REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 06

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COMITÉ EDITORIAL

José Ángel Mauri LlerdaCoordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Javier Salas PuigVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Javier López GonzálezSecretario del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Juan M.ª Mercadé CerdáVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

3 - Editorial

5 - ¿Qué ha cambiado en la epilepsiadurante mi vida profesional?M. Rufo Campos

11 - ¿Cuándo se debe utilizar un tratamientoinmunomodulador en epilepsia?M. Falip Centellas

17 - ¿Deben inquietar las crisis epilépticasagudas sintomáticas y la epilepsia causadas por las infecciones tropicalesy subtropicales al neurólogo español?F. J. Carod-Artal

23 - ¿Existen razones para emprender unestudio epidemiológico ambiciososobre epilepsia en España?P. J. Serrano Castro

29 - Neuromodulación: un concepto del siglo XXI

J. Porta-Etessam

33 - Evolución de las carboxamidas.De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepinaJ. C. Sánchez Álvarez

43 - Acetato de eslicarbazepina:estudios de evolución a largo plazoJ. M. Serratosa Fernández

45 - Acetato de eslicarbazepina:un año de pruebas clínicas con eslicarbazepinaJ. M. Lopes-Lima, J. Chaves

51 - Noticias del grupo

N.º 6 • JUNIO 2011

indice

00 primeras paginas 18/7/11 09:44 Página 1


El Grupo de Estudio de Epilepsia, uno de los más acti-vos de la Sociedad Española de Neurología, tienecomo órganos de expresión su página web y estarevista de periodicidad cuatrimestral. En la revista sepretende reflejar de una forma divulgativa y amena,sin dejar de lado los aspectos científicos, todos aque-llos temas relevantes de actualidad en el ámbito de laepilepsia y relacionados con el Grupo, que puedanresultar atractivos para el colectivo de neurólogos dela SEN. En este sexto número, que he tenido el privile-gio de coordinar, hemos pretendido continuar la tra-yectoria previa. No obstante, dado el éxito de anterio-res entregas, se ha incrementado ligeramente suextensión, considerándose diversos temas.

Sin duda alguna, la epilepsia ha cambiado enorme-mente en diversos aspectos en las últimas déca-das, al igual que otras subespecialidades de laNeurología. El Dr. Rufo Campos, desde la óptica dela experiencia en primera persona, nos relata de unaforma distendida, pero tras una gran introspección,los cuantiosos cambios que se han producido, resal-tando los más relevantes. A pesar de ello, como bienindica en sus reflexiones finales, todavía nos quedaun largo recorrido por desarrollar.

En una anterior entrega de esta revista fue considera-do un aspecto novedoso en desarrollo durante los últi-mos años, la epilepsia de origen autoinmune. En estenúmero, la Dra. Falip Centellas, investigadora y exper-ta en el tema, nos da una visión global desde otropunto de vista: la necesidad de aplicar tratamientosinmunomoduladores en determinadas enfermedades ysíndromes epilépticos, y analiza su importancia parael control de las crisis epilépticas en los pacientesafectos por estas patologías.

En las dos últimas décadas ha sido enorme el incre-mento de desplazamientos masivos de personas pordiversas partes del mundo, tanto con fines laboralescomo turísticos, y esto ha conllevado que numerosasinfestaciones autóctonas se hayan expandido más alláde sus sitios de origen. El Dr. Carod Artal, conocedorprofundo de las enfermedades neurológicas de laszonas en desarrollo, nos hace un repaso de las patolo-gías más prevalentes causantes de crisis epilépticas.Como bien argumenta, no deben inquietar al neurólo-

go español, sino que deben servir de acicate para sumayor y mejor conocimiento.

La epidemiología de la epilepsia ha sido analizada en diversos estudios, tanto en su globalidad como endeterminadas patologías epilépticas. El Dr. SerranoCastro, concienzudo y motivado neurólogo con espe-cial interés en epilepsia, nos argumenta con seis razo-nes de peso los motivos por los que es necesario unvasto estudio epidemiológico en España. Pero lo másimportante es que nos anuncia la puesta en marcha deEPIBERIA, un proyecto faraónico, “pertinente, trasla-dable y factible”, que analizará la incidencia y preva-lencia de la epilepsia en nuestro país.

Determinados términos que se introducen enMedicina, y por lo tanto en Neurología, pueden resul-tar ambiguos a personas no adentradas en las diver-sas patologías neurológicas. Uno de estos términos loconstituye el concepto de neuromodulación. El Dr.Porta-Etessam, destacado y prolífico neurólogo-investigador en Neurociencia, realiza un análisis por-menorizado del término. En su artículo desarrolla deforma detallada los aspectos implicados que tienen opueden tener una gran utilidad en la clínica neuroló-gica y las bases fisiopatológicas que los sustentan.

Recientemente se ha introducido un nuevo fármacopara el tratamiento de la epilepsia en Europa y en nues-tro país: el acetato de eslicarbazepina. Aunque fue reco-pilado en un número previo, el destacado epileptólogo Dr. Lopes Lima, y yo mismo, realizamos en este númerode la revista una revisión más extensa de esta nuevamolécula perteneciente a la familia de las carboxami-das. Se detallan sus propiedades, sus característicasdiferenciales y su potencial antiepiléptico, tanto en losrígidos estudios aleatorios y cegados, como en la prácti-ca clínica diaria en sus inicios.

Deseamos que la ilusión con la que hemos acometido eldesarrollo de este número de la revista se vea compen-sada con tu interés, tu aprobación y tu disfrute al leerla.

Juan Carlos Sánchez ÁlvarezMiembro del Grupo de Estudio de Epilepsia

de la SEN

editorial



Introducción

Decía Arthur Schopenhauer, influenciado ya en elsiglo XVIII por las lecturas de Platón, Kant yAristóteles, en su obra El mundo como voluntad yrepresentación1, uno de sus trabajos filosóficosmás importantes en lengua alemana, que “el cam-bio es la única cosa inmutable”. Y aunque el filóso-fo se refería a la voluntad, que alcanza en el hom-bre su grado máximo al adquirir la forma del deseoconsciente, la frase puede fácilmente ser aplicadaa la ciencia en general, y a los avances en epilepsiaen su forma más concreta.

Afortunadamente y de esta forma, en el desarrollode la enfermedad epiléptica podríamos invertir elenunciado de nuestra pregunta, diciendo: ¿Qué eslo que no ha cambiado en el manejo de la epilepsia?Los que hemos tenido la suerte de haber podidovivir un largo periodo de nuestras vidas al lado dela epilepsia, percibimos los cambios en el estudiode esta enfermedad como algo diario y casi natural.Y apenas rememoramos aquellos tiempos en que elfenobarbital y la fenitoína eran los destacados fár-macos de uso habitual, ni los frecuentes diagnósti-cos de epilepsias idiopáticas cuando aún no habíanacido la genética en la enfermedad epiléptica, nise aplicaban los recientes avances en neuroimagen.

