UNIVERSIDAD CATLICA DE CUENCA

UNIDAD ACADMICA DE MEDICINA, ENFERMERA Y CIENCIAS DE LA SALUDFACULTAD DE MEDICINA

TEMA:AMINOGLICOSIDOSAUTORES:Johanna DvilaAlexandra CastroAdriana CevallosMelisa CrdenasRosita Cantos

CATEDRATICO:Dr. Carlos Flores

CURSO: Sptimo Ciclo B

AMINOGLICOSIDOSNOMBRES Y ORIGENLos aminoglucsidos surgen desde la dcada de 1940, los actinomicetos (bacterias) del suelo fueron investigados para elaborar sustancias antimicrobianas. Cuando Waksman aisl la estreptomicina a partir de una cepa deStreptomyces griseus, fue el primer animoglucsido. Todos los frmacos de esta familia procedan a continuacin, de forma directa o indirecta, de especies de Streptomyces o de especies de Micromonospora.La neomicina, la kanamicina y la gentamicina son productos de fermentacin con dos o tres elementos qumicos. La amikacina, la netilmicina, la dibekacina y la isepamicina son derivados semisintticos del producto natural.ESTRUCTURATodos los aminoglucsidos tienen un anillo esencial de seis elementos con radicales del grupo amino, de ah la denominacin aminociclitol1. El trmino descriptivo aminoglucsido es consecuencia de los enlaces glucosdicos entre el aminociclitol y dos oms glcidos con o sin grupo amino. La espectinomicina se diferencia en que tiene un anillo aminociclitol, pero no tiene glcidos aminados ni enlaces glucosdicos.El aminociclitol central de la estreptomicina es la estreptidina,mientras que para todos los dems aminoglucsidos es la 2-desoxiestreptamina. La numeracin estndar se ilustra en la figura 26-1. El anillo aminociclitol se numera en sentido contrario a las agujas del reloj y las molculas ligadas de glcidos se numeran en sentido de las agujas del reloj. La figura 26-1 tambin ilustra la base estructural de los subgrupos de aminoglucsidos. La neomicina y la paromomicina proceden de las especies de Streptomyces y tienen los glcidos cclicos ligados en las posiciones 4 y 5 de la 2-desoxiestreptamina. Ambos frmacos contiene una unin de una pentosa caracterstica junto con dos hexosas. De los aminoglucsidos ms utilizados, la neomicina contiene elmayor nmero de grupos amino libres (seis).

ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD ANTIMICROBIANALos antibiticos aminoglucsidos se unen con gran afinidad a una regin altamente conservada de nucletidos en la regin descodificadora del ARN mensajero (ARNm) de la subunidad 30S de los ribosomas procariotas. En el punto A (de aceptacin) se produce la traduccin esencial del codn de ARNm y el anticodn de la ARN aminoaciltransferasa2-4. El punto A se encuentra en la porcin 16S del ARN de transferencia inverso de la subunidad 30S del ribosoma.

OTRAS ACTIVIDADES BIOLGICAS DE LOS AMINOGLUCOSIDOSLos aminoglucsidos tienen otras actividades biolgicas que son objeto de estudio hoy en da. Algunas enfermedades genticas surgen, en cierta medida, a partir de mutaciones puntuales que generan codones de terminacin prematura en importantes secuencias de codificacin. Algunos ejemplos son la protena transmembrana reguladora de la conductancia de la fibrosis qustica (FQ), la distrofia muscular de Duchenne, el sndrome de Hurler y la diabetes inspida nefrognica.Los estudios in vitro e in vivo, e incluso un ensayo clnico preliminar en FQ, han indicado que los aminoglucsidos pueden suprimir los codones de terminacin prematura y restaurar las cantidades activas fisiolgicas de la protena funcional8-15 (v. Fibrosis qustica). Se est estudiando el mecanismo de supresin de los codones de terminacin.

CARACTERISTICAS QUIMICASLos aminoglucsidos son muy solubles en agua e insolubles en disolventes orgnicos20. La ltima propiedad se correlaciona con la capacidad limitada de estos frmacos para atravesar membranas celulares que contengan lpidos.Los aminoglucsidos tienen un tamao molecular de 445-600 daltons 20. La estructura molecular no cambia por congelacin, calentamiento hasta 100 C durante hasta 4 horas o variaciones en el pH de la disolucin en 3,0-12 durante varias horas21-23. Los valores de pKa de los grupos amino individuales pueden determinarse mediante la espectroscopia con RM7. El pKa global de la gentamicina est aproximadamente en el pH 8,420. Por tanto, con pH 7,4, los aminoglucsidos tienen una carga positiva muy alta y son catinicos.

