Reumatoidni artritis (RA) je kronična višesustavna bolest nepoznatog uzroka. Premda

u njemu nalazimo čitav niz sustavnih očitovanja, karakteristična osobina RA je perzistentni

inflamatorni sinovitis koji obično zahvaća periferne zglobove u simetričnoj distribuciji.

Potencijal sinovijske inflamacije da uzrokuje destrukciju hrskavice i eroziju kosti, te susjedne

deformitete zglobova, glavno je obilježje bolesti.

Unatoč njegovom destruktivnom potencijalu, tijek RA može široko varirati. Neki

pacijenti mogu imati samo blagu oligoartikularnu bolest kratkoga trajanja s minimalnim

oštećenjima zglobova, dok će drugi razviti nesmiljeni progresivni poliartritis sa značajnim

zglobnim deformitetima. Većina pacijenata imat će intermedijarni tijek bolesti.

EPIDEMIOLOGIJA I GENETIKA

Prevalencija RA u općoj populaciji približno je 1% (raspon od 0,3-2,1%), a žene su

približno tri puta češće zahvaćene nego muškarci. Prevalencija se povećava s porastom

životne dobi, a razlike prema spolu se smanjuju u starijim

dobnim skupinama. RA se sreće diljem cijeloga svijeta i uključuje sve rase. Ipak, izgleda da je

incidencija i težina bolesti manja u ruralnoj supsaharskoj Africi. Bolest započinje najčešće

tijekom četvrte i pete dekade života, tako da 80% svih pacijenata razvija RA između 35-te i

50-te godine života. Incidencija RA više je od šest puta veća u 60-64 godišnjih žena nego u

onih u dobi od 18-29 godina.

Obiteljske studije odaju genetsku predispoziciju. Naprimjer, težak RA nađen je

približno četiri puta češće od očekivanog broja u rođaka prvog stupnja pacijenata sa

seropozitivnom bolešću, a približno 10% pacijenata sa RA imat će oboljele rođake prvog

stupnja. Štoviše, za monozigotne blizance je barem četiri puta vjerojatnije da će biti podudarni

za RA nego dizigotni blizanci koji imaju sličan rizik za razvoj RA kao i ostala braća i sestre

koji nisu blizanci. Uloga genetskih utjecaja na etiologiju RA ustanovljena je dokazivanjem

povezanosti bolesti s klasom II glavnog sustava tkivne podudarnosti i to genskim produktom

HLA-DR4. Oko 70% pacijenata sa klasičnim ili nedvojbenim RA iskazuju HLA-DR4 u

usporedbi sa 28% kontrole. Povezanost s HLADR4 zabilježena je u mnogim populacijama

uključujući sjeverno američke i europske bijelce, Afroamerikance, Chippewa Indijance,

Japance i autohtone populacije u Indiji, Meksiku, Južnoj Americi i južnoj Kini. U brojnim

skupinama uključujući izraelske Židove, azijske Indijce i Yakima Indijance u Sjevernoj

Americi, kako god bilo, nema povezanosti između razvoja RA i HLA-DR4. U tih pojedinaca

postoji povezanost između RA i HLA-DR1 u prve dvije navedene skupine i HLA-Dw16 u

posljednjoj. Molekularna analiza HLA-DR antigena unijela je više svijetla u te očigledno

različite nalaze. HLA-DR molekula sastoji se od dva lanca, nepolimorfnog .-lanca i visoko

polimorfnog º- lanca. Alelske varijacije u HLA-DR molekuli odražavaju razlike u

aminokiselinama º-lanca, s glavnim promjenama aminokiselina u tri hipervarijabilne regije

molekule. Svaka od HLA-DR molekula koja je povezana s RA ima jednaku ili veoma sličnu

sekvenciju aminokiselina u trećoj hipervarijabilnoj regiji º-lanca molekule (tabl. 285-1). Tako

º- lanac HLA-DR molekule povezan s RA, uključujući HLA-Dw4 (DRº1*0401), HLA-Dw14

(DRº1*0404), HLA-Dw15 (DRº1*0405), HLA-DR1 (DRº1*0101) i HLA-Dw16

(DRº1*1402) sadrži iste aminokiseline na poziciji 67-74, s iznimkom promjene jedne bazne

aminokiseline za drugu (argininžlizin) na poziciji 71 u HLA-Dw4. Svi ostali HLA-DR º-lanci

imaju u toj regiji promjene aminokiselina koja mijenja ili njihov naboj ili hidrofobnost. Ti

rezultati pokazuju da je jedna osobita sekvencija aminokiselina u trećoj hipervarijabilnoj regiji

HLADR molekule glavni genetski element koji donosi podložnost za RA, bez obzira da li se

to događa u HLA-DR4, HLA-Dw16 ili HLA-DR1. Kako je ta regija HLA-DR molekule

uključena u u selekciju CD4+ Tstani čnog repertoara tijekom razvoja u timusu i također u

prezentaciju antigenskih peptida CD4+ T-stanicama u periferiji, moguće je da se povezanost

između posebnih HLA-DR molekula i RA može objsniti s kapacitetom CD4+ T-stanica osoba

koji iskazuju te HLA determinante da prepoznaju antigen koji započinje proces nastanka

bolesti.

Nedostatak povezanosti HLA-DR4 i RA u određenim populacijama objašnjen je

pomoću glavnog člana DR-4 porodice nađenog u populaciji. HLA-DR4 je porodica visoko

srodnih, serološki definiranih molekula koje uključuju međuostalim HLA-Dw4,-Dw10, -

Dw13 i -Dw15. Nađeno je da različiti članovi HLA-DR porodice prevladavaju u različitim

etničkim skupinama. Tako su u HLA-DR4 pozitivnih sjeverno američkih bijelaca najčešći

HLA-Dw4 i Dw14, dok je HLA-Dw15 najčešći u japanaca i južnih kineza. Svaki od njih je

povezan s RA. Nasuprot tome, HLA-Dw10, koji nije povezan sa RA i sadrži nekonzervativne

aminokiselinske promjene na pozicijama 70 i 71 º-lanca je najčešći u izraelskih židova. zato

HLA-DR4 nije povezan s RA u toj populaciji.

I dodatni geni u HLA-D kompleksu također mogu prenijeti podložnost za RA.

Haplotip HLA-DR4, DQw7 može biti povezan s težim očitovanjima RA, uključujući Feltijev

sindrom, premda ovo može odražavati i neravnotežu vezanja s HLA-Dw4 podtipom DR4, dok

je zahvaćenost pluća u RA povezana s HLA-DR4. Ipak, procjenjeno je da HLA geni

doprinose samo dijelu genetske podložnosti za RA. Tako i geni izvan kompleksa HLA

također imaju ulogu. To uključuje gensko kontroliranje ekspresije antigenskih receptora na T-

stanicama i na oba imunoglobulinska teška i laka lanca.

Genetski faktori rizika ne zaračunavaju potpuno za incidenciju RA, upućujući na to da

i faktori okoliša imaju svoje mjesto u etiologiji bolesti. To je naglašeno u epidemiološkim

studijama u Africi koje su pokazale da podneblje i urbanizacija imaju glavni utjecaj na

učestalost i težinu RA u skupinama slične genetske pozadine.

Čini se da pored povezanosti između razvoja RA i gena glavnog sustava tkivne

podudarnosti postoji i genetska predispozicija za razvoj izvjesnih toksičnih reakcija

induciranih lijekovima upotrebljenim za liječenje RA. Na primjer postojanje HLA-DR3 alela

je visoko povezano sa razvojem štetnih učinaka u terapiji zlatom, a koji uključuju proteinuriju

trombocitopeniju i možda kožni osip. Slično se čini da postojanje tog

alela, nakon terapije s D-penicilinaminom, predisponira razvoj proteinurije. Općenito, nije

zapažena povezanost između tipa HLA i odgovora na terapiju.

