatoma Sirosis
Hepatoma
20%
Anti HCV 6-12 bln
perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan
peningkatan konsentrasi trombosit limpa .
Gambar. 2.1 Mekanisme perjalanan penyakit hepatitis C
Perpindahan trombosit dari sirkulasi perifer ke limpa tersebut dapat menyebabkan
trombositopenia meskipun masa hidup trombosit normal, total massa tubuh normal, dan
produksi trombosit tidak terganggu. Usaha untuk melakukan koreksi trombosit yang
rendah dengan pintasan portosistemik dan splenektomi belum memberikan hasil yang
baik. Demikian juga prosedur dekompresi portal telah gagal memperbaiki jumlah
trombosit secara konsisten dalam jangka waktu yang lama meskipun tekanan portal
10
berkurang. Hipotesis lain menyebutkan, bahwa peningkatan trombosit yang dihubungkan
dengan immuno- globulin terjadi pada pasien - pasien dengan hepatitis kronik dan
kemungkinan mekanisme ini juga terlibat. Walaupun kadar trombosit dihubungkan
dengan immunoglobulin, hubungannya dengan trombositopenia belum begitu jelas
karena peningkatan kadar ini mungkin ditemukan pada pasien hepatitis kronik dengan
jumlah trombosit yang normal. Ada faktor lain di samping splenomegali dan destruksi
mediated immunologically yang mungkin berperan dalam patogenesis trombositopenia
pada penyakit hati kronik, faktor lain itu adalah trombopoietin (TPO). Pada hepatitis C
kronik terjadinya trombositopenia masih belum jelas, diduga karena terjadinya fibrosis
hati di daerah sentral. Prevalensi trombositopenia meningkat sembilan kali lebih tinggi
pada infeksi HCV kronik daripada penyakit hati kronik yang lain. Trombositopenia pada
penyakit hati kronik yang disebabkan oleh HCV, diduga terjadi karena gangguan fungsi
hati dan beratnya fibrosis sehingga mempengaruhi pembentukan trombopoietin yang
didominasi oleh sitokin yang mengontrol pembentukan megakariosit dan trombosit. Hal
ini mengidentifikasi trombositopenia pada HCV kronik sangat berhubungan dengan
aktifitas penyakit dan progresivitas jangka panjang.
Olariu dkk menyatakan bahwa hepatitis C kronik dihubungkan dengan
trombositopenia berdasarkan 3 proses patologis seperti yang diperlihatkan pada gambar
2.2 (Olariu, 2010). Sedangkan Nagamine dkk telah melaporkan pada hepatitis B kronik
bahwa trombositopenia berhubungan dengan PAIgG (Platelet-associated
immunoglobulin G).
11
Gambar 2.2 Mekanisme trombositopenia pada hepatitis C kronik
AST merupakan prediktor terhadap penyakit hati ringan sampai berat.
Peningkatan AST berhubungan dengan kelainan hati yang meningkatkan pelepasannya
dari mitokondria dan penurunan klirens akibat fibrosis.
2.2.2 Trombositopenia pada fibrosis hati 5,6,7
Fibrosis disebabkan oleh penumpukan protein matriks ekstraseluler (MES) yang
berlebihan. Penumpukan protein matriks ekstraseluler yang berlebihan akan
menyebabkan gangguan arsitektur hati, terbentuk jaringan ikat yang diikuti regenerasi sel
hepatosit.6,7.
Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam hepatologi karena pada
umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi fibrosis dan dapat berakhir menjadi
sirosis. Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini
dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan derajat fibrosis hati dapat
mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan faktor faktor resiko yang berkaitan dengan
progresifitas penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik. Fibrosis hepar
merupakan tanda histopatologis utama pada individu dengan penyakit hati kronis dan
sirosis hepatis. Derajad fibrosis ditentukan berdasarkan hasil biopsi hepar yang menjadi
gold standart terhadap penilaian dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis.8,9,10,
Biopsi hati merupakan salah satu baku emas dalam menegakkan diagnosis fibosis
hati. Dimana biopsi hati dapat menilai, mendeteksi dan memonitoring fibrosis hati.