INACTIVACIN ENZIMTICALos aminoglucsidos estn sujetos a modificacin y prdida de la actividad antimicrobiana debido a la accin de enzimas procedentes de bacterias grampositivas y gramnegativas1. Las tres clases conocidas de efectos enzimticos son: 1) fosforilacin dependiente de adenosintrifosfato (ATP) de un grupo hidroxilo por una fosfotransferasa, 2) adenilacin dependiente de ATP de un grupo hidroxilo por una nucleotidiltransferasa y 3) acetilacin dependiente de acetil coenzima A de un grupo amino por una acetiltransferasa

MECANISMOS DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANALa unin de los aminoglucsidos a los ribosomas procariotas es un prerrequisito para la actividad antimicrobiana del frmaco. Sin embargo, los mecanismos exactos de la actividad bactericida siguen siendo desconocidos. La unin a los ribosomas es reversible, lo que en general produce un efecto bacteriosttico ms que bactericida1. Launin al ribosoma provoca una disminucin medible de la sntesis de protenas como consecuencia de la alteracin en la lectura del ARNm.

RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOSRESISTENCIA INTRINSECAComo con otros antimicrobianos, la resistencia a los aminoglucsidos puede ser intrnseca o adquirida1.La resistencia intrnseca puede ser enzimtica o no. Para que los aminoglucsidos entren en una bacteria, debe existir una cadena de transporte activo de electrones suficiente para generar una diferencia de potencial elctrico a travs de la membrana. Por tanto, las bacterias anaerobias tienen una resistencia intrnseca a los aminoglucsidos.Las mutaciones en el ARN ribosmico (ARNr) 16S pueden producir resistencia. El mejor ejemplo conocido es la resistencia de Mycobacterium tuberculosis a la estreptomicina, como consecuencia de las mutaciones puntuales en la protena ribosmica S12 y en el ARNr 16S. La resistencia de Mycobacterium abscessus y Mycobacterium chelonae a la amikacina se debe a una mutacin puntual en el ARNr 16S.Un ejemplo de la resistencia intrnseca enzimtica son las enzimas metiladoras que modifican el ARNr 16S. Estas enzimas se han descrito en un nmero creciente de aislados clnicos resistentes a los aminoglucsidos en todo el mundo45-48.

RESISTENCIA ADQUIRIDADisminucin de entrada y/o salida resistencia adquirida a los aminoglucsidos es la consecuencia de la combinacin de una menor captacin del frmaco, la actividad de la bomba de expulsin y la modificacin enzimtica del frmaco49-55. Los aminoglucsidos tambin inducen la formacin de una biopelcula bacteriana con capacidad aadida de adhesin a la superficie de la pared celular bacteriana. La formacin de esta biopelcula es un motivo de preocupacin en el tratamiento de las infecciones crnicas, especialmente en aqullas con cuerpos extraos56. Adems, estudios sobre el genoma de P. aeruginosa han sugerido otros novedososmecanismos de resistencia57.La baja resistencia a los aminoglucsidos atribuida a la alteracin de la permeabilidad de la pared celular puede ser la consecuencia de los mecanismos de expulsin del frmaco. Varios grupos han identificado bombas de expulsin de mltiples frmacos (incluidos los aminoglucsidos) en P. aeruginosa. Las bombas se denominan MexXY o AmrAB49. La bomba MexXY es necesaria para el efecto inhibitorio de los cationes divalentes sobre la actividad antibacteriana de los aminoglucsidos frente a P. aeruginosa50.La activacin de la bomba de expulsin MexXY tambin parece explicar la resistencia adaptativa. La resistencia adaptativa se define como una resistencia transitoria a los aminoglucsidos, que sigue a la destruccin rpida y precoz dependiente de concentracin de las bacterias sensibles35,51. El estado refractario dura ms all del perodo postantibitico eficaz hasta el tiempo de recrecimiento. Este fenmeno se denomina resistencia adaptativa, mejor que aparicin de mutantes inestables. La resistencia adaptativa se ha demostrado in vitro en modelos animales y en pacientes con FQ52,58. El efecto dura slo unas pocas horas. Las implicaciones para el tratamiento se analizan ms adelante (v. Tratamiento con una dosis nica diaria).La exposicin de las bacterias sensibles a los aminoglucsidos puede seleccionar dos tipos de subpoblaciones resistentes al frmaco. Una subpoblacin es la consecuencia de la activacin de la bomba de expulsin MexXY y del fenmeno de la resistencia adaptativa. La segunda subpoblacin procede de pequeas variantes de colonia con captacin de aminoglucsidos dependiente de energa deficiente y puede causar un fracaso clnico del tratamiento59-61.

