Resume Gentika

Kontrol Genetik Respon Imun

Auliyah Shofiyah/ 130341614790

M. Faris Alfi Azhar/

Off B

Ketika antigen (substansi asing) memasuki aliran darah, mereka memicu mekansime pertahanan yaitu respon imun yang dihasilkan dari antibodi. Antibosi terikat pada antigen dengan sangat spesifik, memfasilitasi penghilangan dalam sistem sirkulasi. Sekuen DNA yang mengkode antibodi diproduksi selama diferensiasi sel pemroduksi antibodi oleh kejadian penyusunan ulang set genom.

KOMPONEN PADA SISTEM IMUN

3 tipe sel darah putih yang berperan penting yaitu 1) Limfosit B (diproduksi di tulang), 2) Limfosit T (diproduksi di kelenjar timus), dan 3) makroag. Antibodi disintesis limfosit B. Selama masa respon imun humoral, antibodi terikat kepada antigen bebas dan mengaglutinasinya. Hasil dari kompleks antibodi-antigen dicerna dan didegradasi oleh makrofag. Limfosit T memediasi respon imun seluler. Sel T mensintesis reseptor antigen yang mengenali antigen dengan mengaktivasi sel T. Penyerangan sel T pada sel yang mengandung antigen membutuhkan reseptor sel T spesifik dan satu atau lebih reseptor antigen histo.

DAFTAR LUAS ANTIBODI

Hal yang penting adalah adanya variasi tak terbatas pada antibodi yang bisa disintesis pada respon terhadp antigen yang sebelumnya belum ditemui oleh hewan tersebut. Genom lengkap manusia mengandung 3x109 pasang nukleotida. Jika semua DNA ini tidak mengalami interupsi ketika pengkodean, maka akan terdapat 3 juta gen.

Hipotesis: dasar genetis pada keanekaragaman antibodi.

Keanekaragaman antibodi dapat dibagi menjadi 3 yaitu

1. Hipotesis “germ line” menyatakan ada gen germ line terpisah untuk setiap antibodi.

2. Hipotesis mutasi somatik menyatakan ada satu atau beberaa germ line yang spesifik pada sel utama antibodi dan keberagaman oleh mutasi somatik frekuensi tinggi- mutasi yang terjadi di sel somatik pemroduksi antobodi atau di silsilah sel yang menjadi sel pemrosduksi antibodi.

3. Hipotesis minigen menyatakan keanekaragaman dihasilkan oleh shuffle pada banyak bagian kecil pada beberapa gen ke kombinasi yang memungkinkan.shuffle bisa terjadi oleh proses rekombinasi untuk menyusun ulang segmen DNA.

Mutasi somatik berkontribusi terhadap meambah keanekaragaman. Satu segmen (wilayah konstan) pada masing-amsing antibodi dispesifikasi oleh gen atau segmen gen yang ada pada genom pada beberapa kopi. Sehingga ketiga hipotesis adalah benar.

Struktur Antibodi

Antibodi termasuk kedalam protein kelas immunoglobulin. Masing-masing antibodi adalah tetramer yang tersusun atas 4 polipeptida, 2 adalah rantai ringan dan 2 adalah rantai berat yang diikat oleh ikatan dissulfida. Rantai ringan mengandung 220 asam amino dan rantai berat mengandung 440-450 asam amino. Setiap rantai memiliki terminal amino region variabel, dimana sekuen asam amino bervariasi terhadap spesifik antibodi terhadap antigen berbeda. Terminal karboksil region yang tetap dimana semua asam amino sama untuk semua antibodi pada immunoglobulin.

Wilayah protein yang membawa fungsi tertentu adalah domain. Masing-masing antibodi memiliki 2 ikatan antigen atau domain, masing-masing dibentuk oleh wilayah variatif pada satu rantai ringan dan satu rantai berat. Wilayah tetap memiliki 2 rantai berat yang berinteraksi untuk membentuk domain ketiga, yang disebut domain efektor fungsi yang bertanggung jawab untuk interaksi yang sesuai pada antibodi dengan komponnen sistem imun. Rantai ringan pada antibodi ada 2 tipe yaitu kappa dan lambda. Keanekaragaman antibodi berbeda-beda pada setiap region variable pada molekul. Jika polipeptida disintesis dari sekuen coliner nukleotida, satu gen setiap polipeptida. Genom akan mengandung variasi luas gen.