Es más, solo unos pocos años antes de nuestraincorporación al mundo de la epilepsia, se hablabade crisis epilépticas sin un concepto definido, hastaque el verdadero padre de la epilepsia, el neurólogofrancés formado en la Universidad de Marsella,Henri Gastaut, intuyó la necesidad de un lenguajecomún en epileptología para que todos supiéramosque estábamos hablando de la misma semiología yde los mismos cuadros clínicos, creando la primeraclasificación válida de las crisis epilépticas que conposterioridad fue adoptada como suya por la LigaInternacional contra la Epilepsia. Entre la multitudde cambios casi diarios que afectan a la epilepsia, yque aparecen en la práctica totalidad de la comuni-dad científica, intentaremos abordar algunas de lassituaciones que a nuestro modesto entender hansido los cambios más significativos.

Epilepsia y genética

Posiblemente sea el avance más espectacular en labúsqueda etiológica de la enfermedad epiléptica. Enun pasado no demasiado lejano, se inició la investi-gación de la posible base genética mendeliana omonogénica de las epilepsias generalizadas idiopáti-cas (EGI), hoy en día consideradas ya como epilep-sias con un claro origen genético. Se han producidounos avances tan importantes en los últimos años,

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¿Qué ha cambiado en la epilepsiadurante mi vida profesional?

Miguel Rufo CamposServicio de Neurología Infantil. Instituto Hispalense de Pediatría. Sevilla

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que han llegado a convertir a este grupo de epilep-sias en una nueva categoría, conocidas ahora comotrastornos de los canales iónicos. El progreso en lacomprensión de las características familiares máscomunes en las EGI, quizás excesivamente comple-jas, se manifiesta con rasgos no mendelianos, algoque es inevitablemente más lento. A pesar de ello,también aquí los últimos avances han sido especial-mente llamativos con la implicación de una serie degenes, entre los que se incluyen el BRD2, EFHCI,M2, y el CACNAIH. Entre el grupo de epilepsias detransmisión mendeliana se encuentran las convul-siones neonatales familiares benignas, producidaspor las mutaciones del KCNQ2 y KCNQ3, las epilep-sias generalizadas con convulsiones febriles plus y laepilepsia mioclónica severa de la infancia, con unamutación en los genes SCN1A, SCN2A, SCN1B yGABRG2. También en la epilepsia mioclónica juvenilautosómica dominante se ha encontrado el gen res-ponsable en la mutación del GABRA1, así como lamutación en el CLCN2 que se asocia con la epilepsiageneralizada idiopática.

De otra parte, las características de aquellas EGIque muestran una forma más compleja de heren-cia, pueden llevar a la confusión de los análisisgenéticos, ya que concretamente puede producirseun solapamiento de las características fenotípicasde cada uno de los síndromes investigados. Estoocurre, por ejemplo, con el hallazgo de un locusidentificado en el cromosoma 18, que parece sercomún a varios síndromes en las EGI de inicio enla adolescencia, como la epilepsia mioclónica juve-nil, la epilepsia ausencia juvenil, y la epilepsia concrisis generalizadas tónico-clónicas, también deaparición en la adolescencia2.

Un análisis de asociación ha identificado un halo-tipo en el gen M2 que aumenta el riesgo para lasEGI. Esta enzima está implicada en la síntesis neu-ronal de GABA, lo que sugiere que la alteración dela síntesis de GABA puede predisponer a los ado-lescentes a sufrir una EGI. Por último, dos estu-dios recientes han clarificado la arquitectura gené-tica de las EGI, sugiriendo que la epilepsia ausen-cia infantil y la epilepsia ausencia juvenil guardanuna estrecha relación genética con la epilepsiamioclónica juvenil.

Las clasificaciones

En el estudio de las epilepsias es muy importan-te la utilización de términos comunes que permi-tan una adecuada comunicación y el entendi-

miento universal de dicha enfermedad. Hemosvivido durante nuestros años profesionales muydiferentes propuestas de sistemas de clasifica-ción, cada una de ellos con aportaciones impor-tantes pero también con claras deficiencias.

La historia de las distintas clasificaciones se habasado, en gran medida, en observaciones directasde la enfermedad y en las opiniones de los exper-tos. La Comisión de Clasificación y Terminologíade la Liga Internacional Contra la Epilepsia publi-có por primera vez en 19603 las clasificaciones dela ILAE y la actualizó por última vez oficialmenteen 1981, para convulsiones y en 1989 para las epi-lepsias. Estas clasificaciones se basan en concep-tos que, en su mayor parte, son anteriores a lasmodernas técnicas de neuroimagen, de genómica ya los conceptos de biología molecular. Quizás porese motivo, los primeros autores ya indicaron queconforme se fuera adquiriendo más información yse fueran desarrollando nuevas tecnologías se rea-lizarían nuevos cambios en la clasificación.

Tras la primitiva clasificación de las crisis epilép-ticas elaborada por Gastaut, en 1964, basada enlas características clínicas y electroencefalográfi-cas de las mismas, en 1981 se aceptó una propues-ta de clasificación encomendada por la ILAE basa-da también en la semiología de las crisis y el elec-troencefalograma4. A pesar del paso del tiempo,dicha clasificación continúa vigente en el momen-to actual, por la facilidad en su comprensión y lasencillez de la misma. Se basa fundamentalmenteen la diferenciación entre crisis generalizadasfrente a crisis parciales, y entre crisis parcial sim-ple y crisis parcial compleja. En la práctica clíni-ca, esta división en ocasiones es muy difícil deestablecer, ya que muchas crisis parciales se gene-ralizan muy rápidamente, tanto clínica comodesde el punto de vista electroencefalográfico.Además, existen crisis parciales simples en lasque es imposible hacer una diferenciación claracon las crisis complejas, únicamente por la altera-ción de la conciencia, como por ejemplo aquellasque cursan con afasia o amnesia. La clasificaciónde 1981 tampoco tiene en cuenta todas las posibi-lidades de progresión de las crisis, como que unacrisis parcial simple continúe como crisis parcialsimple o pase a ser compleja con otra semiología.No obstante, debe reconocerse que esta clasifica-ción ha ayudado al entendimiento entre los profe-sionales dedicados a la epilepsia durante más de20 años, y que se han identificado numerosos tras-tornos usando la misma.

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à M. Rufo Campos


Dos años más tarde, en 1983, la ILAE propuso unanueva clasificación, aceptada en 1985 y modificadacuatro años después5. Se basa en el concepto desíndrome epiléptico, y para realizar un diagnósticocorrecto tiene en cuenta el tipo de crisis, la edad deaparición, los factores desencadenantes, el horariode aparición, los hallazgos del electroencefalogra-ma (intercrítico y críticos, en vigilia y durante elsueño), los resultados de la neuroimagen, la res-puesta al tratamiento y el pronóstico. Esta clasifi-cación se basa en la diferenciación entre síndro-mes generalizados, síndromes focales o relaciona-dos con una localización, síndromes indetermina-dos y síndromes especiales. Además, distingue encada uno de ellos según sean idiopáticos, criptogé-nicos o sintomáticos. El punto más criticable es ladificultad de los términos idiopáticos y criptogéni-cos, ya que algunos síndromes considerados conanterioridad criptogénicos han pasado a ser idio-páticos, como ocurre en la epilepsia frontal noctur-na autonómica dominante.