RESISTENCIA DE LOS ENTEROCOCOS A LOS AMINOGLUCSIDOS Todos los enterococos tienen resistencia intrnseca a los aminoglucsidos con concentraciones mnimas inhibitorias. Se atribuye al metabolismo anaerobio facultativo de los enterococos, que reduce el potencial transmembrana y por tanto limita la captacin del frmaco.EPIDEMIOLOGIA CLINICA DE LA RESISTENCIA A AMINOGLUCSIDOSLa resistencia in vitro de los aislados clnicos de bacilos aerobios gramnegativos a los aminoglucsidos vara con el frmaco concreto, el microorganismo implicado, la naturaleza de la poblacin de pacientes y sus enfermedades subyacentes as como patrones locales o regionales del uso de los aminoglucsidos.ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITROMICROBIOLOGIA CLNICAActividad de los aminoglucsidos frente a otros bacilos gramnegativos es notable: La estreptomicina inhibe a la Yersinia pestis Estreptomicina y gentamicina inhibe la Francisella turalensis Los aminoglucsidos no muestran actividad inhibitoria frente a Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas)Entre las bacterias grampositivas aerobias tenemos: Staphylococcus aureus sensible a meticilina, es sensible S. aureos resistente a la meticilina son resistentes Todos los estreptococos, incluido Streptococcus pneumoniae, son resistentesESTREPTOMICINA es el aminoglucsido ms potente in vitro frente a M. Tuberculosis AMIKAMICINA es ms activa frente a Mycobacterium avium intracelulare SENSIBLE IN VITRO, indica que la CMI o la CMB in vitro se encuentra en el intervalo de concentraciones plasmticas alcanzadas clnicamente con la pauta tradicional de dos o tres veces al da. Los aminoglucsidos se emplean con xito en el tratamiento de infecciones celulares como: brucelosis, formas crnicas de la bartonelosis, la tuberculosis, la tularemia, y la yersiniosis. Los aminoglucsidos combinados con otros frmacos se usan para tratar infecciones por estafilococos, estreptococos, enterococos, listeria y micobacterias.EFECTO POSTANTIBITICO Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano tras una exposicin corta al antimicrobiano. Puede medirse in vitro o en modelos animales de infeccin Mientras ms elevada es la concentracin del aminoglucsido, ms largo ser el EPA. Cuando ms pequeo sea el inculo y ms elevada la presin de oxgeno, ms largo ser el EPA. Cuando ms bajo sea el pH del medio de anlisis ms corto ser el EPA

