Reggio Emilia 18 febbraio 2009

Review narrative, revisioni sistematiche e linee guida

definizioni, finalità e limiti

Capelli OresteFrancesco Nonino

qualche aforisma per sciogliere il ghiaccio…

"Non esistono dati, solo interpretazioni" interpretazioni" (Frederick Nietzsche).ick Nietzsche).

ck Nietzsche).mente torturato, racconta ciò che si vuoleciò che si vuoleiò che si vuolerandi gruppi: le piccole, le grandi e le he. (Mark Twain)

e. (Mark Twain)

Contenuti della presentazione

• Ricerca clinica, sintesi degli studi e raccomandazioni

• Revisioni della letteratura

• Linee guida cliniche: cosa sono -cosa NON sono

Ricerca clinica, sintesi degli studi e raccomandazioni

Studi Primari

Risultati della ricerca

... .

.

∆

. .. .

.

∆

... .

.

∆

. .. .

.

∆

. .. .

.

∆

. .. .

.

∆

Revisioni sistematicheMetanalisi

Sintesi

Linee guidaRaccomandazioni

Revisioni “narrative” (non sistematiche)

e

Revisioni sistematiche

Limiti delle revisioni narrative

soggettività nella selezione delle fonti (non esaustività / mancanza di sistematicità)

regole poco definite nella analisi dei singoli studi (es. metodo della conta degli studi)

dimensione degli studi e dimensione dell’effetto di un trattamento citati in modo selettivo

Revisioni sistematiche

dal singolo studio a “popolazioni di studi”

“ sistematiche “ in che senso?...

Esplicitazione del metodo seguito perreperirevalutareselezionare

le fonti bibliografiche (banche dati biomediche) disponibili.

Revisioni sistematiche: definizione (1)

Revisione realizzata attraverso un approccio sistematico, documentato nella sezione materiali e metodi, allo scopo di ridurre errori (sistematici e casuali).

Può includere, o meno, una metanalisi: analisi statistica dei risultati degli studi indipendenti che solitamente ha l’obiettivo di produrre una singola stima dell’effetto del trattamento.

Chalmers and Altman 1995

Revisioni sistematiche: definizione (2)

Sono “sistematiche” le revisioni (reviews)

in cui la definizione esplicita dei metodi

di ricerca, di valutazione critica e di

sintesi permette la loro replicazione da

parte di altri Autori.

HTA, NHS R&D Programme, 2001

Revisioni sistematiche e decisioni cliniche

Le revisioni sistematiche consentono di analizzare:

qualitàrilevanza clinicacoerenza / eterogeneità

delle evidenze scientifiche disponbili

Table of Evidenceovvero

come presentare i risultati di una revisione sistematica

Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors comparedwith tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematicreview and meta-analysis - McGillivray et al. BMJ 2003, 326:1014

Ruolo delle revisioni sistematiche

Valutazione più obiettiva degli studi clinici disponibili (prove) rispetto alle reviews tradizionali

Risolvere incertezze quando studi originali, reviews e editoriali sono in conflitto

Ridurre la probabilità di falsi negativi e migliorare la precisione della stima dell’effetto

Generare ipotesi per studi clinici futuri

Fornire la base di conoscenze per realizzare linee-guida valide e riproducibili

Revisioni sistematiche e“Publication Bias”

Le revisioni sistematiche si basano soprattutto su studi pubblicati

La validità delle RS e delle metanalisi è condizionata soprattutto dalla inclusione di tutti gli studi rilevanti (o da un campione rappresentativo di essi), e dalla qualità metodologica di questi studi

Alcuni ricercatori hanno mostrato che gli studi che forniscono risultati statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati*

* Publication bias in clinical research. Lancet 1991; 337: 867-72

Factors influencing publication of research results: follow-up of applications submitted to two institutuional review board. JAMA 1992;263:374-8

Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects BMJ 1997; 315:640-5

Errori sistematici nel riportare i risultatidegli studi (Reporting bias)

Publication bias

Multiple (duplicate) publication bias

altro…(language bias, database bias, ..)