En 2001, la ILAE hizo unas primeras propuestasdiagnósticas de clasificación que fueron presenta-das en el congreso de Buenos Aires. Esta clasifica-ción incluyó algunas novedades, como la de teneren cuenta las anomalías hemisféricas o multifoca-les, y además, el que no todas las crisis deberíanclasificarse como parciales o generalizadas. Sesustituyen varios términos, como por ejemplo elde “parcial” por “focal”, y el término “convulsión”por el de “crisis”. El término “criptogénico” se sus-tituye por el más comprensible de “probablementesintomático”.

Por último, y para facilitar una aproximación clíni-ca que permita determinar el diagnóstico, y a fin deestablecer un tratamiento adecuado y específicopara las epilepsias, se propuso un esquema diagnós-tico, que se ha dividido en cinco niveles o ejes: feno-menología ictal, según el glosario de terminologíaictal descriptiva, que permite describir estos hechoscon el grado de detalle necesario, tipo de crisis epi-lépticas (lista de crisis epilépticas), en la que seespecificará la localización cerebral y los estímulosque precipitan las crisis; síndromes (lista de síndro-mes epilépticos), sin olvidar que no siempre es posi-ble un diagnóstico sindrómico; etiología, basada enla clasificación de las enfermedades frecuentemen-te asociadas a crisis o a síndromes epilépticos, ypresencia de daño o deterioro cerebral, opcionalaunque útil (parámetro adicional que se obtiene enla International Classification of Functioning,Disability and Health, de la Organización Mundial

de la Salud). En la nueva clasificación se ha acepta-do una lista de tipos de crisis epilépticas, incluyen-do los estatus epilépticos y los factores precipitan-tes de las crisis reflejas.

Un grupo, liderado por Lüders, propuso otra clasifi-cación basada en la semiología de las crisis sin teneren cuenta las características del electroencefalogra-ma. Esta clasificación, desarrollada inicialmente enla Cleveland Clinic, se aplica también en otros cen-tros dedicados al tratamiento quirúrgico de las epi-lepsias. Esta detallada descripción de las crisis tieneun mayor valor localizador, ya que permite estable-cer una secuencia de fenómenos sucesivos.

Con el objetivo de desarrollar una revisión meto-dológica, conceptualmente sólida y clínicamentesignificativa a la clasificación de las epilepsias yconvulsiones, la actual Comisión de Clasificaciónde la ILAE ha trabajado con expertos en genéticade la epilepsia, de neuroimagen, de terapia farma-cológica, neuropediatras y epileptólogos de adul-tos, así como especialistas en estadísticas y diseñode la investigación. Se han revisado las clasifica-ciones actuales, cómo son, y se han realizado cam-bios en la terminología y en los conceptos. Se pien-sa que el orden y la organización de la lista de lossíndromes reconocidos no tienen por qué ser sin-gulares, limitados o rígidos, sino que deben ser fle-xibles a fin de reflejar mejor nuestra actual com-prensión de la neurobiología, las característicasclínicas, las implicaciones pronósticas y otrascaracterísticas que son relevantes para la prácticaclínica o la investigación. Quizás lo que llama másla atención sea la diferenciación que ahora se pre-tende hacer entre síndrome y epilepsia, denomina-ciones utilizadas con anterioridad de forma indis-tinta. O las causas, que ahora se simplifican deforma básica agrupadas en genéticas, estructura-les/metabólicas y desconocidas6.

Cirugía de la epilepsia

Actualmente, la cirugía de la epilepsia está consi-derada como una alternativa terapéutica segurapara el tratamiento de las epilepsias refractarias,especialmente en la infancia, y en aquellos pacien-tes afectos de anomalías estructurales del cerebro.En la epilepsia, el control médico de las crisismediante los distintos fármacos antiepilépticospuede llegar hasta el 75% de los pacientes. Para elresto de las personas con crisis epilépticas que sehan hecho refractarias a la medicación, una de lasgrandes esperanzas va a ser la cirugía de la epilep-

¿Qué ha cambiado en la epilepsia durante mi vida profesional? ß




à M. Rufo Campos

sia. Las crisis prolongadas pueden provocar undaño cerebral permanente, que sería secundario ala epileptogénesis y al deterioro mental, sin contarlos efectos adversos de la medicación antiepilépti-ca. El objetivo de la evaluación prequirúrgica seríaidentificar la zona del cerebro responsable del ini-cio de las crisis y demostrar que la intervenciónquirúrgica puede ofrecer buenos resultados en elcontrol de las crisis sin causar defectos neurológi-cos inaceptables. De la misma forma, es muyimportante detectar las áreas de función corticalnormal para descubrir superficies que deben serpreservadas durante la cirugía, con el fin de evitardefectos funcionales postquirúrgicos. La interven-ción óptima es aquella capaz de eliminar el volu-men de tejido cerebral necesario y suficiente parala generación de las crisis epilépticas, pero sin pro-ducir alteraciones funcionales.

Los procedimientos que se emplean habitualmente,impensables hace solo unos pocos años, son laresección cortical, como la lesionectomía, la resec-ción del lóbulo temporal, las resecciones neocortica-les específicas y la transección subpial múltiple.Pero pueden realizarse además una hemisferecto-mía o resecciones multilobares amplias, una extirpa-ción del cuerpo calloso o utilizar técnicas lesivasestereotáxicas. Otros procedimientos que puedenutilizarse son las técnicas de estimulación neuronal(núcleo caudado, centromediano talámico, nerviovago) o el sistema de difusión de fármacos en la pro-pia zona epileptógena.

Los mejores candidatos para el tratamiento quirúr-gico son aquellos pacientes que sufren lesionesasociadas a la epilepsia, ya que las causas etiológi-cas principales de epilepsia que pueden beneficiar-se del tratamiento quirúrgico son las lesiones pro-vocadas por tumores de bajo grado, como ocurrecon los gangliogliomas. De la misma forma, sonsusceptibles de tratamiento la esclerosis mesialtemporal, las displasias corticales y las malforma-ciones vasculares7.

Para la localización de la lesión, el vídeo-EEG conelectrodos de superficie es el método de referenciade la investigación en cirugía de la epilepsia, aun-que también es esencial una evaluación neuropsi-cológica, aunque esta última dependerá en un altoporcentaje de la edad del niño y de su capacidadde participación en el estudio. Sin embargo, con elperfeccionamiento de los estudios de neuroima-gen, cada vez se identifican más epilepsias focalessecundarias a una lesión remediable que pueden

beneficiarse de la cirugía. La obtención de imáge-nes anatómicas del cerebro es un método sencillo,útil y sensible para demostrar anomalías estructu-rales en pacientes afectos de epilepsias parciales orelacionadas con la localización mediante reso-nancia magnética, mientras que otras técnicasavanzadas de resonancia, como ocurre con imáge-nes obtenidas mediante técnicas de difusión y/operfusión, o la resonancia magnética (RM) porespectroscopia, han supuesto un aumento de lasensibilidad, la seguridad y la precisión en compa-ración con otras técnicas convencionales.