ETIOLOGIJA

Uzrok RA ostaje nepoznat. Pretpostavlja se da RA može biti izraz odgovora na

infekcijski agens u genetski podložnog domaćina. Kako je RA proširen po cijelom svijetu

postavljena je hipoteza da je infekcijski organizam ubikvitaran. Pretpostavljeni su brojni

mogući uzročni agensi uključujući Mikoplazmu, Epstein-Barrov virus, citomegalovirus,

parvovirus i virus rubele, ali uvjerljivi dokazi kako ti ili drugi infekcijski agensi uzrokuju RA

nisu nađeni.

Proces po kojem infekcijski agensi mogu izazvati kronični inflamatorni artritis također

ostaje stvar polemike. Jedna je mogućnost postojanje perzistentne infekcije artikularnih

struktura ili zadržavanje mikrobnih produkata u sinovijskim tkivima koji generiraju kronični

inflamatorni proces. Alternativno, imunološki odgovor na komponente zgloba mijenjanjem

njegova integriteta i otkrivanjem antigenskih peptida mogu inducirati mikroorganizmi ili

odgovor na mikroorganizme. U tom smislu je demonstrirana reaktivnost na tip II kolagena i

„heat shock“ proteine.

Druga je mogućnost da infekcijski mikroorganizam praveći molekularnu mimikriju

može „puniti“ domaćina za križno reaktivne determinante koje su izražene na strukturama

zgloba. Konačno i produkti infekcijskih mikroorganizama mogu inducirati bolest. Noviji

radovi usmjeravaju se prema mogućoj ulozi „superantigena“ proizvedenih od brojnih

mikroorganizama uključujući stafilokoke, streptokoke i Mycoplasma arthritidis.

Superantigeni su proteini sa sposobnosti vezivanja na HLADR molekule i osobite Vº

segmente heterodimernog T-staničnog receptora i da stimuliraju specifične T-stanice da

iskažu Vº produkte. Uloga superantigena u etiologiji RA ostaje spekulativna.

Drugi mogući etiološki mehanizmi u RA uključuju slom normalne tolerancije

vlastitog, dovodeći do reaktivnosti na vlastite antigene u zglobu, npr. na tip II kolagena ili pak

gubitak imunoregulacijskih kontrolih mehanizama koji rezultira poliklonskom aktivacijom T-

stanica.

PATOLOGIJA I PATOGENEZA

Čini se da je mikrovaskularna ozljeda i povećanje broja stanica koje oblažu sinoviju

najranija lezija u reumatoidnom sinovitisu. Priroda ozljede koja uzrokuje odgovor nije

poznata. Kasnije se vidi povećani broj stanica koje oblažu sinoviju zajedno sa

perivaskularnim infiltratima mononuklearnih stanica. Kako se proces nastavlja sinovija

postaje edematozna i pruža se u šupljinu zgloba kao vilozni izbojak.

Pregled svjetlosnim mikroskopom otkriva karakterističnu konstelaciju osobina koje

uključuju hiperplaziju i hipertrofiju stanica koje oblažu sinoviju, žarišne ili segmentalne

promjene krvnih žila uključujući i mikrovaskularne ozljede, tromboze i neovaskularizaciju,

edem i infiltraciju sa mononuklearnim stanicama često skupljenim u agregate oko malih

krvnih žila. Endotelne stanice reumatoidne sinovije imaju izgled visokih endotelnih venula

(VEV) limfoidnih organa, a izlaganjem citokinima izmijenjene su u svrhu olakšavanja ulaza

stanica u tkiva. Reumatoidne endotelne sinovijske stanice iskazuju povećanu količinu raznih

adhezijskih molekula uključenih u ovaj proces. Premda je ova patološkoanatomska slika

tipična za RA, ona se također može vidjeti i u nizu drugih kroničnih upalnih artritisa. Skup

mononuklearnih stanica varijabilan je u sastavu i u veličini. dominantna infiltrirajuća stanica

je T-limfocit. CD4+ T-stanice (pomoćničko-induktorske) dominiraju nad CD8+ T-stanicama

(supresorsko-citotoksične) i često se nalaze sasvim blizu HLA-DR+ makrofaga i dendritičnih

stanica.

Povećani broj odjelite populacije T-stanica koje iskazuju Ù¶ formu Tstani čnog

receptora također je nađen u sinovijumu, ali njihova uloga u RA još nije razjašnjena. Analiza

T-stanica u sinovijskoj tekućini dokumentirala je povećanje memorijskih CD4+ T-stanicama

koje iskazuju CD29, CD45RO i značajnu redukciju broja naivnih CD4+ Tstanica koje

iskazuju CD45RA. Pored toga, CD8+ T-stanice su pretežito citotoksičnog, a ne supresijskog

fenotipa. Osim akumulacije T-stanica, reumatoidni sinovitis je također obilježen infiltracijom

velikog broja Bstanica koje se lokalno razvijaju u plazma stanice koje proizvode antitijela. Te

stanice produciraju i poliklonske imunoglobuline i antitijelo reumatoidni faktor što rezultira

lokalnim formiranjem imunokompleksa.

Premda etiološki stimulusi nisu identificirani, utvrđen reumatoidni sinovitis je

obilježen perzistentnom imunološkom aktivnošću. Budući da iskazuju aktivacijske antigene

kao što je npr. HLA-DR, čini se da su infiltrirajuće T-stanice aktivirane. Pored toga, one

iskazuju povećanu gustinu molekula, kao što je npr. s leukocitnom funkcijom zruženi antigen

1 (LFA-1, CD11a/CD18), molekula koje su upletene u niz međustaničnih interakcija,

uključujući vezanje cirkulirajućih stanica za postkapilarne venule neposredno prije ulaza u

mjesta inflamacije tkiva. Konačno, budući da na svojoj površini izlažu determinante kao što je

vrlo kasni antigen-1 (VLA-1) koji se pojavljuje na T-stanicama samo nakon prolongirane

proliferacije, čini se da T-stanice lokalno proliferiraju u sinovijsko tkivo, možda u odgovoru

na sekvestrirane antigene. U inflamiranoj sinoviji također se može naći i dokaz B-stanične

aktivacije, a karakteristično obilježje reumatoidnog sinovitisa su plazma stanice koje

produciraju imunoglobuline i reumatoidne faktore. U reumatoidnoj sinoviji također nalazimo i

veliki broj makrofaga sa aktivacijskim fenotipom.

Reumatoidna je sinovija obilježena postojanjem brojnih sekrecijskih produkata

aktiviranih limfocita, makrofaga i drugih tipova stanica. Čini se da je lokalna produkcija tih

citokina odgovorna za mnoga patološka i klinička očitovanja RA.

Ti citokini obuhvaćaju one koji nastaju iz T-limfocita kao interleukin 2 (IL-2), IL- 6,

granulocitno-makrofagni faktor stimulacije kolonija (GM-CSF), faktor tomorske nekroze .

(prema engl. tomor necrosis factor .) i transformirajući faktor rasta º (prema engl. tansforming

growth factor º); one koji nastaju iz aktiviranih makrofaga uključujući IL-1, faktor tomorske

nekroze ., IL-6, IL-8, GM-CSF, faktor rasta deriviran iz trombocita, faktor rasta nalik inzulinu

i transformirajući faktor rasta º; kao i one secernirane u sinoviju od drugih staničnih tipova

kao što su fibroblasti i endotelne stanice, a obuhvaćaju IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF i

makrofagni CSF. Čini se da je aktivnost tih citokina odgovorna za mnoge značajke

reumatoidnog sinovitisa uključujući inflamaciju sinovijskog tkiva, inflamaciju sinovijske

tekućine, sinovijsku proliferaciju i oštećenje hrskavice i kosti, kao i za sustavna očitovanja

RA. Osim produkcije citokina koji podržavaju upalni proces, lokalno nastaju i činitelji koji

pokazuju sklonost usporavanja upale, a uključuju specifične inhibitore citokinske akcije i

dodatne citokine kao što je transformirajući faktor rasta º, koji inhibira mnoge osobine

reumatoidnig sinovitisa uključujući T-staničnu aktivaciju i proliferaciju, diferencijaciju B-

stanica i migraciju stanica na mjesta upale.