Egger 2001

Publication bias

La tendenza a preparare, sottoporre e

pubblicare ricerche sulla base della

natura e della direzione dei risultati

Kay Dickersin

Associazione tra significatività statistica dei risultati (P<0.05 vs. altre) e probabilità di pubblicazione

Metanalisi di coorti di studi proposti a comitati etici

2.4

Da Egger et al. “Systematic Reviews in Health Care: Meta-Analysis in Context” 2001

Publication Bias identificati da revisioni sistematiche

Risperidone nella schizofrenia9 trials reali; 20 trials pubblicatiTHE LANCET

Essay

Redundancy, disaggregation, and the integrity of medical research Huston P, Moher D. Lancet 1996; 347: 1024

Studio multicentrico USA/CanadaRivista Primo autoreDati presentatiAnno

J Clin PsychiatryMcEvoy et al. Risultati USA (subanalisi)

Huttunen et al

Marder et al.Chouinard et alMeibach et alMarder et al.

Acta Psychiatr Scand

Am J PsychiatryJ Clin Psychopharmacol

Schizophr ResClini Neuropharmacol

Risultati USA1994

Risultati USA1993

Risultati USA

Risultati canadesi

Risultati USA

1995

1992

I risultati completi dello studio (USA+Can) non sono mai stati pubblicati

Ondansetron e prevenzione di nausea/vomito post-operatori

Papers

Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study

Tramèr M et al. BMJ 1997; 315: 635

163

69

1925

Effetto terapeutico: sovrastima del 23%

Nessuna cita la referenza originaria

19 studi eseguiti25 pubblicazioni

Publication bias e conlitto di interessi

L’industria condiziona la letteratura biomedica a tutti i livelli (finanziamenti, disegno degli studi, analisi deidati, pubblicazione, promozione dei risultati, ghostwriting)Il condizionamento è in larga parte non dichiaratoL’influenza dell’industria distorce il dato scientifico e la medicina clinicaLa dichiarazione dei conflitti è un rimedio solo parziale, ma ci dà una possibilità in più di decidere autonomamente

Yamey, BMJ 2002

Ricerca industria vs. non-profitConclusioni (più o meno positive) degli autori

Kjaergard, BMJ 2002;325:249

Come prevenire il bias di pubblicazione

Registrazione prospettica di tutti gli studi

nella fase iniziale

In sintesi…..

Gli studi con risultati positivi e/o statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati (publication bias)

La mancata pubblicazione di studi con risultati non statisticamente significativi può inficiare i risultati di una revisione sistematica

Il publication bias si può prevenire creando un registro degli studi clinici

Linee guida

raccomandazioni per la pratica clinica

cosa sono le linee-guida per la pratica clinica

“Raccomandazioni sviluppate in modo sistematico per assistere operatori sanitari epazienti nelle decisioni sulla gestione appropriata di specifiche condizioni cliniche”

Institute of Medicine, 1992

La produzione di Linee Guida

Analisi situazione attuale Analisi della letteratura Parere degli esperti

Test di fattibilità GRUPPO DI STUDIO

DIFFUSIONE

Raccomandazioni

Documento intermedio

Gruppo di lavoro

Comitato organizzatore

Promotore

raccomandazioni

ADATTAMENTO LOCALE

IMPLEMENTAZIONE LOCALE

Gli aspetti che condizionano la validità interna e la applicabilità di una linea guida rivestono importanza relativa diversa a seconda del livello (centrale o locale) di produzione.

Linee guida nazionali e localiRequisiti essenziali

LG nazionale REQUISITI LG locale

Clinica Organiz. Clinica Organiz.

Revisioni sistematiche ( ) ( ) Multidisciplinarietà Grading delle

raccomandazioni

( ) Benefici attesi ( ) Indicatori di

monitoraggio

Non applicabile ( ) Implicazioni

organizzative

Da Nonino F, Liberati A. Neurol Sci 2004;25:2-7

Quando realizzarle

Il tema da trattare è vasto e comprende numerose domande e aspetti specifici, sia sulla dimensione clinica che organizzativo/gestionale.