Métodos de estudio por la imagen

Tal vez la utilización de nuevas tecnologías en losestudios de neuroimagen haya sido el pilar másimportante de los avances en el diagnóstico, etio-logía y tratamiento quirúrgico dentro del campo dela epilepsia. Su carrera por la perfección es tanrápida, que solo unos pocos privilegiados puedenresistir el ritmo impuesto por este conjunto de téc-nicas. Afortunadamente, la mayor disponibilidadde las nuevas tecnologías y las nuevas técnicas deanálisis hacen posible su aplicación en la clínica,lo que sin duda beneficiará a todos los aspectosdiagnósticos y terapéuticos de la epilepsia. Laresonancia magnética se ha convertido en unpoderoso instrumento clínico para la evaluaciónde la anatomía, extendiendo sus aplicaciones a laevaluación de la función cerebral vía al acceso denumerosos parámetros funcionales y metabólicos.

Ya se da por hecho que la imagen estructural conprotocolo específico para epilepsia, es decir, conalta resolución espacial y máximo contraste entresustancia gris y sustancia blanca en T1, T2 y FLAIR,es hoy parte imprescindible en la evaluación delpaciente epiléptico, especialmente en aquellos casoscon crisis focales refractarias. Por otra parte, la iden-tificación de la zona epileptógena es uno de los prin-cipales objetivos en el manejo prequirúrgico, ya queva a determinar la decisión de intervención quirúrgi-ca, así como la extensión de la resección cuandofuera posible. Para ello, será necesario integrar lainformación clínica y electrofisiológica, que son lasque van a guiar la realización de técnicas de imagenestructural. Cuando se produce una afectación de lasustancia blanca, la detección de la patologíamediante RM es mucho más evidente, ya que es cla-ramente visible en la mayoría de los casos en lassecuencias FLAIR, siempre que se trate de imágenescon gran contraste T2 y buena resolución espacial.Frecuentemente, la alteración de señal en la sustan-


cia blanca afecta a todo el espesor de la misma entrela corteza y el ventrículo con morfología triangularde vértice orientado hacia el ventrículo, signo quepuede ser muy útil en el diagnóstico diferencialentre lesiones tumorales y displasias corticales. Porotro lado, la utilización de imanes de 3 Teslas puedeconseguir imágenes de mayor calidad, ya que se hademostrado que pueden detectar incluso pequeñasalteraciones en el hipocampo en casos de ETM conestudio de 1,5 Teslas negativo8.

Recientemente se ha descrito una novedosa técnicade neuroimagen no invasiva y repetible, la resonan-cia magnética funcional, que permite el mapeo defunciones cognitivas en sujetos in vivo. Este tipo de resonancia se ha aplicado como herramienta deinvestigación en el ámbito de la neurociencia cogni-tiva con excelentes resultados, ya que proporcionauna información muy importante mediante el mapeode funciones cognitivas elocuentes, y aporta datosque pueden predecir la probabilidad de que elpaciente sufra un déficit cognitivo secundario a unaintervención para controlar las crisis epilépticas.

Es necesario conocer que, aunque no exclusivaspara la enfermedad epiléptica, también en la últimadécada se han desarrollado dos técnicas de perfu-sión en RM que han demostrado ser prácticas en elcontexto clínico y útiles para el diagnóstico. Son laRM de susceptibilidad dinámica al contraste, que uti-liza un trazador exógeno, y el marcaje del espín arte-rial, que emplea un trazador endógeno. La RM deperfusión es sensible a cambios fisiológicos que ocu-rren en el cerebro en periodos ictales (se ha demos-trado una hiperperfusión cerebral) e interictales. Enlos periodos interictales, se puede demostrar unahipoperfusión en la mayoría de los casos. En lospacientes afectos de una epilepsia del lóbulo tempo-ral se han descrito asimetrías en la región temporalmesial superiores a la región contralateral9.

Nuevos fármacos

Como no podía ser de otra forma, el arsenal tera-péutico contra la epilepsia ha crecido de formaexponencial, al menos con el mismo nivel que elresto de los avances en epilepsia. Y de formasucesiva, se ha pasado de desarrollar fármacosque controlaran las crisis a otro tipo de sustan-cias que además de controlar las crisis, no produ-jeran efectos adversos en los pacientes a los quese les tuvieran que administrar. Finalmente, laúltima hornada de fármacos antiepilépticos, ade-más de controlar las manifestaciones críticas y de

no producir efectos adversos en los pacientes,pretenden mejorar la calidad de vida del enfermoepiléptico. Y así, como en los albores de la espe-cialidad se comercializaban contados fármacosantiepilépticos (FAE), en los últimos años se hanmultiplicado el número de FAE que tienden a con-trolar las crisis epilépticas.

Actualmente hemos comenzado a manejar antiepi-lépticos de tercera generación, nuevas moléculasque no tienen parecido con los antiepilépticos pre-vios o que son análogos o derivados de los antiepi-lépticos ya existentes. Dentro de este grupo de fár-macos de tercera generación, muchos se han des-arrollado en función de un determinado mecanis-mo de acción, pero otros tantos se han descubiertode forma clásica, de una manera empírica. Estegrupo se divide a su vez en dos grandes apartados:los nuevos antiepilépticos que implican nuevasestructuras y/o nuevos mecanismos de acción, yaquellos FAE de nueva creación que son análogos oderivados de algunos antiepilépticos ya existentes.Únicamente comentaremos los últimos de cadagrupo que han salido al mercado en nuestro país10.

Dentro de los que se han desarrollado como nuevaestructura, encontramos la lacosamida (Vimpat®),que es un aminoácido derivado de la N-acetil-L-ala-nina-N-benzilamida, que potencia la inactivaciónlenta de los canales de sodio dependientes de vol-taje, sin afectar el mecanismo de inactivación rápi-da, lo que ocasiona estabilización de las membra-nas neuronales hiperexcitables sin afectar la exci-tabilidad neuronal fisiológica. Es un preparadomuy próximo ya al fármaco ideal, se absorbe com-pletamente por vía oral, tiene cinética lineal, seliga escasamente a las proteínas plasmáticas, tieneun metabolismo hepático prácticamente nulo, nopresenta interacciones y se elimina por el riñón. Suindicación son las crisis parciales refractarias enadultos, aunque la presentación en solución facili-ta su utilización en la infancia.

En el segundo grupo de fármacos análogos o deri-vados de algunos ya existentes, el acetato de esli-carbazepina (Zebinix®) es el último fármaco salidoal mercado. Es un acetato de S-licarbazepina, unprofármaco que se convierte en el organismo en S-licarbazepina, el S-enantiómero de la hidroxicarba-zepina, al que se debe la mayor parte de la activi-dad anticonvulsiva de la oxcarbazepina. Su meca-nismo de acción se basa en el bloqueo del canal desodio dependiente de voltaje mediante la interac-ción competitiva en el sitio 2 en la fase inactiva del

¿Qué ha cambiado en la epilepsia durante mi vida profesional? ß



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5. Commission on Classification and Terminology of the InternationalLeague Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epi-lepsies and epileptic syndromes. Epilepsia. 1989; 30: 389-99.

6. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, et al.Revised terminology and concepts for organization of seizuresand epilepsies: report of the ILAE Commission on Classificationand Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010; 51: 676-85.

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10. Herranz JL. El tratamiento farmacológico en las displasias cortica-les. Perspectivas con el desarrollo de nuevos antiepilépticos y denuevos fármacos. En: Rufo-Campos M (ed.). Las crisis epilépticasen los desórdenes del desarrollo cortical. Madrid: MomentoMédico Iberoamericana; 2010. p. 109-28.