Premda izvorni inicijalni podražaj nije okarakteriziran, ti nalazi daju naslutiti da je

propagacija RA imunološki posredovani događaj. Jedan je stav da inflamatorni proces u tkivu

vode CD4+ pomagačko induktorske T-stanice koje infiltriraju sinoviju. Dokazi za to su: (1.)

predominacija CD4+ T-stanica u sinoviji, (2.) povećanje topivih IL-2 receptora, produkata

aktiviranih T-stanica u krvi i sinovijskoj tekućini pacijenata sa aktivnim RA i (3.) poboljšanje

bolesti odstranjenjem Tstanica drenažom torakalnog duktusa ili perifernom limfaferezom, ili

supresijom njihove funkcije totalnim ozračenjem limfnog tkiva. Pored toga pokazalo se da u

nekih pacijenata primjena monoklonskih antitijela usmjerenih na T-stanice ili na CD4+ T-

staničnu subpopulaciju suprimira reumatoidnu inflamaciju. Konačno poboljšanje, se također

zapazilo i u pacijenata s dokazanim RA koji su se kasnije inficirali s humanim

imunodeficijentnim virusom (HIV). T-limfociti proizvode brojne citokine uključujući

interferon-Ù i GM-CSF, koji mogu dovesti do aktivacije makrofaga i koji mogu povećati

ekspresiju HLA molekula. Štoviše, T-limfociti produciraju niz citokina koji potpomažu

proliferaciju B-stanica i njihovu diferencijaciju u stanice koje proizvode antitijela, te na taj

način također mogu pomagati lokalnoj stimulaciji B-stanica, a posljedična produkcija

imunoglobulina i reumatoidnih faktora može dovesti do formiranja imunokompleksa, sa

daljnjom aktivacijom komplementa i egzacerbacijom upalnog procesa zbog nastanka

anafilatoksina C3a i C5a i kemotaktičnog faktora C5a. Inflamacija tkiva podsjeća na odgođeni

tip reakcije preosjetljivosti koji nastaje u odgovoru na topive antigene ili mikroorganizme.

Ipak nije jasno da li je to odgovor na perzistentne egzogene antigene ili na izmijenjene

autoantigene kao što je kolagen, imunoglobulin ili jedan od „heat shock“ proteina.

Alternativno, to može predstavljati i trajni odgovor na aktivirane autologne stanice, što

može nastati kao rezultat infekcije Epstein-Barrovim virusom ili isto tako i perzistentni

odgovor na strane antigene ili superantigene u sinovijskom tkivu. Konačno, reumatoidna

inflamacija može predstavljati trajnu stimulaciju T-stanica antigenima proizvedenim od

sinovije koji unakrižno reagiraju s determinantama koje nastaju za vrijeme prethodnog

izlaganja stranim antigenima ili infekcioznim mikroorganizmima.

Prevladavajuća kronična inflamacija u sinovijskom tkivu akutni je inflamacijski proces

u sinovijskoj tekućini. Eksudativna sinovijska tekućina sadrži više polimorfonuklearnih

leukocita nego mononuklearnih stanica. Brojni mehanizmi sudjeluju u stimiliranju eksudacije

sinovijske tekućine. Lokalno nastali imunokompleksi mogu aktivirati komplement i potaknuti

nastanak anafilatoksina i kemotaktičnih faktora. Lokalna produkcija činitelja od strane

mononuklearnih fagocita kao što su IL-1, faktor tumorske nekroze . (TNF-.) i leukotrien B4

stimuliraju migraciju polimorfonuklearnih lukocita u tkivo sinovije. Osim toga, eksudaciju

upalnih stanica u sinovijsku tekućinu također mogu stimulirati i vazoaktivni medijatori kao

što je histamin proizveden od mastocita koji infiltriraju reumatoidnu sinoviju. Konačno, ulaz

upalnih stanica u upalna mjesta može olakšati i vazodilatatorni učinak lokalno proizvedenog

prostanglandina E2. Kada su jednom u sinovijskoj tekućini, polimorfonuklearni leukociti

mogu ingestirati imunokomplekse uz posljedični nastanak reaktivnih metabolita kisika i

drugih upalnih medijatora, što dodatno doprinosi upalnom okruženju. Lokalni nastanak

citokina kao što su TNF-., IL-8 i GM-CSF može dodatno stimulirati polimorfonuklearne

leukocite. Znakove i simptome upale dodatno naglašava i produkcija velike količine

produkata ciklooksigenaznog i lipooksigenaznog puta razgradnje arahidonske kiseline u

stanicama sinovijske tekućine i u tkivu.

Precizni mehanizmi po kojima nastaje destrukcija hrskavice nisu potpuno poznati.

Premda sinovijska tekućina sadrži brojne enzime potencijalno sposobne razoriti hrskavicu,

glavnina oštećenja nastaje u bliskom kontaktu sa upalnom sinovijom ili panusom koji se širi

prekrivajući zglobnu hrskavicu. To vaskularno granulacijsko tkivo producira veliku količinu

degradacijskih enzima uključujući kolagenaze i stromelizin koji mogu olakšati oštećenje

tkiva, a sastoji se od proliferirajućih fibroblasta, malih krvnih žila i varijabilnog broja

mononuklearnih stanica. Citokini IL-1 i faktor tumorske nekroze a imaju važnu ulogu u

stimulaciji stanica panusa koje produciraju kolagenaze i druge neutralne proteaze. Ta dva

citokina također aktiviraju kondrocite in situ, stimulirajući ih na produkciju proteolitičkih

enzima koji hrskavicu mogu oštetiti lokalno. Konačno ova dva citokina aktivirajući

osteoklaste mogu doprinijeti lokalnoj demineralizaciji kosti. Demineralizaciji kosti također

može doprinijeti i prostaglandin E2 proizveden od fibroblasta i makrofaga. Zbog oslobađanja

upalnih efektorskih molekula iz sinovije, mogu nastati sistemna očitovanja RA. Efektorske

molekule su IL-1, TNF-. i IL-6, a one su odgovorne za mnoga očitovanja aktivnog RA

uključujući opće loše stanje, umor i povećanje reaktanata akutne faze upale u serumu. Osim

toga, kada imunokompleksi nastali unutar sinovije uđu u cirkulaciju mogu izazvati i druga

obilježja bolesti kao što je npr. sistemski vaskulitis

.

KLINIČKA OČITOVANJA

Početak bolesti

RA je karakteristično kronični poliartritis. U približno dvije trećine pacijenata počinje

postupno s umorom, anoreksijom, općom slabošću i neodređenim mišićnokoštanim

simptomima sve dok pojava sinovitisa ne postane očigledna. Ovi prodromi mogu perzistirati

tjednima i mjesecima i priječiti postavljanje dijagnoze. Specifični se simptomi obično

pojavljuju postupno, na način da se simetrično aficira nekoliko zglobova, osobito oni ruku,

ručnog zgloba, koljena i stopala. U približno 10% pacijenata, početak je akutniji s brzim

razvojem poliartritisa koji je često združen s općim simptomima uključujući povišenu

temperaturu limfadenopatiju i splenomegaliju. U približno jedne trećine pacijenata simptomi

početno mogu biti ograničeni na jedan zglob ili manji broj zglobova. Premda način

zahvaćanja zglobova može u nekih pacijenata ostati asimetričan, tipičniji je simetrični

obrazac.

Znakovi i simptomi artikularne bolesti

U početku bol, otok i osjetljivost mogu biti oskudno lokalizirani na zglobove.