Si dispone di una buona quantità di dati a favore o contro l’uso della tecnologia/problema in oggetto

E’ necessario formulare raccomandazioni di comportamento articolate e relative alle diverse dimensioni della assistenza (clinica, organizzativa, interpersonale, ecc...)

A cosa dovrebbero servire (obiettivi)

• Aumentare efficacia e appropriatezza nella gestione delle situazioni cliniche

• Ridurre la variabilità dei comportamenti clinici (sovra e sotto-utilizzo di prestazioni sanitarie)

• Aggiornare e informare gli operatori sanitarie i cittadini/utenti

• Fornire indicatori per valutare la pratica clinica

Cosa NON sono

• protocolli da seguire e applicare rigidamente a ciascun paziente

• trattati voluminosi

• descrizioni generiche di problemi clinici

• strumenti burocratici

Cosa sono i protocolliSchemi di comportamento rigidi, pre-definiti,

localmente concordati, di comportamento

ottimale come dato di partenza per attività

cliniche o operative

Non a caso il termine “protocollo” viene usato

anche nella ricerca, dove è necessario estremo

rigore procedurale

Azienda OspedalieraPoliclinico di Modena

UNITÀ OPERATIVA DI CHIRURGIA VASCOLARE

PROTOCOLLO DI PREPARAZIONE ED IGIENE DELL’OPERANDO

OBIETTIVI: Corretta preparazione dell’operandoControllo delle complicanze infettive post operatorie

STANDARD DI RISULTATO: preparazione igienica dell’operandosecondo protocollo

MATERIALE OCCORRENTE PER

TRICOTOMIA: rasoio monouso, garze, guanti, acquaossigenata, amuchina

DOCCIA: n. 2 spugne con detergente, traversa oasciugamano pulito, biancheria personalepulita, biancheria da letto pulita.

IGIENE DEL CAVO ORALE: spazzolino da denti,dentifricio, collutorio a base di clorexidina.

FIGURE PROFESSIONALI COINVOLTE: CaposalaInfermiere professionali

Policlinicodi Modena

AZIENDA OSPEDALIERA

Le Linee Guida non sono neanche….

• Rapporti di Technology Assessment

• Conferenze di consenso

• Revisioni della letteratura

Cosa è il Technology Assessment

Insieme di attività primariamente mirate a valutare le conseguenze (benefici e costi) della assistenza sanitaria e delle decisioni di politica sanitaria.

Esempi di Technology Assessment

Impatto di interventi di screening

Impatto di nuove tecnologie diagnostiche

Costo-efficacia dell’uso di specifici farmaci

Impatto di nuove tecniche chirurgiche

Costo-efficacia di interventi di riabilitazione

Impatto di interventi educativo-informativi

Cosa sono i “Documenti di Consenso”(Consensus Conference)

Tentativi da parte di un gruppo di esperti onesti (honest) di raggiungere un accordo su ciò che riteniamo di sapere e ciò che non sappiamo ancora su importanti argomenti clinici

Drummond Rennie, JAMA 1981

Quando realizzare una “Conferenza di Consenso”Il tema da trattare può essere limitato a 4-6 domande specifiche. La stesura delle raccomandazioni può essere realizzata in un breve periodo di tempo (24-48 ore) a disposizione della Giuria al termine del dibattito pubblico.Il tema da trattare è controverso e necessita di un dibattito pubblico sulle divergenze e una presa di posizione

Organizzazione di una Conferenza di Consenso

Reperisce i fondi

ANALISI STUDI CLINICI GLI ESPERTI LA GIURIA IL PUBBLICO

DIFFUSIONE DELLE RACCOMANDAZIONI

DEFINIZIONE A PORTE CHIUSEDELLA GIURIA

DELLE RACCOMANDAZIONI

CONFERENZA PUBBLICA

COMITATO ORGANIZZATORE

Assegna la responsabilità della conferenza a Sceglie il tema

PROMOTORE

Esplicita le domande

Predispone InvitaDesigna

Una Conferenza di Consenso permette:

• Un dibattito pubblico, durante il quale si possono esprimere e discutere tutte le opinioni “pro e contro”;

• Una presa di posizione finale da parte di una Giuria indipendente, le cui raccomandazioni non saranno di nuovo oggetto di discussione.