11. Kaváfis K. Ítaca. Barcelona: Seix y Barral; 1994.

Bibliografía

canal. Como propiedades añadidas a la CBZ yOXC, este fármaco no interfiere en los receptoresGABA, glutamato ni benzodiacepínicos. Su efica-cia, como casi todos los fármacos de su grupo, seencuentra en el tratamiento de las crisis parciales,con una buena tolerabilidad.

Conclusiones

Decía el magnífico poeta griego KonstantínosKaváfis, una de las figuras literarias más importan-tes del siglo XX y uno de los mayores exponentesdel renacimiento de la lengua griega moderna, ensu magnífica obra literaria Ítaca11, que: “Debesrogar que el viaje sea largo, que sean muchos los

días de verano; que te vean arribar con gozo, ale-gremente, a puertos que tú antes ignorabas”. Hayque esforzarse en aprender, y aprender de quienessaben. Porque aún siendo importante la meta, loesencial es el camino. Y recordamos muchas trave-sías, no siempre relacionadas con la medicina, enque el camino de nuestra particular Ítaca nos hahecho sentirnos muy felices y realizados. Estoycompletamente seguro de que aún estamos en lamitad del camino que nos lleva al conocimiento dela enfermedad epiléptica, y que nos queda aúnmucho recorrido hasta llegar a la otra orilla.Porque, no nos quepa duda, que detrás de la inves-tigación habita el infinito de algo muy superior, ysomos demasiado pequeños para llegar a tocarlo.


à M. Rufo Campos



¿Cuándo se debe utilizar un

tratamiento inmunomulador en epilepsia?

Mercè Falip CentellasUnidad de Epilepsia, Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat

Introducción

La idea de que las alteraciones en la inmunidad for-man parte de la fisiopatogenia de algunas formasde epilepsia no es nueva. Ya en 19801 Aarli sugirióeste mecanismo, y desde entonces se han buscadoanticuerpos contra diversos antígenos neuronalesque fueran patógenos.

Varios fármacos inmunomoduladores y antiinflama-torios han demostrado actividad antiepileptógena.La corticotropina (ACTH) ha demostrado ser tan efi-caz como la vigabatrina en el síndrome de West, y seconsidera tratamiento de primera línea para estaindicación2; también se ha comprobado que es efec-tiva en la encefalitis de Rasmussen3. Las inmunoglo-bulinas también son eficaces en determinados sín-dromes: síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Landau-Kleffner, encefalitis deRasmussen y en varios subtipos de encefalitis límbi-cas, especialmente la asociada a anticuerpos contrala proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina(LGI1) y encefalitis con anticuerpos anti-NMDA4-8.Aunque en determinados síndromes epilépticos lostratamientos inmunomoduladores son eficaces,parece que puede requerirse tratamiento inmunosu-

presor a largo plazo; este es el caso de la encefalitisde Rasmussen (en el que se ha utilizado tacroli-mus9), la encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA8 (en la que se recomienda utilizar rituximaben caso de falta de respuesta al tratamiento inmuno-modulador) y también la encefalitis límbica asocia-da a anticuerpos anti-AMPA10 o anti-GAD11. Enambas entidades parece que el tratamiento inmuno-supresor mantenido es necesario en la mayoría delos pacientes.

Por todo ello, el conocimiento del uso adecuadode los tratamientos inmunomoduladores e inmu-nosupresores es cada vez más necesario para elneurólogo con especial interés en epilepsia.

Indicaciones establecidas

Síndrome de West/síndrome de Lennox-Gastaut

En el síndrome de West existen evidencias clarasde la eficacia del tratamiento inmunomodulador.Aunque la fisiopatología exacta de este síndromeno se conoce todavía, varias observaciones indi-can que una alteración del sistema inmune forma


parte de esta patología. En un estudio en el que secomparaba pacientes con controles sanos seobservó aumento de la interleucina 2 (IL-2), de fac-tor de necrosis tumoral α (TNF-α) y de interferón-α (IFN-α)12, y además se ha afirmado que, como enotras enfermedades autoinmunes, una infecciónviral podría desencadenar la cascada inflamato-ria13. También se ha observado en otras ocasionesque una infección vírica produce una importantemejoría en la frecuencia de crisis en epilepsiasinfantiles farmacorresistentes14.

Como ya se ha comentado, la ACTH es tratamien-to de primera línea en esta entidad y también handemostrado ser eficaces las inmunoglobulinas. Aligual que han demostrado su eficacia en el síndro-me de Lennox-Gastaut, con una reducción de cri-sis de hasta el 70% en una serie reducida de pacien-tes (12 pacientes)4.

Encefalitis de Rasmussen

Entidad descrita por Rasmussen en 1959 en trespacientes. La fisiopatogenia de la encefalitis deRasmussen (ER) todavía no se conoce, inicial-mente se describieron anticuerpos contra elreceptor ionotrópico del glutamato (GluR3) enalgunos pacientes con ER. Estudios in vivo e invitro han sugerido que estos anticuerpos produ-cirían una activación excesiva del receptor delglutamato, produciendo lesión por exitotoxici-dad. Sin embargo, no se han hallado en todos lospacientes afectos de ER y se han descrito otrosanticuerpos en estos pacientes, como los anti-cuerpos contra la proteína presináptica citosóli-ca munc-8, y se han hallado anticuerpos anti-GluR3 en pacientes sin ER. Se cree, por tanto,que todavía tienen que descubrirse otros auto-anticuerpos patógenos en la ER.

El tratamiento en la ER está dirigido a controlarlas crisis comiciales y a evitar la progresión de losdéficits neurológicos.

• Tratamiento inmunológico. Se ha ensayado tra-tamiento con corticoides15, inmunoglobulinas6,inmunoglobulinas más corticoides16, plasmafére-sis17 y tacrolimus9.

• Tratamiento quirúrgico. La mayoría de los auto-res recomiendan hemisferectomías funcionales ohemisferotomías en pacientes que no presentenrespuesta al tratamiento inmunológico.

Encefalitis límbica(Véase la clasificación de las encefalitis límbicas en latabla I.)

Encefalitis límbicas paraneoplásicas

Los anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, anti-Ma2, anti-CV2/CRMP5, anti-anfifisina) presentes enla encefalitis límbica paraneoplásica reconocenantígenos intracelulares neuronales y antígenos decélulas neoplásicas que han sufrido desdiferencia-ción. Los anticuerpos onconeuronales se dirigencontra antígenos intracelulares y se cree que no sonlos responsables de la respuesta inmune, ya que eneste caso está mediada por células T. La terapiainmunomoduladora en pacientes con encefalitislímbica asociada a anticuerpos onconeuronales espoco eficaz y aunque son marcadores de la grave-dad de la enfermedad, no son marcadores de la res-puesta al tratamiento.