KEANEKARAGAMAN ANTIBODI: PENYUSUNAN ULANG GENOM SELAMA DIFERENSIASI LIMFOSIT B

Informasi genetik yang dikode untuk rantai antibodi, disimpan potong demi potong dan potongan tersebut diletakkan bersama pada sekuen yang cocok olej penyusunan ulang genom terjadi selama perkembangan sel pemroduksi antobidi. Masing-masing limfosit B memroduksi hanya satu tipe tunggal antibodi, sehingga antobodi yang diproduksi oleh limfosit B memiliki antigen pengikatan spesifik. Masing-masing rantai antibodi disintesisi menggunakan informasi yang disipan di beberapa gen yang berbeda pada segmen gen.

Rantai ringan Kappa.

Sintesis kappa rantai ringan dikontrol oleh 3 gen yang berbeda 1) segmen gen VK, mengkode N-terminal 95 asam amino pada varibel region, 2) segmen gen JK (J untuk segmen joining) mengkode 13 asam amino terhir pada varibe region 3) segmen gen JK mengkode C-terminal pada region tetap. Segmen gen keempat LK, mengkode sekuen hidrofobik yang mengkode N-terminal 17-20 asam amino, yang penting untuk transpor antibodi melewati memban sel. Sekuen leader membelah

rantai ketika melewati membran, sehingga tidak menjadi bagian akhir antibodi. Ada sekitar300 gen segment VK yang amsing-masing dekat dengan gen segmen LK. Disamping itu, hanya ada satu gen segmen CK. 5 gen segmen JK terletak diantara segmen gen VK dan CK.

Selama perkembangan limfosit B, gen kappa rantai ringan tertentu yang akan diekspresikan pada sel disusun dari satu LK - VK, 1 segmen JK, dan segmen CK tunggal oleh proses rekombinasi somatik. Proses ini menyatukan sekitar 300 LK - VK dengan salah satu segmen JK, dengan delesi pada semua DNA antara. Sehingga menghasilkan fusi gen segmen VK JK untuk keseluruhan wilaah variabel pada rantai kappa. Sekuen nonkoding diantara gen segmen JK dan CK, CK

proksimal JK berada pada sisa hasil fusi VK JK dan segmen CK pada limfosit B terdiferensiasi. Keseluruhan sekuen DNA (LK - VK JK -nonkoding- CK) ditranskribkan dan sekuen nonkoding dipindahkan selama pemrosesan RNA.

Rantai ringan Lambda

Lambda rantai ringan disusun dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit B. Perbedaan utamanya adalah, masing-masing Jλ datang dengan masing-masing gen segmen C λ, sehingga penyusunan ulang genom yang dibutuhkan untuk sintesis rantai lambda yang tergabung L λ -V λ ke Jλ -C λ.

Rantai Berat

Informasi genetik yang mengkode rantai berat dikelompokkan ke LH, VH, JH, CH segmen gen yang analog pada kappa rantai ringan, tapi terdapat satu tambahan yaitu D untuk diversitas, yang mengkode 2-13 asam amino pada wilayah variabel. Wilayah variabel pada rantai berat dikode ke 2 gen segmen yang terpisah yang harus disatukan selama erkembangan B limfosit. Kelompok CH gen pada manusia juga mengandung 2 nonfungisonal gen yang disebut pseudogen, pada gen struktural yang sangat mirip. Pseudogen didupliaski pada gen struktural yang menyebabkan perubahan yang cukup sehingga tidak aktif dan tidak ditranskripkan.

Pada tikus terdapat 300 LH-VH, 10-50 segmen gen, 4 segmen gen JH, dan segmen gen CH tersususn pada kromosom sebelumnya selama perkembangan pada limfosit B dari stem sel, rekombinasi somatik mengikat pada LH-VH segmen dengan satu segmen gen D dan 1 gen segmen JH, 2 DNA antara dihapus untuk menghapus satu DNA sekuen yang bersambung yang mengkode keseluruhan wilayah varibael rantai berat.