Management of patients withcystic fibrosis(pulmonary disease and infection)

(già ANAES)Haute Autorité de Haute Autorité de santésanté

Agenzia Sanitaria Nazionale Francese

•TOPIC 1: PULMONARY DISEASE AND INFECTION

JURY 1EXPERTS 1LITERATURE GROUP 1

INTRODUCTION

Question 1What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection with Staphylococcusaureus (SA) ?Question 2What strategy should be adopted for antibiotic therapy for Staphylococcus aureus, irrespective of the route of administration?Question 3What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection with Pseudomonasaeruginosa?Question 4What strategy should be adopted for antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa, irrespective of the route of administration?Question 5What is the place of other respiratory therapies in the treatment of cystic fibrosis?

QUESTION 1

What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection withStaphylococcus aureus (SA) ?

SA is a commensal bacterium of the nasopharynx. It is found in 66% of patients with cystic fibrosis.There are different types:- methicillin-sensitive SA (MSSA) and methicillin- resistant SA (MRSA). In France, 9.2% ofpatients with cystic fibrosis are MRSA carriers;- small-colony variant SA are intracellular microbial agents and are partly responsible for chroniccolonisation of the bronchial airways by SA.

Exacerbation, together with SA detection in an airway secretion sample , indicates SA infection.

I. Clinical criteriaThe clinical criteria are those given above for exacerbation. They are essential to a diagnosis of SAinfection and the treatment decision.

II. Microbiological criteriaBacteriological testing is performed on bronchial secretions collected by a non-invasive method.· Early colonisation with SA is difficult to diagnose because of the commensal nature of thebacterium. The jury recommended using a SA detection threshold of 102 CFU/ml in cultures androutine use of culture media selective for SA and small-colony variants.· SA infection is defined by clinical criteria and SA detection in successive samples. No thresholdcould be recommended, but a level >105 CFU/ml should trigger investigation of signs ofexacerbation.PCR and serum anti-SA antibody determination were not recommended.

Come si riconosce una buona linea guida?

…non dal titolo…

…ne’ dalla presunta autorevolezza della fonte…

Linee-guida e Società Scientifiche

Linee-guida e Società Scientifiche

Linee-guida e Società Scientifiche

Linee-guida e Società Scientifiche

Linee-guida e Società Scientifiche

LINEE GUIDA

attributi essenziali di validità

1 - Validità interna

2 - Validità “esterna” (applicabilità)

validità internaattributi principali

1 - Gruppo multidisciplinare

2 - Metodologia sistematica

3 - Grading

1 - Gruppo multidisciplinare / multiprofessionale

• Rappresentanza equilibrata di tutte le discipline cliniche (evitare le “monopolizzazioni” da parte degli specialisti)

• Rappresentanza delle parti cliniche diverse dai medici (infermieri, terapisti, tecnici,…)

• Rappresentanza delle parti non cliniche (amministratori, istituzioni, pazienti,…)

2 - Metodologia sistematica

• Esplicitazione dei metodi di reperimento e selezione delle fonti

• Revisione sistematica della letteratura

• Aggiornamento bibliografico recente

3 - Grading

Esplicitazione del “livello di evidenza” e della

“forza delle raccomandazioni”

Le due componenti essenziali di una LG*

Componentedi istruzione dettagliata

(RACCOMANDAZIONE p.d.)Componente

di prova

SINTESI“Ecco il tipico effettodi questo intervento sul paziente tipico”

SINTESI“Ecco cosa bisogna esattamente fare con questo paziente”