Encefalitis límbicas no paraneoplásicas18

La primera descripción de las encefalitis límbicasno paraneoplásicas supuso un cambio en el abor-


à M. Falip Centellas

Tabla I. Clasificación de las encefalitis límbicas

Cáncer Anticuerpos patógenos Tratamiento inmunomodulador

Encefalitis límbica paraneoplásica Pulmón Hu, antifisina, CV2, GABABR No suele ser eficazMama AMPARTimoma CV2, CASPR2Testículo Ma2

Encefalitis límbica no paraneoplásica LGI1, GAD, AMPAR, GABAB Corticoides, IVIG, plasmaféresis

Encefalitis asociada a teratoma NMDAR La plasmaféresis puede no ser eficaz en la fase agudaEn algunos casos tratamiento prolongado con rituximab

Epilepsia GAD Tratamiento inmunosupresor prolongado


daje de estos pacientes, porque habitualmenteestas encefalitis límbicas responden al tratamientoinmunomodulador. La mayoría de los anticuerposasociados a encefalitis límbicas no paraneoplási-cas están dirigidos a proteínas de membrana queconforman receptores de neurotransmisores oestán asociados a ellos. Estos anticuerpos se hanenglobado con el nombre genérico de anticuerposantineurópilo porque se expresan predominante-mente en el neurópilo del hipocampo.

Encefalitis límbica asociada a anticuerpos LGI1

Entidad descrita por primera vez por el grupo de laDra. Vincent en el año 200419.

• Fisiopatología. Recientemente se ha descritoque el antígeno de esta entidad no son los cana-les de potasio Kv1.1 voltaje dependientes, sinouna proteína que se segrega a estos canales, laproteína 1 inactivada del glioma rica en leucina(LGI1)20. LGI1 es una proteína presinápticasecretada por las neuronas que se expresa en lacapa musgosa de la región CA3 del hipocampo yen el cerebelo.

• Tratamiento. Hasta el 90% de los pacientes res-ponden al tratamiento inmunomodulador, sinembargo es habitual que queden con un déficit dememoria inmediata verbal, visual o ambas, depen-diendo del lóbulo temporal afecto. Aunque habi-tualmente presenta un curso monofásico connegativización de los anticuerpos fuera de la faseaguda, se han descrito casos de pacientes que hanpresentado varios brotes. No requiere tratamientoinmunomodulador a largo plazo. El tratamiento in-munomodulador recomendado es bolo de corti-coides asociados o no a inmunoglobulinas.

Encefalitis asociada a anticuerpos anti-receptor NMDA

Fue descrita por Dalmau21 en una serie de 100pacientes. No se considera una encefalitis límbica,ya que produce afectación del sistema límbico, asícomo de otras regiones cerebrales.

Una de las diferencias importantes con las encefa-litis límbicas es que en la encefalitis asociada aanticuerpos anti-NMDA más del 50% de las pacien-tes descritas por Dalmau tenían un teratoma deovario y presentaron franca mejoría tras el trata-miento quirúrgico. Otros tumores asociados fue-ron teratoma testicular y carcinoma de pulmón decélulas pequeñas.

La presencia de anticuerpos anti-NMDA confirmael diagnóstico, pero también se ha visto que secorrelaciona con la actividad de la enfermedad.

Tratamiento. En pacientes con encefalitis asociadaa anticuerpos anti-NMDA en los que se encuentre untumor, el tratamiento es la extirpación del mismo.En el resto de pacientes el tratamiento inmunosu-presor ha demostrado ser eficaz: corticoides, inmu-noglobulinas, rituximab, azatioprina. Generalmentela recuperación es lenta, y existen casos de recidiva,especialmente en pacientes sin tumor conocido.Dado que la recidiva es frecuente se recomienda rea-lizar determinaciones seriadas de anticuerpos anti-NMDA para valorar la necesidad de tratamiento prolongado o la reiniciación de este.

Epilepsia asociada a anticuerpos anti-GAD

En esta entidad todavía no está clara la eficacia deltratamiento inmunomodulador/inmunosupresor alargo plazo. Se han descrito casos de pacientes quedebutaron con estatus epiléptico en los que la plas-maféresis fue eficaz, observándose además una dis-minución de los niveles de anticuerpos22; contraria-mente, en otro paciente con la misma clínica ni laplasmaféresis ni las inmunoglobulinas ni los corti-coides fueron eficaces, pero se obtuvo buena res-puesta con bolos de ciclofosfamida23. Por el contra-rio, otro estudio sugiere que pacientes que debutancon encefalitis límbica asociada a anti-GAD no res-ponden a tratamiento inmunomodulador11.

Otras futuras indicaciones

Epilepsia asociada a enfermedad autoinmune sistémica

Muchas de las enfermedades autoinmunes sistémi-cas (lupus eritematoso sistémico, síndrome anti-fosfolípido primario24, síndrome de Sjögren25) pue-den presentar crisis comiciales como primeramanifestación o estas pueden aparecer durante laevolución de la enfermedad. Varios estudios handemostrado que algunos autoanticuerpos presen-tes en estas enfermedades (anti-DNA26,27, anticuer-pos anticardiolipina28, anti-LA) presentan reactivi-dad contra algunos receptores neuronales (recep-tor NMDA del glutamato y receptor del GABA28),bloqueando y alterando su función normal. Apartede los mecanismos ya conocidos (isquemia depequeño y gran vaso, encefalopatía, trastornosmetabólicos, toxicidad a fármacos, etc.), existe un

¿Cuándo se debe utilizar un tratamiento inmunomodulador en epilepsia? ß



mecanismo puramente inmunológico causante delas crisis comiciales en pacientes con enfermeda-des autoinmunes sistémicas.

Respecto a si deben recibir tratamiento inmuno-modulador los pacientes que presenten epilepsiaen el contexto de una enfermedad autoinmune,por el momento no existe información ni indica-ciones. Se han descrito casos de pacientes conlupus sin afectación sistémica con epilepsia produ-cida por vasculitis aislada del sistema nerviosocentral (SNC) que han sido tratados con éxito contratamiento inmunosupresor29. Tampoco existeinformación sobre si la epilepsia en el contexto deun síndrome antifosfolípido primario o de síndro-me de Sjögren puede presentar buena respuesta altratamiento inmunomodulador.

Epilepsia de causa no conocida asociada aanticuerpos antitiroideos elevados

En la actualidad se están publicando series decasos clínicos que sugieren que en algunas perso-

nas adultas o ancianas con epilepsia que ha debu-tado en la edad adulta asociada a deterioro dememoria sin una etiología clara, es preciso deter-minar los anticuerpos antitiroideos, y en caso deestar elevados debe iniciarse tratamiento corticoi-deo30-32. En casos de síndrome de Hashimoto, enlos que el tratamiento corticoideo no sea eficaz, seha ensayado tratamiento con azatioprina, ciclofos-famida o metotrexato33. Los pacientes con hipoti-rodismo clínico o subclinico deben ser tratadoscon levotiroxina.

Estatus epiléptico de debut de causa no conocida

Varios tipos de encefalitis límbicas, como la asocia-da a anticuerpos anti-NMDA, anti-GAD o anti-GABAB

34, pueden debutar con un estatus epilépticoque en muchos casos es resistente al tratamientoantiepiléptico; por ello, y aunque no existe evidenciacientífica, se está recomendando instaurar trata-miento inmunomodulador en los estatus epilépticosfarmacorresistentes de causa no conocida.


à M. Falip Centellas

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Introducción

La epilepsia representa el 0,5% de la carga global dela enfermedad y afecta a más de 50 millones de per-sonas en el mundo, de los cuales el 80% vive o hanacido en países en vías de desarrollo. La prevalen-cia de la epilepsia en regiones tropicales es de alre-dedor de 50 casos por 1.000 habitantes, es decir, másde diez veces superior a la de los países industriali-zados. Y la incidencia de crisis en personas en lasegunda década de la vida se estima en 190/100.000habitantes, una cifra entre cuatro y ocho veces supe-rior a la que se encuentra en Europa1.