Najčešća manifestacija dokazanog RA je bol, koja se u zahvaćenim zglobovima pogoršava pri

pokretima. Ona se podudara s zahvaćenim zglobom, ali često ne korelira sa stupnjem

očevidne upale. Česta je generalizirana zakočenost koja je obično veća nakon perioda

inaktivnosti. Gotovo redovita značajka inflamatornog artritisa je jutarnja zakočenost u trajanju

više od jednog sata. Ona služi za distinkciju od različitih neupalnih bolesti zglobova. Trajanje

i intenzitet zakočenosti se može iskoristiti kao grubi pokazatelj aktivnosti bolesti. Glavnina

pacijenata razvit će opće simptome kao što je opća slabost, brzo umaranje, gubitak teka i

gubitak tjelesne težine. Premda temperatura katkad može porasti i do 40¡C, njena vrijednost

preko 38¡C nije uobičajena i navodi na postojanje interkurentnih problema kao što je

infekcija.

Klinički, sinovijska inflamacija uzrokuje oteknuće, osjetljivost i limitaciju kretnji.

Obično su na pregledu zglobovi i topli osobito oni veliki, kao što je npr. koljeno, no eritem je

rijedak. Bol dominantno nastaje iz zglobne kapsule koja je obilno opskrbljena s vlaknima za

bol i vrlo je osjetljiva na rastezanje i distenziju. Otok zgloba nastaje zbog nakupljanja

sinovijske tekućine, hipertrofije sinovijuma i odebljanja zglobne čahure. U početku su kretnje

zbog bola ograničene. Pacijent obično upaljeni zglob u svrhu maksimaliziranja njegovog

volumena i minimaliziranja distenzije čahure drži u fleksiji. U kasnijem tijeku fibrozna ili

koštana ankiloza ili kontrakture mekog tkiva dovode do fiksnih deformiteta.

Premda upala može zahvatiti bilo koji diartrodialni zglob, RA najčešće uzrokuje

simetrični artritis s karakterističnom zahvaćenošću izvjesnih specifičnih zglobova kao što su

proksimalni interfalangijski i metakarpofalangijski zglobovi. Distalni interfalangijski zglobovi

su rijetko zahvaćeni. Sinovitis zglavaka je gotovo jednoobrazna osobina RA i može voditi do

ograničenosti pokreta, deformiteta i ukliještenja nervusa medijanusa (sindrom karpalnog

tunela). Sinovitis zgloba lakta često vodi do fleksijske kontrakture koja se može razviti u

ranom tijeku bolesti. Često je zahvaćen i koljenski zglob uz sinovijsku hipertrofiju, kronični

izljev i labavost ligamenata. Bol i otok iza koljena mogu biti uzrokovani ekstenzijom

inflamirane sinovije u poplitealni prostor (Bakerova cista). Artritis stopala, gležnjeva i

subtalarnih zglobova može praviti ozbiljnu bol s ambulacijom, kao i brojne deformitete.

Zahvaćenost je aksijalnog skeleta obično ograničena na gornji cervikalni segment.

Lumbalna kralježnica obično nije zahvaćena, a bol u donjem dijelu leđa se ne može

pripisati reumatoidnoj upali. Katkad inflamacija iz sinovijskih zglobova i burze gornje

cervikalne kralježnice dovede do atlantoaksijalne subluksacije. Ovo se obično manifestira kao

bol u zatiljku, no rijetko može dovesti do kompresije spinalne moždine. Perzistencijom

inflamacije razvija se niz karakterističnih deformiteta. Oni se mogu pripisati brojnim

patološkim događanjima uključujući slabost potpornih struktura mekih tkiva; destrukciji ili

slabosti ligamenata, tetiva i zglobne kapsule; destrukciji hrskavice; neuravnoteženosti mišića;

nesmetanoj fizičkoj sili povezanoj s uporabom aficiranih zglobova.

Karakteristični deformiteti ruku uključuju:

1. radijalnu devijaciju zglavka s ulnarnom devijacijom prstiju često s palmarnom

subluksacijom proksimalne falange („Z“ deformacija),

2. hiperekstenziju proksimalnih interfalangijskih zglobova s kompenzacijskom fleksijom

distalnih interfalangijskih zglobova (deformacija u obliku labudova vrata),

3. fleksijsku deformaciju proksimalnih interfalangijskih zglobova i ekstenziju distalnih

interfalangijskih zglobova (deformacija u obliku rupice za dugme) i

4. hiperekstenziju prvog interfalangijskog zgloba i fleksiju prvog metakarpofalangijskog

zgloba s posljedičnim gubitkom mobilnosti palca i štipajućom boli.

Tipične se deformacije također mogu razviti u stopalu uključujući everziju stražnjeg dijela

stopala (subtalarni zglob), plantarnu subluksaciju metatarzalnih glavica, razmaknuće prednjeg

dijela stopala, hallux valgus te lateralnu devijaciju i dorzalnu subluksaciju palaca.

Izvanzglobna očitovanja

RA je sistemna bolest s nizom izvanzglobnih očitovanja. Premda su ta očitovanja

česta, sva nemaju kliničko značenje. Ipak, povremeno ona mogu biti glavni dokaz aktivnosti

bolesti i izvor morbiditeta te zahtjevaju tretman per se. Kao po pravilu te manifestacije nastaju

u pacijenata s visokim titrom autoantitijela na Fc komponentu imunoglobulina G (reumatoidni

faktori).

Reumatoidni čvorići razviju se u 20-30% osoba s RA. Oni se obično nađu na

periartikularnim strukturama, ekstenzornim površinama ili drugim područjima izloženim

mehaničkom pritisku, no mogu se razviti bilo gdje uključujući pleuru i meninge. Česte

lokacije su burza olekranona, proksimalna ulna, Ahilova tetiva i zatiljak. Noduli variraju u

veličini i konzistenciji, rijetko izazivaju simptome, no katkad se djelovanjem traume raskinu

ili se inficiraju. U osoba s cirkulirajućim reumatoidnim faktorom oni su gotovo redovit nalaz.

Histološki, reumatoidni čvorići se sastoje od zone centralnog nekrotičnog materijala koji

uključuje kolagene fibrile, nekolagene filamente i celularni debris, međuzone palisadnih

makrofaga koji iskazuju HLA-DR antigene i vanjske zone granulacijskog tkiva. Ispitivanje

ranih čvorića upućuje na to da bi inicijalni događaj mogao biti fokalni vaskulitis.

Čest nalaz je i klinička slabost i atrofija skeletnih mišića. Atrofija mišića može se

zapaziti unutar prvih tjedana nakon početka RA i obično je očiglednija u mišićima blizu

aficiranih zglobova. Biopsija mišića može pokazati tip II atrofije vlakana i nekrozu mišićnih

vlakana sa ili bez mononuklearnih staničnih infiltrata.

Reumatoidni vaskulitis može zahvatiti gotovo svaki organski sustav, a viđa se u

pacijenata s teškim RA i visokim titrom cirkulirajućeg reumatoidnog faktora. Reumatoidni

vaskulitis je vrlo rijedak u afričkih amerikanaca. U svom najagresivnijem obliku reumatoidni

vaskulitis može uzrokovati polineuropatiju i mononeuritis multipleks, kožne ulceracije i

dermalnu nekrozu, gangrenu prstiju i visceralne infarkte. Dok je takav široko prošireni

vaskulitis vrlo rijedak, ograničenije forme nisu rijetke, osobito u bijelaca s visokim titrom

reumatoidnog faktora. Jedini znak vaskulitisa može biti neurovaskularna bolest koja se

iskazuje kao blaga distalna senzorna neuropatija ili kao mononeuritis multipleks. Kutani se

vaskulitis obično iskazuje kao nakupine malih smeđih točaka u ležištu noktiju, naborima

noktiju i tkivu prstiju. Također mogu nastati, osobito u donjim ekstremitetima, veće ishemične

ulceracije. Kao posljedica reumatoidnog vaskulitisa opisan je i infarkt miokarda, te aficiranost

pluća, crijeva, jetre, slezene, pankreasa, limfnih čvorova i testisa. Vaskulitis bubrega je

rijedak.

Pleuropulmonalna očitovanja, koja se češće viđaju u muškaraca uključuju bolest

pleure, intersticijsku fibrozu, pleuropulmonalne čvorove, pneumonitis i arteritis. Dokaz

pleuritisa se često nađe na autopsiji, no simptomatska bolest za vrijeme života je rijetka.