ASPETTO FORMALEForza delle raccomandazioni

ASPETTO FORMALELivelli di evidenza

*Modificato da: Sackett , Richardson, Rosenberg, Haynes. Evidence Based Medicine: how to practice and teach EBM.Churchill Livingstone, London 2000

Prove

Raccomandazioni

Forza della raccomandazione

Livello di prova

Livelli di Evidenza e Forza della Raccomandazione:

una necessaria distinzione• Si tratta di due informazioni complementari

parzialmente indipendenti• LdE: definisce la qualità metodologica delle

prove disponibili• FdR: oltre alla qualità metodologica incorpora

– la fattibilità, – i benefici attesi e la loro rilevanza– le implicazioni organizzative, economiche, sociali

e finanziarie di uno specifico intervento

GRADING: un esempioLa gestione della sindrome influenzale

Istituto Superiore di Sanità - PNLG

Il metodo “GRADE”

BMJ 2004;328:1490-7

Valutazione sistematica della qualità metodologica, della rilevanza clinica e del profilo beneficio rischio da parte di un gruppo di lavoro multidisciplinare supportato da esperti di epidemiologia clinica

Il metodo “GRADE”fasi di lavoro (1)

1. Scelta degli outcome (di efficacia e tossicità) da considerare2. Definizione della loro rilevanza3. Ricerca sistematica della letteratura (specificando le banche dati consultate, il periodo considerato e le strategie di ricerca)4. Costruzione delle tabelle di sintesi della stima dell’effetto del trattamento per singolo outcome giudicato rilevante (Evidence Profiles)5. Valutazione, prima individuale e poi collegiale, di:

a. qualità metodologica (alta, intermedia o moderata, bassa, molto bassa)b. rapporto rischio-beneficio (favorevole, incerto, sfavorevole)c. valutazione sul costo (è o non è chiaro se il beneficio giustifica il costo)

Il metodo “GRADE”fasi di lavoro (2)

6. Formulazione della forza della raccomandazione scegliendo tra 3 possibilità:

raccomandazione forteil trattamento “è raccomandato”il trattamento “non è raccomandato” oppure “non deve essere utilizzato”raccomandazione deboleil trattamento “dovrebbe essere considerato” oppure “potrebbe essere utilizzato”il trattamento “non dovrebbe essere utilizzato”nessuna raccomandazione“le prove non permettono di fare una raccomandazione a favore o contro il trattamento”

LINEE GUIDA

Fattori che possono condizionarne la fruibilità

1 - Leggibilità

2 – Problematiche di adozione

locale

2 – Suggerimenti per indicatori

Leggibilità:

Formato

Sintesi

Raccomandazioni evidenziate

Indicatori

1 See the NICE Guideline ‘Management of type 2 diabetes –management of blood pressure and blood lipids’.

2 See the NICE Guideline ‘Prophylaxis for patients who have experienced a myocardial infarction: drug treatment, cardiac rehabilitation and dietary manipulation’.

3 Raised blood pressure (BP) > 140/90 mmHg (BP > 140/90 means either or both systolic and diastolic exceed threshold). Take a second confirmatory reading at the end of the consultation. Take a standing reading in patients with symptoms of postural hypotension.

4 Explain the potential consequences of raised BP. Promote healthy diet, regular exercise and smoking cessation.

5 Ask the patient to return for at least two subsequent clinics at monthly intervals, assessing BP under the best conditions available.

6 Hypertension: persistent raised BP > 140/90 mmHg at the last twovisits.

7 Cardiovascular (CV) risk assessment may identify other modifiable risk factors and help explain the value of BP lowering and other treatment. Risk charts and calculators are less valid in patients with cardiovascular disease (CVD) or on treatment.

8 Refer patients with signs and symptoms of secondary hypertension to a specialist. Refer patients with malignant hypertension or suspected pheochromocytoma for immediate investigation.

9 Offer treatment for: (A) BP ≥ 160/100 mmHg; or (B) BP > 140/90 mmHg and (10-year coronary heart disease [CHD] risk ≥ 15%, CVD risk ≥ 20% or existing CVD or target organ damage).Consider other treatments for raised cardiovascular risk including lipid lowering and antiplatelet therapies.