Kelas Peralihan

Ketika sintesis antibodi dimulai pada masa perkembangan limfosit B, semua segmen gen CH masih ada, dipisahkan dari segmen gen LH-VHDHJ yang baru terbentuk oleh sekuen nonkoding pendek. Pada tahap ini, semua antibodi yang disintesis memiliki IgM rantai berat. Jika antigen dikenali dan terikat pada

antibodi pada permukaan limfosit B yang berkembang, sel tersebut akan menstimulasi diferensiasi ke limfosit B yang matang. Selama diferensiasi, beberapa limfosit B akan beralih dari memroduksi antobodi kelas IgM ke memproduksi antibodi kelas lain. Fenomena ini disebut peralihan kelas. Kelas antibodi yang diproduksi setelah peralihan ditentukan oleh gen yang dibawa ke bagian paling dekat dengan LH-VHDJH terdekat.

KEBERAGAMAN ANTIBODI: JALUR ALTERNATIF UNTUK PEMOTONGAN TRANSKRIPSI.

Beberapa limfosit B yang matang memproduksi IgM da IgD, antibodi tersebut hanya berbeda pada domain fungsi efektor, mereka memiliki antigen identik yang dispesifikasi oleh VKJk yang sama dan VHDHJ segmen gen yang terfusi. Sekuen transkrip VHDJH bisa jadi dipotong ke sekuen CHu yang lain atau sekuen CH8 seperti kedua tipe rantai berat disintesis pada sel yang sama

Antibodi pertama yang muncul pada perkembangan limfosit B adalah molekul dengan membran pengikat IgM. Peralihan kelas ke produksi skeresi membentuk IgM. Kedua IgM berbeda hanya pada C-terminal pada rantai berat. Ikatan membran pada rantai berati memiliki 41 sekuen asam amino hidirofobik pada C-terminus yang bertanggung jawab untuk mengaitkan pada permukaan sel. Sekuen hidorfobik ini digantikan oleh 20 asam amino sekuen hidrofobik.

Segmen gen CH mengandung 4-6 ekson dan 3-5 intorn. Pada membran antibodi, wilayah rantai berat diproduksi dengan memotong 6 ekson bersama. Selama sintesis ikatan membran, ekson CH ke lia di potong ke 20 kodon dari ujung ekson keempat, sehingga merubah sekuen asam amino. Jalur transkripsi alternatif dan pemotongan bertanggung jawab untuk produksi ikatan membran dan sekret dari kelas lain.

SEKUEN SINYAL YANG MENGATUR PENYUSUNAN ULANG GENOM

Beberapa segmen panjang DNA kromosomal membawa kelompok segmen gen V, segmen gen D, segmen gen J dan hasil sekuen pasangan nukleotida menunjukkan adanya VJ, VD, dan DJ sinyal penyatuan. Sekuen sinyal yang sama berdekatan pada semua segmen gen V. Segmen gen J memiliki sinyal sekuen identik yang terleta berdekatan pada sekuen koding mereka. Begitu pula dengan segmen gen D dan C.

Sekuen sinyal yang mengatur VJ, VD, dan DJ mengandung 7 pasang basa dan 9 pasang basa sekuen yang dipisahkan oleh jarak yang berbeda. Untuk penyatuan VK-JK, pengatur jarak pada sinyal segmen VK adalah 12 pasang nuleotida, sedangkan pada sinyal sekuen JK oleh 22 pasang nukleotida. Heptamer dan nonamer terletak setelah segmen gen VK ditambahkan ke segmen gen JK

sebelumnya. Sinyal tersebut memiliki potensi untuk membentuk tangkai dan loop sehingga membawa segmen VK dan JK pada posisi sejajar untuk penyatuan.

Penyatuan akan terjadi hanya ketika 1 sinyal sekuen mengandung pemisah jarak 12 pasang basa dan yang lain mengandung 22 pasang basa.

Bagaimana penentuan kelas antibodi pada peralihan kelas?

Selama diferensiasi, beberapa limfosit B akan beralih dari memroduksi antibodi kelas IgM ke memproduksi antibodi kelas lain. Fenomena ini disebut peralihan kelas. Seringkali diikut penyusuna ulang genom dimana segmen gen CH

terdekat ke gabungan LH-VHDJH sebelumnya. Kelas antibodi yang diproduksi setelah peralihan ditentukan oleh gen yang dibawa ke bagian paling dekat dengan LH-VHDJH terdekat.