12
Karena begitu banyak hambatan-hambatan yang dialami dengan metode invasif ini,
banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis dengan metode
noninvasif. Banyak studi yang kuat menunjukkan bahwa akibat keterbatasan dan risiko
dari biopsi, biomarker noninvasif telah memberikan kemajuan dalam diagnosis. Biopsi
hati tidak boleh lebih lama lagi dianggap sebagai lini pertama penilaian fibrosis pada
sebagian besar penyakit hati kronik.
Grading aktivitas penyakit hati dapat dievaluasi dari gejala klinis, serologi serum
aminotransferase dan histopatologi biopsi hati. Secara histologis, patolog dapat melihat :
inflamasi, kerusakan interlobular dan nekrosis. Dalam praktek sehari-hari, laporan yang
adekuat mencakup estimasi yang akurat berupa lesi minimal, mild, moderate atau severe.
Namun untuk perbandingan biopsi pre dan post-treatment dan untuk mengevaluasi trial
terapeutik, maka digunakan scoring systems. Berbagai jenis sistem skoring telah dipakai
untuk menilai staging fibrosis hati seperti skor METAVIR oleh Poynard dkk, Knodell
dkk, skor Ishak, dan analisis biopsi dengan morfometri komputer menggunakan
pewarnaan jaringan. Salah satu klasifikasi histologik untuk menilai aktivitas peradangan
yang terkenal adalah Histological Activity Index (HAI), yang ditemukan oleh Knodell
pada tahun 1981.
13
Staging ini berguna dalam memperkirakan waktu progresifitas hepatitis. Dapat dilakukan
dengan melihat luasnya fibrosis dan perkembangan sirosis, oleh karena itu dibutuhkan
connective tissue stains.
Serum marker dapat digunakan untuk fibrosis hati. Serum marker untuk fibrosis hati
dibagi atas 2 kelompok yaitu petanda langsung dan tidak langsung.
A. Petanda tidak langsung
Studi studi sebelumnya telah mengevaluasi petanda non invasive untuk memprediksi
keberadaan fibrosis atau sirosis pada penderita hepatitis kronis, seperti :
1. Rasio AST/ALT ( indeks AAR: Rasio AST/ALT lebih besar dari 1 dengan kuat
menyarankan sirosis dengan sensitivitas 78% dan spesifisitas 97%
2. Skor PGA: Kombinasi pengukuran indeks protombin, GGT dan apolipoprotein A1
(PGA).
3. Fibrotest, pemeriksaan melibatkan alfa-2 makroglobulin, alfa2 globulin, gamma
globulin, apolipoprotein A1, gamma GT, dan bilirubin total.
4. Acti Test, pemeriksaan memodifikasi Fibrotest dengan menyertakan ALT
5. Skor Forns ( indeks Forns), berdasarkan 4 variabel umum dijumpai di kloinik
meliputi jumlah trombosit, umur, level kolesterol, dan GGT.
6. Rasio AST/trombosit (indeks APRI), model ini konsisten dan objektif pada
laboratorium rutin pasien pasien dengan hati kronis.
7. Fibroindex menggunakan variable trombosit, AST dan YGlobulin.
8. Kombinasi AST, INR, trombosit ( indeks GUCI)
B. Penanda langsung (direct marker)
Penanda langsung seperti : Collagen type IV, Hyaluronic acid, Procollagen III
peptide, Platelet. Skor APRI merupakan petanda fibrosis hati non invasive, pertama kali
dikemukakan oleh Wai dkk, dengan menggunakan variable AST dan jumlah trombosit.
Rumus untuk menghitung skor adalah
14
2.2.3 Trombositopenia pada penyakit Sirosis Hepatitis 2,3,4
Trombosit merupakan komponen darah yang mempunyai fungsi homeostasis.
Jumlah trombosit yang ada dalam sirkulasi darah normalnya berada dalam
kesetimbangan antara destruksi, dan produksi dalam sumsum tulang. Trombositopenia
merupakan salah satu kelainan darah yang paling sering ditemukan pada sirosis hati.