Pleuralna tekućina tipično sadrži vrlo nizak nivo glukoze bez znakova infekcije. U Usporedbi

sa serumskim nivoom komplementa i s ukupnom koncentracijom proteina komplement u

pleuralnoj tekućini je također nizak. Plućna fibroza može izazvati pogoršanje difuzijskog

kapaciteta pluća. Plućni noduli mogu se pojaviti pojedinačno ili u nakupinama, a kada oni

nastanu u pojedinaca s pneumokoniozom, može se razviti difuzni nodularni fibrotični proces

(Caplanov sindrom). Katkada plućni čvorići mogu kavitirati i izazvati pneumotoraks ili

bronhopleuralnu fistulu. Rijetko nastane plućna hipertenzija zbog obliteracije plućne

vaskulature. Pored pleuropulmonalne bolesti zbog krikoaritenoidnog artritisa ili nodula

larinksa može nastati i opstrukcija gornjih dišnih putova.

Klinički jasna srčana bolest pripisiva reumatoidnom procesu je rijetka, no dokaz

asimptomatskog perikarditisa je na autopsiji nađen u 50% slučajeva. Perikardna tekućina ima

nizak nivo glukoze i često je povezana s pojavom pleuralnog izljeva. Premda je perikarditis

obično asimptomatski u rijetkim slučajevima je zbog tamponade opisana i smrt.

Također nastati može i kronični konstrikcijski perikarditis. Premda vaskulitis može

uzrokovati perifernu neuropatiju RA neposredno ne napada središnji živčani sustav.

Neurološka očitovanja mogu nastati i zbog subluksacije atlantoaksijalnog zgloba ili srednjeg

dijela cervikalne kralježnice. Priklještenje živaca zbog proliferacijskog sinovitisa ili

deformiteta zglobova može izazvati neuropatije nervusa medianusa, ulnarisa, radialisa

(interosealne grane) ili tibialisa anterior.

Reumatoidni proces zahvaća oČi u manje od 1% pacijenata. Zahvaćeni pojedinci

obično imaju dugotrajnu bolest i čvoriće. Dva glavna očitovanja su episkleritis koji je obično

blag i prolazan i skleritis koji zahvaća dublje slojeve oka i ozbiljnije je upalno stanje.

Histološki je lezija slična reumatoidnom nodulu, te može rezultirati stanjenjem i perforacijom

jabučice (scleromalacia perforans). Petnaest do dvadeset % osoba s RA mogu razviti

Sj.grenov sindrom s popratnim keratoconjuctivitis sicca.

Feltyjev sindrom se sastoji od kroničnog RA, splenomegalije, neutropenije i katkad

anemije i trombocitopenije. Najčešći je u pojedinaca s dugotrajnom bolesti. Ti pacijenti često

imaju visoki titar reumatoidnih faktora, supkutane čvoriće i druga očitovanja sistemne

reumatoidne bolesti. Feltyjev sindrom je vrlo rijedak u Afroamerikanaca. Može se razviti i

nakon regrediranja upale. Često su prisutni cirkulirajući imunokompleksi, a može se naći i

dokaz potrošnje komplementa. Leukopenija je selektivna neutropenija s brojem

polimorfonukleara manjim od 1500 stanica na mikrolitar, a katkad i manjim od 1000 stanica

na mikrolitar. Pregled koštane srži obično otkriva umjerenu hipercelularnost s malenim

brojem zrelih neutrofila. Ipak, koštana srž može biti normalna, hiperaktivna ili hipoaktivna, a

može se vidjeti i zastoj u sazrijevanju. Kao jedan od uzroka leukopenije je predložen

hipersplenizam, no splenomegalija se ne nalazi bezuvjetno, a splenektomija uvijek ne korigira

abnormalnosti. Ekscesivna marginacija granulocita uzrokovana antitijelima na njih, aktivacija

komplementa, kao i vezanje imunokompleksa doprinose granulocitopeniji. Pacijenti s

Feltyjevim sindromom imaju povećanu učestalost infekcija obično zbog neutropenije.

Uzrok povećane prijemljivosti za infekcije povezan je kako s defektnom funkcijom

tako i sa smanjenim brojem poli-morfonuklearnih leukocita.

Osteoporoza zbog RA je česta, a kortikosteroidna je terapija može i dodatno pogoršati.

Tretman kortikosteroidima može uzrokovati značajan gubitak koštane mase, osobito rano u

tijeku terapije, čak i ako se primjene niske doze lijeka. Osteopenija zahvaća kako

jukstaartikularnu kost tako i duge kosti udaljene od zahvaćenih zglobova. RA je povezan sa

skromnim smanjenjem prosječne koštane mase i umjerenim povećanjem rizika za frakture.

Čini se da je koštana masa obrnuto proporcionalna slabljenju funkcije i aktivnoj upali,

poglavito u ranom tijeku bolesti.

LABORATORIJSKI NALAZI

Nema specifičnog testa za dijagnozu RA. Ipak, u više od dvije trećine odraslih s ovom

bolesti nađeni su reumatoidni faktori, koji su autoantitijela reaktivna s Fc fragmentom

imunoglobulina G. Testovi koji se široko koriste pretežito otkrivaju IgM reumatoidne faktore.

Inače, postojanje reumatoidnih faktora nije specifično za RA. Oni se nalaze i u 5% zdravih

osoba. Učestalost se reumatoidnih faktora u općoj populaciji povećava sa starošću, te 10- 20%

osoba s preko 65 godina starosti imaju RF pozitivan test. Pored RA, brojna su i druga stanja

koja su povezana s prisutnošću reumatoidnih faktora. To su sistemski eritemski lupus,

Sj.grenov sindrom, kronična bolest jetre, sarkoidoza, intersticijska plućna fibroza, infekcijska

mononukleoza, hepatitis B, tuberkuloza, lepra, lues, subakutni bakterijski endokarditis,

visceralna leishmaniaza, schistosomijaza i malarija. Osim toga, reumatoidni se faktori mogu

javiti prolazno u normalnih osoba nakon vakcinacije ili transfuzije, a mogu se naći i u rođaka

osoba s RA.

Postojanje reumatoidnih faktora ne uspostavlja dijagnozu RA, ali može imati

prognostički značaj jer pacijenti s visokim titrom obično imaju težu i progresivnu bolest s

ekstraartikularnim očitovanjima. U pacijenata s nodulima ili vaskulitisom reumatoidni se

faktori nalaze beziznimno. Prediktivna vrijednost postojanja reumatoidnih faktora u

postavljanju dijagnoze RA nije velika. Tako će biti nađeno da manje od jedne trećine

neselekcioniranih pacijenata s pozitivnim testom na reumatoidni faktor imaju RA. Test nije od

koristi kao screening postupak, ali se može upotrijebiti za potvrđivanje dijagnoze u pojedinaca

s sugestivnom kliničkom slikom, a ako je prisutan u visokom titru označava pacijente s

rizikom za nastanak ozbiljne sistemne bolesti.

U aktivnom RA često je prisutna normokromna, normocitna anemija. Za nju se misli

da odražava neefektivnu eritropoezu; u koštanoj srži nađu se velike zalihe željeza. Općenito,

anemija i trombocitoza koreliraju s aktivnošću bolesti. Broj leukocita je obično normalan, no

može postojati i blaga leukocitoza. Također leukopenija može biti prisutna i bez potpuno

razvijene slike Feltyjeva sindroma. Kada je prisutna eozinofilija ona obično odražava tešku

sistemnu bolest.

U gotovo svih pacijenata s aktivnim RA sedimentacija eritrocira je povišena. Također

je povišen i niz drugih reaktanata akutne faze uključujući ceruloplazmin i C-reaktivni protein,

a općenito takvo povećanje korelira s aktivnošću bolesti i vjerojatnoćom progresivnog

oštećenja zglobova.