SINERGIA ANTIMICROBIANA La sinergia entre un aminoglucsido y un antimicrobiano activo frente a la pared celular es una interaccin El efecto de los frmacos en combinacin, es mayor que los resultados anticipados de cada frmaco por separado. (Efecto Aditivo).PERITONITIS O ABCESO INTRAABDOMINAL EXPERIMENTALESCuando se us un tratamiento combinado con gentamicina ms las clindamicina o metronidazol redujo la mortalidad as como la formacin de abscesos.FarmacologaAdministracinLos aminoglucsidos se administran por va intravenosa durante un periodo de 15-30 minutos. Los aminoglucsidos por va intramuscular se absorben por completo y logran niveles plasmticos mximos a los 30-90 minutos tras su administracin. La absorcin puede retrasarse en los pacientes con hipotensin y alteracin de la perfusin tisular.Los aminoglucsidos se absorben mnimamente desde el aparato digestivo. Sin embargo se han presentado casos de sordera debidos a la administracin oral de neomicina a pacientes con encefalopata heptica y alteracin de la funcin renal. Por el contrario los pacientes con SIDA y criptosporidiasis grave han ingerido grandes cantidades de paromomicina durante periodos prolongados sin signo de toxicidad sistmica. La aplicacin tpica de aminoglucsidos sobre la piel inflamada produce absorcin mnima o nula, los pacientes con quemaduras extensas u otras lesiones drmicas graves pueden absorber el frmaco y tener riesgo de toxicidad. Los aminoglucsidos puedes se instilados en el espacio pleural o cavidad peritoneal.DISTRIBUCIN Se distribuyen libremente en los espacios intersticiales de la mayora de los tejidos. En ausencia de enfermedad o infeccin el volumen de distribucin es 0,2-0,3 L/kg. El volumen de distribucin aumenta en estados edematosos como la ascitis, en pacientes con quemaduras, pacientes con fibrosis ptica y en algunas infecciones graves y disminuye en personas obesas. Los aminoglucsidos atraviesan mal las membranas biolgicas debido a su tamao. La carga policatinica y la insolubilidad, con la excepcin de tbulos renales y quizs las clulas del odo interno, que parecen tener un mecanismo inherente de transporte. Las clulas del tbulo contorneado proximal renal pueden concentrar los aminoglucsidos hasta niveles que superan los del plasma o el lquido intersticial. La administracin parenteral tiene como consecuencia una concentracin baja del frmaco activo en secreciones bronquiales. Pueden lograrse concentraciones ms elevadas mediante su administracin en forma de aerosol que produzca gotas de 1-3 um de dimetro.Los aminoglucsidos atraviesan mal el lquido cefalorraqudeo y barreras hematoencefalicas. la administracin en la cisterna lumbar proporciona elevados niveles locales en el LCR, pero bajos niveles intraventriculares, mientras que la administracin intraventricular logra elevadas concentraciones tanto en el lquido intraventricular como en el medular, por tanto se recomienda para meningitis causada por bacilos gramnegativos aerobios en adultos.Las concentraciones urinarias de los aminoglucsidos superan niveles plasmticos mximos en 25-100 veces una hora despus de la administracin. Debido a su absorcin en clulas tubulares renales y su consiguiente liberacin, las concentraciones urinarias se mantienen por encima de los niveles teraputicos durante varios das tras dosis nica. Despus de la finalizacin de una pauta de mltiples dosis, los niveles urinarios se mantienen por encima de los niveles teraputicos durante das, con una semivida terminal de 48-200 horas.Los aminoglucsidos entran con facilidad en el lquido sinovial, penetran mal en la va biliar. En humanos las inyecciones subconjuntivales proporcionan niveles elevados en el humor acuoso, pero ni la administracin sistmica ni la subconjuntival en dosis nicas logran niveles fiables en el humor vtreo en humanos. Para el tratamiento de la endoftalmitis se recomienda la inyeccin intravtrea directa.EXCRECIN De una dosis parenteral, el 99 % es eliminado sin cambios por el rion. Menos del 1% se elimina por las heces y el 1% en la saliva. Los aminoglucsidos sufren filtracin glomerular. Con una funcin renal norma en adultos, ms del 90% de una dosis administrada se recuera en la orina, sin cambios durante las 24 primeras horas, el resto se recicla de forma lenta y vuelve a la luz tubular, con una semivida tisular de 30-700 horas. El frmaco puede detectarse en la orina durante 20 das o ms despus de la interrupcin del tratamiento.FARMACOCINTICALa primera fase ( o distributiva) es la consecuencia de la distribucin del frmaco desde el espacio vascular al extravascular. Esta fase tiene una semivida de 15-30 minutos.La segunda fase (o ) de eliminacin es la consecuencia de la eliminacin del frmaco del plasma y del espacio extravascular. Esta fase est determinada por la filtracin glomerular. En los adultos y lactantes mayores de 6 meses con funcin renal normal, las semividas varan entre 1,5 y 2,5 horas. La semivida en lactantes menores de 1 semana o en los prematuros de bajo peso al nacer puede ser de 8-11 horas. La semivida en recin nacidos que pesan ms de 2kg es de aproximadamente 5 horas. La semivida eta acortada en procesos febriles y se prolonga de forma progresiva con cualquier proceso que disminuya la funcin renal. La prolongacin de la semivida en las personas ancianas se debe a la reduccin de la funcin renal relacionada con la edad.La tercera fase (o ) consta de una eliminacin prolongada y lenta del frmaco que se ha acumulado en el rion. Esta fase no se considera en los clculos de la dosis.