Mekanisme terjadinya trombositopenia ini secara klasik diduga akibat adanya
pooling dan percepatan penghancuran trombosit akibat pembesaran dan kongesti limfa
yang patologis yang disebut hipersplenisme. Namun dari pengalaman klinis, banyak
pasien sirosis hati dengan splenomegali memiliki jumlah trombosit normal.
Sebaliknya banyak diantara mereka mengalami trombositopenia tanpa adanya
pembesaran limfa. Sehingga muncul dugaan bahwa ada mekanisme lain dalam
pathogenesis terjadinya trombositopenia pada sirosis hati.
Trombopoesis merupakan proses yang dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti
sitokin dan trombopoetin. Trombopoetin merupakan hormon glikoprotein yang
dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, limfa, paru, sumsum tulang dan otak.
Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit. Trombopoetin bekerja dengan
cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit. Kerusakan hati akan
mempengaruhi pembentukan trombopoetin sehingga mengakibatkan gangguan
keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan akibat trombositipenia.
Hal ini dibuktikan oleh Goulis dkk yang melakukan penelitian pada 23 pasien
dewasa dengan sirosis hati yang menjalani transplantasi hati dibandingkan dengan 21
pasien normal. Setelah dilakukan transplantasi hati didapatkan peningkatan jumlah
trombopoetin dan jumlah trombosit yang bermakna dibandingkan saat sebelum
transplantasi. Rasio jumlah trombosit / diameter spleen. Rasio jumlah trombosit /
diameter spleen dianggap sesuai sebagai parameter splenomegali yang berimplikasi
terjadinya trombositopenia pada penderita sirosis hati, dimana ukuran diameter spleen
berbanding terbalik dengan jumlah trombosit.
TPO adalah suatu sitokin yang berperan sebagai regulator utama dalam proses
trombopoiesis, bekerja mestimulasi sumsum tulang sehingga terjadi proliferasi,
diferensiasi dan pematangan sel-sel progenitor megakariosit sampai terbentuk trombosit.
Sel hati merupakan penghasil utama TPO. Hati fetus manusia mengandung 95% mRNA
TPO, sedikit ditemui pada ginjal, limpa, paru, sumsum tulang dan otak. Pada SH terjadi
defek sintesis TPO yang disebabkan oleh sel-sel hepatosit telah berubah menjadi jaringan
fibrotik.
15
BAB III
KESIMPULAN
Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi
pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang
menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa
literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam
limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan
produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien penyakit hati lanjut
dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari
hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan
perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan
peningkatan konsentrasi trombosit limpa .
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon
glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang
dan otak yang bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara
menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan
terganggunya keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang
mengakibatkan trombositopenia.
16
DAFTAR PUSTAKA
1. Davis GL. Hepatitis C. In: Shiff ER (eds). Shiff’s Diseases of the liver. 11 th ed.
Philadeplhia: Lippincott; 2011.p.757-91.
2. Akbar, Nugroho. Diagnosis dan penatalaksanaan hepatitis autoimun. Pertemuan
Ilmiah Tahunan 2001. Jakarta. Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Penyakit
Dalam FKUI. Hal 27-29.
3. Sherlock S, Dooley J. Drugs and the liver. In: Diseases of the liver and billiary
system. 12th ed. London: Blackwell; 2011.p.322-356
4. http://www.emedicinehealth.com/thrombocytopenia_low_platelet_count/
article_em.htm
5. http://www.medicastore.com/med/detail_pyk.php?idktg=12&iddtl=773
6. Price, Sylvia Anderson, RN, PHD & Wilson, Lorraine, Mc carty, RN,
PHD.Transliterasi Penlit, Brahm U, dr. dkk. 2005. Patofisiologi. Jakarta: EGC.
7. Slamet Suyono, Prof. DR. H. SpPD. KE, dkk. 2001. Buku ajar ilmu penyakit
dalam jilid II edisi ketiga. Jakarta: EGC
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11110614
17
18