Premda ni jedan od nalaza nije specifičan, analiza sinovijske tekućine potvrđuje

postojanje upalnog artritisa. Tekućina je obično mutna, smanjenog viskoziteta, povećanog

sadržaja proteina i neznatno smanjene ili normalne koncentracije glukoze. Broj leukocita

varira između 5 i 50.000 po mikrolitru, a prevladavaju polimorfonukleari. U sinovijskoj su

tekućini, kao rezultat aktivacije klasičnog puta komplementa lokalno nastalim

imunokompleksima, razmjerno ukupnoj proteinskoj koncentraciji, značajno smanjeni ukupni

hemolitični komplement, C3 i C4.

Kad su za pregled mononuklearnih stanica periferne krvi pacijenata s RA bila

upotrijebljena monoklonska antitijela specifična za subpopulacije T-limfocita, nisu se

zabilježile nikakve specifične promjene u broju cirkulirajućih CD4+ (pomoćničko-

induktorskih) ili CD8+ (supresorsko-citotoksičnih) T-stanica. Ipak, može se zapaziti povećani

broj cirkulirajućih T-stanica koje iskazuju HLA-DR, što je indikacija aktivacije T-stanica.

Ovaj je nalaz najčešći u pacijenata s aktivnom zglobnom bolesti.

RADIOGRAFSKA EVALUACIJA

U početku bolesti rentgenogrami zahvaćenih zglobova u postavljanju dijagnoze obično

nisu od koristi. Oni otkrivaju samo ono što je očigledno iz fizikalnog pregleda tj. Zglobni

izljev i dokaz oteknuća mekih tkiva. Kako bolest napreduje poremećaji postaju naglašeniji, no

nijedan od rendgenskih nalaza nije dijagnostičan za RA. Dijagnoza se ipak potkrepljuje

karakterističnim obrazcem poremećaja, uključujući tendenciju prema simetričnoj

zahvaćenosti. Unutar nekoliko tjedana od početka bolesti može se očitovati jukstaartikularna

osteopenija. Nakon nekoliko mjeseci održane aktivnosti bolesti nastaje gubitak zglobne

hrskavice i erozija kosti. Primarna vrijednost rendgenografije je u određivanju stupanja

destrukcije hrskavice i erozije kosti nastale zbog bolesti, osobito razmatramo li mogućnost

terapije lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti ili pak kiruršku intervenciju. Rane upalne

promjene mogu detektirati druga sredstva prikaza kostiju i zglobova, uključujući skeniranje

kostiju 99mTc bifosfonatom i prikaz magnetskom rezonancijom, ali su ona u rutinskoj

evaluaciji pacijenata s RA rijetko potrebna.

KLINIČKI TIJEK I PROGNOZA

Tijek RA je sasvim varijabilan i pojedinačno težak za prognoziranje. U većine

pacijenata javi se perzistentna, no fluktuirajuća aktivnost bolesti združena s promjenljivim

stupnjem deformiteta zglobova. Nakon 10 do 12 godina manje od 20% pacijenata neće imati

dokaz invaliditeta ili deformiteta. Obilježja pacijenata koja predviđaju razvoj invaliditeta

uključuju stariju životnu dob, ženski spol, teže promjene na rendgenogramu i postojanje

reumatoidnih čvorića ili povišenog titra reumatoidnih faktora. Čini se da obrazac početka

bolesti ne dopušta predviđanje razvoja invaliditeta. Približno 15% pacijenata s RA će imat

kratkotrajni upalni proces koji jenjava bez razvoja većih deformiteta.

Čini se da neke značajke pacijenata s RA imaju prognostičko značenje. Remisije

bolesti najčešće nastaju tijekom prve godine. žene bjelkinje sklonije su perzistentnom

sinovitisu i progresivnijoj erozivnoj bolesti nego muškarci. Osobe u kojih je visoki titar

reumatoidnih faktora, C-reaktivnog proteina i haptoglobina također imaju goru prognozu, kao

i pacijenti s potkožnim čvorićima ili rendgenskim dokazom erozija u vrijeme inicijalne

evaluacije. Premda ustrajna aktivnost bolesti više od jedne godine trajanja nagovještava loše

posljedice, stupanj progresije abnormalnosti zglobova nije konstantan. Najveća se progresija

odvija tijekom prvih 6 godina bolesti, a zatim je ona prilično sporijeg tempa. Zaista, stupanj

progresije oštećenja zglobova veći je tijekom prve godine promatranja u usporedbi s drugom i

trećom godinom. Unutar 3 godine bolesti oko 70% pacijenata imat će određene radiološke

dokaze oštećenja zglobova. Zglobovi nogu su zahvaćeni češće od zglobova ruku. Unatoč

smanjenju stupnja progresivnog oštećenja zglobova s vremenom, funkcijska nesposobnost

koja se razvije rano u tijeku bolesti, nastavlja se pogoršavati u nepromijenjenom stupnju.

Srednja vrijednost očekivanog preživljavanja pacijenata s RA skraćena je za 3 do 7

godina. Povećanom stupnju mortaliteta od 2,5 puta RA sam po sebi doprinosi s 15-30%.

Povećani je stupanj mortaliteta izgleda ograničen na pacijente s težom bolesti zglobova i

većim se dijelom može pripisati infekcijama i gastrointestinalnom krvarenju. Također, u

povećanju stupnja mortaliteta ulogu može imati i terapija lijekovima. Činitelji koji koreliraju s

ranom smrtnošću su invalidnost, trajanje ili težina bolesti, uporaba kortikosteroida, životna

dob i muški spol.

DIJAGNOZA

U osoba s tipičnom bolesti dijagnoza RA postavlja se jednostavno. U većine pacijenata

bolest iskazuje svoje karakteristične kliničke osobine unutar jedne do dvije godine od početka.

Na dijagnozu navodi tipična slika obostranog, simetričnog inflamatornog poliartritisa koji

zahvaća male i velike zglobove u objema, gornjim i donjim ekstremitetima, a koji štedi

osovinski skelet osim cervikalne kralježnice. Konstitucijske osobine koje upućuju na upalnu

prirodu bolesti, npr. jutarnja zakočenost, podupiru dijagnozu. Od pomoći je i demonstracija

potkožnih čvorića. Dijagnozu dodatno potkrepljuje postojanje reumatoidnih faktora,

inflamatorna sinovijska tekućina s povećanim brojem polimorfonuklearnih leukocita i

radiološki nalaz jukstaartikularne demineralizacije kostiju uz erozije zahvaćenih zglobova.

Ponekad je u početku bolesti postavljanje dijagnoze otežano, osobito ako su prisutni

samo opći simptomi, intermitentne artralgije ili artritisi nesimetrične distribucije. Zato je, prije

postavljanja dijagnoze, ponekad pacijenta potrebno izvjesno vrijeme promatrati. Definitivna

dijagnoza RA primarno ovisi o karakterističnim kliničkim značajkama i isključenju drugih

upalnih procesa. Izolirani nalaz pozitivnog testa na reumatoidne faktore ili ubrzana

sedimentacija eritrocita, poglavito u starijih osoba s bolovima zglobova, sami po sebi ne mogu

biti dovoljni za postavljanje dijagnoze RA.

Nedavno je Američko reumatološko društvo (American College of Rheumatology)

napravilo reviziju kriterija za klasifikaciju reumatoidnog artritisa. Nove je kriterije

jednostavnije primijeniti od prethodnih, a upotrijebe li se u klasifikaciji pacijenata s RA u

usporedbi s kontrolnom grupom osoba s drugim reumatskim bolestima različitim od RA

imaju osjetljivost od 91-94% i specifičnost 89%. Glavna prednost novih kriterija naspram

starih je u tomu što nisu uključeni rezultati invazivnih procedura kao što su biopsije,što je

eliminirano svrstavanje u vjerojatni, definitivni i klasični RA, a pacijenti s više od jednom

dijagnozom, kriterijima isključivanja nisu odbačeni. Premda su ti kriteriji razvijeni kao

sredstvo klasificiranja pacijenata u epidemiološke svrhe, oni su kao smjernice od koristi i u

postavljanju dijagnoze. Nemogućnost da pacijenti ispune te kriterije, osobito u ranom stadiju

bolesti, ne isključuje dijagnozu RA.