TOXICIDAD Con la excepcin del aminociclitol espectinomicina, los antibiticos aminoglucsidos comparten potencial de daar los tbulos contorneados proximales renales, lesionar cclea o el sistema vestibular o ambos y producir bloqueo neuromuscular.Las reacciones de hipersensibilidad son poco comunes y los aminoglucsidos no producen inflamacin. Por tanto resulta infrecuente la flebitis en el lugar de a perfusin intravenosa; el punto de inyeccin intramuscular no es doloroso; la instilacin en el espacio pleural, la cavidad abdominal o LCR no produce irritacin.NEFROTOXICIDAD CLNICA Varia del 0% al 50%, la incidencia en un grupo pequeo de voluntarios jvenes sanos que recibieron una perfusin nica diaria por 11 das de tobramicina fue nula mientras que en ancianos infectados con enfermedad multisistemica presentaron nefrotoxicidad aproximadamente 50%.FACTORES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE TOXICIDADFACTORES QUE DISMINUYEN EL RIESGO DE TOXICIDAD

-Pacientes de edad avanzada-Pacientes jvenes

-Enfermedad renal persistente -Funcin renal normal

-Hipotensin-Normotensos

-Alteracin de la funcin heptica -Sin alteracin heptica

-Tratamiento por 3 o ms das en altas dosis -Tratamiento hasta 3 das en bajas dosis

OTOTOXICIDAD Los antibioticos aminoglucosidos pueden causar lesiones cocleares y vestibulares. en las que se incluyen prdida de audicin y mareo inducido por estreptomicina. La ototoxicidad es una preocupacin ya que puede ser irreversible y puede aparecer al final del tratamiento.TOXICIDAD COCLEAR La toxicidad por aminoglucosidos se da principalmente en las clulas ciliares externas del rgano de Corti. Los tejidos del odo interno se saturan con gentamicina aproximadamente en 3 horas despus de su administracin pero la lesin coclear se determina por potenciales evocados en el tronco del encfalo para esto requiere 3 semanas de inyecciones diariasEl mayor riesgo de la toxicidad coclear puede ser la predisposicin gentica. En numerosos casos se ha presentado sordera en toda la familia tras recibir un aminoglucosidos. Se han identificado una mutacin de ARNr 12S mitocondrial.La toxicidad coclear puede ser unilateral o bilateral, leve agrave. Puede producirse en das y semanas, es superior en los pacientes con alteracin de la funcin renal. La prdida auditiva de alta frecuencia puede producirse en ausencia de sntomas. Algunos pacientes presentan tinutus o una sensacin de plenitud en los odos que puede presentar una lesin precoz.

OTROS FACTORES DE RIESGO: La toxicidad en humanos est relacionada con la dosis y la duracin del tratamiento con aminoglicsidos. TOXICIDAD VESTIBULARLa clula ciliada de tipo I de la parte ms elevada de las crestas amulares son las ms afectadas.La presencia de nauseas vmitos y vrtigos es muy sospechosa puede existir visin borrosa con los movimientos de la cabeza, los sntomas se agudizan en la oscuridad cuando los ojos estn cerrados con superficies en movimiento y entre otras situaciones que bloquean las vas compensadoras. El nistagmo puede ser evidente.Prevencin: Puede minimizarse un tratamiento tan corto como sea posible clnicamente y mediante una valoracin peridica de la funcin renal para evitar concentraciones plasmticas elevadas.BLOQUEO NEUROMUSCULAR El Bloqueo neuromuscular en pacientes con neomicina, estreptomicina, kaamicina, tobramicina, gentamicina, amaracina, y metilmicina,Tambin es un factor de riesgo una rpida elevacin en las concentraciones del frmaco. Las manifestaciones de la clnica pueden comprender debilidad de los msculos respiratorios parlisis flcida y dilatacin pupilar. Los reflejos tendinosos profundos pueden estar ausentes hipo activos o presentes.se produce bloqueo debido a la inhibicin de la liberacin presinaptica de la acetilcolina como al bloqueo de los receptores postsinapticos de la acetilcolina. Los aminoglucosidos pueden impedir la internalizacin del calcio en la regin presinaptica del axn. La internalizacin del calcio debe producirse antes de la liberacin de acetilcolina.

INDICACIONES EMPRICAS DE AMINOGLICSIDOS

INDICACIONES ESPECFICAS DE AMINOGLICSIDOS

BIBLIOGRAFIAEnfermedades Infecciosas de Mnadell, Douglas y Bannett, sptima edicin