10 As needed, add drugs in the following order*.:

*If a drug is not tolerated discontinue and proceed to the next line of therapy. If a drug is tolerated but target BP is not achieved add the next line of therapy. Drug cautions and contraindications are listed fully in the British National Formulary.

a In young patients (under 55) whose BP may be managed on monotherapy, consider starting with a beta-blocker.

b Patients at high risk have a strong family history of type 2 diabetes, have impaired glucose tolerance (FPG ≥ 6.5 mmol/l), are clinically obese (body mass index ≥ 30) or are of South-Asian or African-Caribbean ethnic origin.

c Beta-blocker contraindications include asthma, COPD and heart block.d Offer an angiotensin receptor blocker (ARB) if an angiotensin converting enzyme

inhibitor (ACEi) is not tolerated because of cough. Contraindications include known or suspected renovascular disease and pregnancy.

e Only dihydropyridine calcium-channel blockers should be prescribed with a beta-blocker. Contraindications include heart failure.

f Consider offering a beta-blocker or ACEi (if not yet used), another drug or specialist referral. A beta-blocker and thiazide-type diuretic combination may become necessary in patients at high risk of developing diabetes if hypertension or CVD progresses.

11 BP ≤ 140/90 mmHg or further treatment is inappropriate or declined.12 Check BP, reassess CV risk and discuss lifestyle.13 Review patient care: medication, symptoms and lifestyle.

Clinical consultation

Review within5 years

Criterion for drug therapy? 9

Review within1 year 12

Offer to begin or step-updrug therapy 10

BP criterion met? 11

Review within1 year13

No

Yes

Yes

No

Raisedclinic BP?3

Hypertension? 6

Offer lifestyle advice 4

Yes

Yes

No

No

Measure BP on twofurther occasions 5

Offer a formal CVrisk assessment 7

Diabetes? Offer care according to national guidance1

No

Yes

PreviousCHD?

Offer care according tonational guidance2

No

Yes

Secondaryhypertension? 8 Specialist referral

No

Yes

Beta-blockerc

Other drug or consider referralf

Thiazide-typediuretica

ACEi or ARBd

Calcium-channel blockere

Riskof new-onset

diabetesbLow HighBeta-blockerc

Other drug or consider referralf

Thiazide-typediuretica

ACEi or ARBd

Calcium-channel blockere

Riskof new-onset

diabetesbLow High

Essential hypertension: managing adult patients in primary care

North of England Hypertension Guideline Development Group

Centre for Health Services Research

University of Newcastle upon Tyne (UK); Aug 2004

Come produrre e valutareuna linea guida

Il Manuale PNLG

http://www.pnlg.it/doc/manuale.htm

Valutare formalmente una linea guida

Lo strumento AGREE

http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/collana_dossier/doss060.htm

In conclusione ...Le revisioni sistematiche hanno consentito

di valutare meglio:

la qualità degli studi pubblicati

la rilevanza e la trasferibilità dei risultati

il ruolo di potenziali conflitti di interesse(economico, pubblico/privato, ricerca clinica/ricerca sui servizi)

La presenza di errori sistematici nel riportare I risultati della ricerca

Le linee-guida evidence-based

sono uno strumento per orientare le decisionicliniche e per valutare l’assistenza realmente fornitaLa validità di una linea-guida è legata a una metodologia di valutazione sistematica delle prove, alla multidisciplinarietà del gruppo che la produce e alla presenza di un sistema di grading

Scenario prescrittivo

SSNPaga i farmaciNon li sceglieNon li assume

Sceglie i farmaci

Non li paga Non li assume

Medico

PazienteAssume i FarmaciNon li sceglieNon li paga

Scenario informativo

Iniziative pubblicheAnimatori - ECMInformatori

Medico-scientifici

MEDICO

Società scientifiche:Consensus conferences

Linee Guida

Riviste scientifiche

Condizionamenti “occulti”

Inserzioni pubblicitarie