LIJEČENJE

Opći principi

Ciljevi terapije RA su

1. uklanjanje bola,

2. redukcija upale,

3. očuvanje funkcijskog kapaciteta,

4. rješenje problema etiopatogeneze i

5. olakšavanje zaliječenja.

Lijekovi koji su nam trenutno na raspolaganju sposobni su omogućiti jenjavanje boli i

izvjesnu redukciju upale. Kako je etiologija RA nepoznata, patogeneza stvar nagađanja, a

mehanizmi djelovanja mnogih terapeutskih agenasa neizvjesni, terapija ostaje empirijska.

Nijedna od terapeutskih intervencija nije kurativna, te zato sve moramo razmatrati kao

palijativne, usmjerene na ublažavanje znakova i simptoma bolesti.

Na nespecifičnu supresiju upale ili imunološkog procesa su usmjerene različite terapije,

sve u nadi ublažavanja simptoma i prevencije progresivnog oštećenja zglobnih struktura.

Postupak s pacijentima oboljelim od RA traži interdisciplinarni pristup kojim se pokušavamo

nositi s različitim problemima na koje ti pojedinci nailaze u funkcijskim i psihosocijalnim

interakcijama. U smanjivanju simptoma RA od koristi mogu biti raznoliki modaliteti fizikalne

terapije. Odmor smanjuje simptome i može biti važna komponenta ukupnog terapijskog

programa. Pored toga djelotvorna može biti i šina za imobilizaciju koja reducira neželjene

kretnje inflamiranih zglobova. Vježbe koje su usmjerene na održanje mišićne snage i

mobilnosti zglobova bez egzacerbacije upale zglobova jednako su važan aspekt terapijskog

režima. U podupiranju i popravljanju deformiranih zglobova i u svrhu reduciranja boli i

poboljšavanja funkcije od koristi mogu biti i različita ortotska pomagala.

Medicinski tretman RA uključuje tri opća pristupa. Prvi je, u svrhu kontrole simptoma i

znakova lokalnog upalnog procesa, uporaba acetilsalicilne kiseline i drugih nesteroidnih

antiinflamacijskih lijekova, jednostavnih analgetika i ako je potrebno niskih doza

glukokortikoida. Ti su lijekovi brzo djelotvorni u ublažavanju znakova i simptoma, no čini se

da pokazuju minimalno djelovanje na progresiju bolesti. Druga linija terapije uključuje niz

lijekova koji su klasificirani kao oni koji modificiraju bolest ili sporodjelujući antireumatski

lijekovi. Za te se lijekove čini da u tretiranih pacijenata imaju sposobnost smanjiti povišeni

nivo reaktanata akutne faze upale i zato se misli da mijenjaju destruktivni kapacitet bolesti.

Ostali lijekovi druge linije su imunosupresivi i citotoksični lijekovi za koje je u nekih

pacijenata pokazano da koče bolesni proces. Treći pristup uključuje uporabu brojnih

eksperimentalnih metoda kao što je iradijacija svog limfnog tkiva, limfoplazmafereza,

primjena imunosupre-sijskog lijeka ciklosporina i primjena monoklonskih antitijela na T-

stanice i njihove subpopulacije. Premda su neki od ovih načina liječenja pokazali sposobnost

poboljšanja tijeka bolesti, nijedan se nije pokazao sigurnim i djelotvornim u dugotrajnom

tretmanu pacijenata. Nedavno je pokazano da substitucija omega-6 esencijalnih masnih

kiselina s omega-3 masnim kiselinama kao što su eikozapentaenoi čne kiseline nađene u

određenim ribljim uljima donosi simptomatsko poboljšanje u pacijenata s RA. I za čitav se niz

netradicionalnih pristupa tvrdilo da su od koristi u tretmanu RA. To se odnosi na prehranu,

biljne i životinjske ekstrakte, vakcine, hormone i topijske pripravke najrazličitijih vrsta.

Mnogi su od njih skupi, a ni jedan nije pokazao učinkovitost. Ipak, vjerovanje u tu

učinkovitost im u nekih pacijenata osigurava kontinuiranu uporabu.

Nesteroidni antiinflamacijski lijekovi

Osim acetilsalicilne kiseline, danas je za liječenje RA dostupno nekoliko drugih

nesteroidnih antiinflamacijskih lijekova (NSAID). To su etodolak, fenoprofen, ibuprofen,

indometacin, ketoprofen, nabumeton, naproksen, meklofenamat, piroksikam, sulindak,

tolmetin, diklofenak, oksaprozin i flurbiprofen. Kao rezultat njihove sposobnosti da blokiraju

aktivnost enzima ciklooksigenaze i posljedičnu produkciju prostaglandina, prostaciklina i

tromboksana oni imaju analgetična, protuupalna i antipiretična svojstva. Pored toga, ti lijekovi

mogu pokazivati i druge antiinflamacijske učinke, no svi su povezani s širokim spektrom

toksičnih nuspojava. Neke se od njih, kao što je iritacija želuca, azotemija, disfunkcija

trombocita i egzacerbacija alergijskog rinitisa i astme odnose na ihibiciju aktivnosti

ciklooksigenaze, dok niz drugih kao što je osip, abnormalnosti funkcije jetre i depresija

koštane srži nije s tim u vezi.

Stariji pacijenti na diureticima mogu biti izloženi povećanom riziku za izvjesne

toksične efekte. Nijedan od NSAID u tretmanu RA nije pokazao veću učinkovitost od

acetilsalicilne kiseline. Ipak, neaspirinski lijekovi povezani su s nižom učestalošću

gastrointestinalne intolerancije. Čini se da nijedan od novijih NSAID ne pokazuje značajnije

terapijske prednosti pred ostalim dostupnim lijekovima iz ove grupe. Isto tako ne postoji

čvrsta nadmoć bilo kojeg od novijih lijekova nad drugima glede učestalosti ili težine

toksičnog djelovanja.

Antireumatski lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD)

(prema engl. disease-modifying antirheumatic drugs) Kliničko je iskustvo iznjedrilo

brojne lijekove za koje se čini da imaju sposobnost mijenjanja tijeka RA. U tu skupinu

lijekova spadaju spojevi zlata, D-penicilamin, antimalarici i sulfasalazin. Premda nemaju

kemijske ni farmakološke sličnosti, u praksi ti lijekovi pokazuju brojne zajedničke

karakteristike.

Oni iskazuju minimalno direktno nespecifično protu-upalno ili analgetsko djelovanje,

te se zato primjena NSAID može nastaviti i za vrijeme njihove primjene, osim u nekim

slučajevima kada se njima inducira istinska remisija. Korist od terapije DMARD obično je

odgođena tjednima ili mjesecima. Premda je indukcija istinske remisije rijetka, oko dvije

trećine pacijenata razvije određeno kliničko poboljšanje kao rezultat terapije bilo s kojim od

tih lijekova, Pored kliničkog poboljšanja, često se nađe i serološko poboljšanje aktivnosti

bolesti, a smanjuje se i titar reumatoidnih faktora, C reaktivnog proteina i brzina

sedimentacije eritrocita. unatoč tome, minimalni su dokazi da DMARD stvarno usporuju

razvoj koštanih erozija ili olakšavaju njihovo cijeljenje.

Svaki je od ovih lijekova povezan s značajnom toksičnošću, te je zato potreban

pažljivi nadzor pacijenata. Koji će DMARD biti lijek prvog izbora ostaje nerazjašnjeno, a

studije nisu uspjele pokazati čvrstu prednost jednog lijeka nad ostalima. zato u određivanju

lijeka prvog izbora važno svojstvo postaje toksičnost različitih lijekova. Nedostatak

terapijskog odgovora ili razvoj toksičnosti na jedan, ne isključuje povoljan odgovor na drugi

lijek. Na primjer, sličan postotak pacijenata s RA koji ne odgovaraju na zlato, odgovorit će na

D-penicilamin kada se on da kao drugi DMARD lijek.

Nema karakterističnih osobina pacijenata po kojima bi se predvidio terapijski odgovor

na DMARD. Štoviše, premda je odnedavno trend započeti terapiju s DMARD rano u tijeku

bolesti, indikacije za započimanje terapije s bilo kojim od tih lijekova nisu potpuno

definirane. Nema uvjerljivih dokaza da je istodobna terapija s više DMARD efikasnija od

tretmana s jednim DMARD.

Liječenje glukokortikoidima

Premda sistemna terapija glukokortikoidima u pacijenata s RA može predstavljati

učinkovito simptomatsko liječenje, te lijekove treba ukoliko je moguće izbjegavati, jer oni ne

mijenjaju tijek bolesti, a potencijalna toksičnost dugotrajne terapije predstavlja realnu

opasnost. Niske se doze (manje od 7,5 mg/ dan) prednisona savjetuju kao korisna dodatna

terapija u kontroli simptoma, no provedene studije nisu donijele uvjerljive dokaze o njihovoj

djelotvornosti. U nekih pacijenata od koristi mogu biti mjesečne pulsne doze visokim dozama

kortikosteroida koje, ako se primjene u vrijeme započimanja tretmana s DMARD, mogu

ubrzati terapijski odgovor.

Imunosupresijska terapija

Za imunosupresijske je lijekove azatioprin i ciklofosfamid pokazano da su korisni u

tretmanu RA, te da iskazuju terapijske efekte slične onima DMARD. Čini se da ipak nisu

djelotvorniji od DMARD. Štoviše, oni uzrokuju niz toksičnih nuspojava, a sam ciklofosfamid

izgleda čini pacijente sklonim razvoju malignih neoplazmi. zato su ti lijekovi rezervirani za

pacijente kojima terapija s DMARD očevidno nije od koristi. Katkad, izvanzglobna bolest kao

što je reumatoidni vaskulitis može zahtijevati citotoksičnu imunosupresijsku terapiju.

U tretmanu RA od koristi može biti i antagonist folne kiseline metotreksat, dan

intermitentno u niskim dozama (7,5-15 mg jednom tjedno). Nedavna ispitivanja

dokumentirala su efikasnost metotreksata, te nagovijestila da je njegov početak djelovanja

brži od ostalih DMARD. Sami pacijenti zbog boljeg kliničkog odgovora i manje toksičnosti

pokazuju sklonost ostanku na terapiji metotreksatom duže no na ostalim DMARD.

Dugotrajna ispitivanja indiciraju da metotreksat ne inducira remisiju, već supresiju simptoma

sve dok se primjenjuje. Maksimalno poboljšanje zapazilo se nakon 6 mjeseci terapije, a nakon

toga je dodatno poboljšanje bilo malo. Glavna toksičnost uključuje gastrointestinalne

poremećaje, oralne ulceracije i poremećaj funkcije jetre koja je izgleda reverzibilna i u svezi s

primjenjenom dozom, te jetrenu fibrozu koja može biti sasvim podmukla te može za njeno

detektiranje u ranom stadiju zahtijevati biopsiju jetre. Zablježen je i pneumonitis induciran

lijekom.

Mnogi reumatolozi zbog njegove terapijske koristi i profila toksičnosti metotreksat

koriste prije no ostale lijekove druge-linije. Nedavna ispitivanja nagovijestila su da u tretmanu

RA i ciklosporin može biti djelotvoran. Premda terapija visokim dozama može potaći brzo

poboljšanje, ona je često povezana s renalnom i gastrointestinalnom toksičnošću. Izgleda da

niže doze ciklosporina (<5 mg/kg na dan uzrokuju polaganije, no ipak značajno poboljšanje

glede aktivnosti bolesti uz manje toksičnih nuspojava koje jenjavaju na daljne smanjenje

doze. Trenutno u svrhu liječenja RA ciklosporin nije odobren.

Kirurško liječenje

Kirurško liječenje ima svoju ulogu u tretmanu pacijenata s teško oštećenim

zglobovima. Premda se artroplastika i totalna zamjena zgloba mogu izvesti na mnogim

zglobovima, najuspješniji postupci izvode se na kukovima i koljenima. Realistični ciljevi

takovih postupaka su oslobađanje od boli, korekcija deformiteta i umjereni popravak funkcije.

Rekonstruktivna kirurgija ruku može dovesti do kozmetičkih i nekih funkcijskih poboljšanja.

U nekih pacijenata s perzistentnim monoartritisom, osobito koljena, od koristi može biti bilo

otvorena bilo artroskopska sinovektomija. Premda sinovektomija može ponuditi kratkotrajno

oslobađanje od simptoma, nema dokaza da usporava destrukciju kosti ili prirodni tijek bolesti.

Pored toga, rana tenosinovektomija zglavka može predusresti rupturu tetive.

Pristup pacijentu s RA

U svakog pojedinca s RA u početku je bolesti teško predvidjeti njen prirodni tijek.

zato je uobičajeni pristup pokušaj ublažavanja pacijentovih simptoma s NSAID. Neki

pacijenti mogu imati blagu bolest koja ne zahtijeva dodatnu terapiju. Budući da su DMARD

potencijalno toksični i nisu od sveopće koristi, njihova se primjena obično odgađa, sve dok

nije očevidno da se simptomi ne mogu adekvatno kontrolirati s NSAID.

Istovremeno se u većine pacijenata razmatra mogućnost započinjanja terapije druge

linije. U agresivnijoj bolesti to se događa ranije, često unutar 1-3 mjeseci nakon postavljanja

dijagnoze, dok se u pacijenata s indolentnijom bolesti, slabije aktivnosti, takva terapija odgađa

i godinama. Razvoj erozija kostiju ili rendgenski dokaz gubitka hrskavice je jasan dokaz

destruktivnog potencijala upalnog procesa i indicira potrebu za uvođenjem terapije druge-

linije. Druge indikacije, kao što je perzistentna bol, nateknuće zgloba ili oštećenje funkcije

ipak su podložnije subjektivnoj procjeni. Odluka o započinjanju terapije lijekovima druge

linije zahtijeva pažljivo monitoriranje nateknuća zglobova i funkcijske aktivnosti, kao i

razumijevanje pacijentove tolerancije boli i njegova očekivanja glede terapije. U tom okviru,

nakon pažljiva pregleda terapeutskog i toksičnog potencijala različitih lijekova, potpuno

informiran pacijent mora igrati aktivnu ulogu u odluci o započimanju terapije druge-linije.

Ako pacijent povoljno odgovara na terapiju druge linije, ona se nastavlja uz pažljivo

monitoriranje u svrhu izbjegavanja toksičnosti. Svi lijekovi druge linije imaju supresivnu

aktivnost, te zato zahtijevaju produženu primjenu. Čak i uz uspješnu terapiju, zbog stišavanja

upale koja može perzistirati u ograničenom broju zglobova, ponekad je potrebna i lokalna

primjena glukokortikoida. Pored toga, za ublažavanje simptoma neizbježni mogu biti i

NSAID. Simptomi zbog gubitka hrskavice i nadograđene degenerativne bolesti zglobova ili

deformiteta mogu zahtijevati dodatni tretman čak i nakon što upala potpuno nestane.

Oslobađanja od bolova ili smanjenje funkcijskog poremećaja zbog deformiteta može

tražiti i kirurško liječenje. Primjena citotoksičnih imunosupresijskih lijekova ili

eksperimentalne procedure opravdane su samo kad pacijent ima perzistentnu inflamatornu

bolest ili teška vanzglobna očitovanja. Nedavno je u tratmenu pacijenta s RA predložen

alternativni pristup koji u pokušaju kontroliranja upale uključuje započimanje terapije

multiplim lijekovima u ranom tijeku bolesti nakon čega zbog kontrole aktivnosti bolesti

slijedi održavanje na jednom ili više lijekova. Korisnost ovog alternativnog pristupa još nije

dokazana.