Este hecho se debe fundamentalmente a tres cau-sas: una gran incidencia de traumatismos craneo-encefálicos, una exposición muy elevada a facto-res de riesgo prenatales y postnatales, y un riesgomayor de padecer infecciones víricas, bacterianasy parasitarias del sistema nervioso central (SNC)en regiones tropicales2,3. Además, se estima queentre el 60% y el 95% de las personas con epilepsiaen los trópicos no reciben un tratamiento farmaco-lógico adecuado o simplemente no lo reciben. Deahí que se haya acuñado el término treatment gap,brecha o agujero terapéutico, y que numerosospacientes epilépticos recurran a tratamientosalternativos4.

En la última década se ha producido un importan-te cambio demográfico en España como conse-cuencia de la emigración. Se estima que al menos2,8 millones de emigrantes procedentes de áreastropicales y subtropicales tienen tarjeta de resi-dencia en nuestro país5. Por otro lado, los viajes deturistas occidentales a regiones tropicales hanaumentado, y al menos un 25% de los viajerosretorna con un problema de salud adquirido, fre-cuentemente infeccioso.

Las crisis agudas sintomáticas pueden ser la prime-ra manifestación clínica en muchas infecciones yparasitosis del SNC. En las últimas décadas, diver-sos estudios epidemiológicos han mostrado queestas pueden ser también un factor de riesgo de epi-lepsia tardía postinfecciosa. En la práctica clínica,numerosos neurólogos de nuestro país puedenencontrarse con estas patologías, tanto en Urgenciascomo en las consultas especializadas. En EstadosUnidos, país receptor de emigración sudamericana,el 2% de las personas atendidas en Urgencias poruna crisis epiléptica tiene una neurocisticercosis6.En nuestro país no existen datos ni registros dispo-nibles sobre la frecuencia de las patologías tropica-les que provocan síntomas neurológicos, ni sobre elriesgo de manifestarse en forma de crisis sintomáti-cas agudas o como crisis remotas tardías.

¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsiacausadas por las infecciones tropicales ysubtropicales al neurólogo español?

Francisco Javier Carod-ArtalServicio de Neurología. Hospital Virgen de la Luz, Cuenca



à F. J. Carod-Artal

Epilepsia y malaria cerebral

Cada año suceden más de 500 millones de casos demalaria, y aproximadamente un millón de óbitos,consecuencia de complicaciones clínicas y de lamalaria cerebral7. La malaria cerebral se definepor la presencia de coma y parasitemia porPlasmodium falciparum, en ausencia de otrascausas de coma. La mortalidad se estima en un15% y se asocia con coma o hipoglucemia prolon-gada, parasitemia elevada y presencia de estatusepiléptico. El estatus epiléptico y las crisis sinto-máticas agudas múltiples y recurrentes se han des-crito en al menos el 30% y 50% de los casos demalaria cerebral, respectivamente. Las crisis sinto-máticas y la malaria cerebral son más comunes enla infancia. Las secuelas neurológicas –cegueracortical, epilepsia, ataxia, déficits neurológicosfocales, trastornos del lenguaje, conductuales ycognitivos– suceden en al menos un 10% de losniños8.

La malaria cerebral es un factor de riesgo de pade-cer epilepsia tardía, y las crisis pueden surgir entredos y cuatro años después. Estudios prospectivos9

(riesgo relativo 14,3) y de casos-control10,11 (oddsratio [OR] 3,9-4,4) han mostrado que el riesgo depadecer crisis es mayor en los niños que sufrieronmalaria cerebral en los primeros años de su vida.Los antecedentes de crisis febriles, epilepsia en lafamilia y la variante de malaria cerebral que debutacon coma, estatus o crisis epilépticas, son los prin-cipales factores asociados con la epilepsia postma-laria cerebral. La presencia de crisis recurrentes enla fase aguda es un factor de riesgo de secuelasneurológicas (OR 1,6) y de epilepsia postmalaria(OR 6,4)12. En cambio, las lesiones epileptogénicasdel lóbulo temporal, como la esclerosis mesial, sonpoco frecuentes.

Los estudios que describen la gravedad de la epi-lepsia postmalaria cerebral son escasos. En unreciente estudio publicado en Lancet Neurol, un 10% de los supervivientes presentó epilepsiapostmalaria cerebral, con frecuencia farmacorre-sistente, con crisis refractarias que necesitaron devarios fármacos antiepilépticos (FAE)12. Sinembargo, la experiencia clínica local se redujo alempleo de fenobarbital y carbamazepina, enmonoterapia o en politerapia.

En España residen legalmente más de un millón deemigrantes africanos, que proceden de más de 30países donde el paludismo por P. falciparum es

endémico. Por ello, habría que incluir en la anam-nesis los antecedentes de malaria en aquellospacientes con epilepsia criptogénica o idiopáticaprocedentes de estas áreas.

Neurocisticercosis

La neurocisticercosis es la principal causa de crisissintomáticas agudas y de epilepsia focal de inicioen la vida adulta en Sudamérica e India en más del50% de los sujetos. En España residen legalmentemás de 1,5 millones de emigrantes procedentes deIberoamérica y 300.000 del sureste asiático. Seestima que en Sudamérica al menos medio millónde personas padece neurocisticercosis. El riesgoque tienen de presentar una epilepsia focal es cua-tro veces superior a controles sanos13. EnCalifornia se estima que entre el 6% y el 10% de lascrisis epilépticas tratadas en los servicios deurgencias se deben a neurocisticercosis6.

El grado de viabilidad de los parásitos y la intensi-dad de la respuesta inflamatoria del huésped, ade-más del número y tamaño de los cisticercos, sonresponsables de las manifestaciones clínicas. Laepileptogénesis es compleja, y las crisis puedensuceder tanto en sujetos portadores de cisticercosviables como en aquellos que tienen quistes coloi-dales, en fase de degeneración, o cisticercos calci-ficados. Las crisis sintomáticas son más comunesen los quistes transicionales en los que se ha inicia-do una respuesta inmune del huésped con su con-siguiente degeneración. Sin embargo, en las fasesresiduales gliótico-calcificadas pueden aparecercrisis sintomáticas remotas debido a la liberaciónde nuevos antígenos procedentes de los cisticer-cos en fase de degeneración13.

La influencia del tratamiento cisticida (albendazol,praziquantel) sobre la evolución natural y el controlde la epilepsia sintomática en la neurocisticercosismerece una mención. El tratamiento con fármacoscisticidas es eficaz en aquellos pacientes que tienencisticercos viables parenquimatosos, en los queexiste un cierto equilibrio o tolerancia inmune porparte del huésped. Además, el tratamiento cisticidafavorece la desaparición más rápida de los quistesen fase de degeneración que captan contraste (figu-ra 1)14. El tratamiento cisticida se asocia con unmejor control clínico de la epilepsia y con unareducción del número de quistes viables. El trata-miento con un ciclo de albendazol o praziquanteldisminuye la recurrencia de las crisis en aquellossujetos con cisticercos que captan contraste14.


¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia…? ß


Sin embargo, la efectividad de un primer trata-miento cisticida es variable, y en ocasiones notodos los quistes degeneran. El riesgo de recurren-cia de crisis tardías postratamiento parece estarasociado con la presencia de quistes residualesviables15,16. Y se estima que tan solo la mitad de lospacientes permanece libre de crisis a los dos añosy medio del tratamiento cisticida15.

En la última década varios ensayos clínicos inclu-yeron a niños y adolescentes con un cisticercoúnico en fase de degeneración (captador de con-traste) que fueron tratados con albendazol y corti-coides. En ellos se observó que los sujetos trata-dos tenían una reducción significativa del númerode crisis. En el estudio SSCETL (AlbendazolTherapy for Single Small Enhancing CT Lesion),solo el 15% de los pacientes presentó recurrenciade las crisis a los dos años de tratamiento17. Enuna reciente revisión Cochrane, publicada en201018, se concluye que en adolescentes con neu-rocisticercosis y lesiones no viables (en fase dedegeneración), la recurrencia de las crisis fuemenor en quienes recibieron tratamiento conalbendazol.

El neurólogo español debería familiarizarse conel empleo de los fármacos cisticidas, sus indica-ciones y sus efectos secundarios. En ocasiones,los pacientes relatan náuseas y cefalea, y puedenpadecer un aumento transitorio de las crisiscoincidiendo con el tratamiento. Además, deberecordarse que existe una interacción farmacoló-gica entre los FAE y los fármacos cisticidas. Laconcentración plasmática del praziquantel puedeverse disminuida en más de un 65% por aquellosFAE que aumentan su metabolismo, como es elcaso de la fenitoína y la carbamazepina.Asimismo, el fenobarbital, la carbamazepina y lafenitoína pueden aumentar el metabolismo delalbendazol en un 50%.

Epilepsia y neuroesquistosomiasis

La esquistosomiasis es una enfermedad parasitariaen expansión en África, Sudamérica y sudeste asiá-tico, con más de 250 millones de personas infecta-das. La esquistosomiasis aguda puede suceder enviajeros occidentales, al exponerse y nadar enlagunas donde habitan varias especies de caraco-les de agua dulce, que son huéspedes intermedia-rios de Schistosoma spp19. En la fase aguda, se hadescrito un síndrome eosinofílico y una vasculitiscerebral que puede causar crisis sintomáticas.

En la neuroesquistosomiasis crónica todas lasespecies de esquistosoma pueden provocar crisis,aun cuando estas son más comunes en la infecciónpor S. japanicum en el sureste asiático. Los hue-vos de S. japanicum tienen un menor tamaño,comparado con las demás especies, lo que favore-ce su embolización al SNC. El depósito de los hue-vos del parásito y la formación de granulomasinflamatorios necrótico-exudativos pueden provo-car crisis tanto en la fase aguda como en la cróni-ca19. En los últimos años se ha descrito una nuevaentidad, la neuroesquistosomiasis cerebral pseu-dotumoral, en la que uno o varios granulomasgigantes, con efecto masa y edema perilesional,pueden causar crisis agudas sintomáticas20.

El tratamiento etiológico es la combinación de pra-ziquantel en dosis elevadas (50 mg/kg, 5 días) ycorticoides. De nuevo, conviene recordar las inter-acciones entre este fármaco y numerosos FAE. Enun estudio retrospectivo, se describió la experien-cia quirúrgica con 196 pacientes con granulomaspor S. japanicum y epilepsia, y se propuso la ciru-gía de la epilepsia con resección del granulomapara tratar las crisis sintomáticas21. Sin embargo,

Figura 1. Resonancia magnética del encéfalo, corte coronal,secuencia T1 con gadolinio. Cisticerco en fase de degenera-ción, con captación de contraste perilesional.



à F. J. Carod-Artal

debido a la ausencia de un grupo control tratadocon praziquantel, la ausencia de aleatorización ydoble ciego, y el hecho de tratarse de una enferme-dad parasitaria crónica, la resección del granulo-ma esquistosómico no puede considerarse comouna opción terapéutica inicial ni adecuada paratratar las crisis en la neuroesquistosomiasis.

Otras patologías tropicales

Los mecanismos de la epileptogénesis en las infec-ciones parasitarias del SNC distan de estar elucida-dos. Probablemente, mecanismos inflamatorios, for-mación de granulomas, presencia de edema perile-sional y hemorragias focales en relación con lamigración de larva migrans, y lesiones glióticasresiduales en el neocórtex pueden explicar las crisisagudas sintomáticas y las crisis remotas tardías.

Varios estudios epidemiológicos llevados a cabo enel sureste asiático y en Bolivia han mostrado unaasociación entre epilepsia focal e infección porToxocara spp (OR 4,7), y entre epilepsia focal de ini-cio tardío y toxocariasis (OR 18,2)22. En Sudamérica,la tripanosomiasis americana (enfermedad deChagas) puede causar crisis sintomáticas agudas enla fase de encefalitis aguda y durante su reactivacióncerebral en personas con sida con lesiones ocupan-tes de espacio (chagomas)23. En la fase crónica de laenfermedad de Chagas, la prevalencia de epilepsiavascular en aquellos pacientes chagásicos quesufren un ictus isquémico es del 20%24.

Diversas parasitosis endémicas localizadas geo-gráficamente en el sureste asiático (gnathostomia-sis, sparganosis, paragonomiasis), transmitidaspor la ingestión de carne semicruda o de pescado,anfibios o pollo apenas cocinados pueden tambiéncausar crisis sintomáticas secundarias a la migra-ción de una larva migrans.

Otros fenómenos, como la coinfección e interac-ción entre infecciones víricas del SNC y helmintia-sis tienen su interés7. Por ejemplo, parece existiruna interacción entre la cisticercosis y el virus dela encefalitis japonesa. Así, aquellos pacientes que

padecen una encefalitis japonesa presentan lesio-nes más extensas y más graves en aquel hemisferiocerebral que tiene mayor número de cisticercos. Yen un estudio casos-control, la frecuencia de neu-rocisticercosis fue mayor en sujetos con encefali-tis japonesa que en personas sanas (19,2% versus1,1%)25. Las manifestaciones clínicas, el riesgo decrisis sintomáticas y de déficit focal es mayorcuando se da la coinfección. Otra interacción simi-lar es la que parece suceder entre la infección porel virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y laneuroesquistosomiasis, o entre el sida y la reacti-vación de la enfermedad de Chagas.

Conclusiones

Desde un punto de vista epidemiológico, la epi-lepsia focal secundaria a neurocisticercosis y laepilepsia postmalaria cerebral pueden aparecercon relativa frecuencia en nuestro país. El impac-to epidemiológico de ciertas parasitosis delsureste asiático, como la sparganosis o la parago-nomiasis, es desconocido. La epilepsia vascularsecundaria a ictus chagásico puede tener un cier-to impacto en la práctica clínica, habida cuentade que al menos 30.000 chagásicos residen ennuestro país, la mayor parte de los cuales sonasintomáticos o bien desconocen que padecen lainfección por Trypanosoma cruzi.

Respondiendo a la pregunta que encabeza esteartículo, las crisis epilépticas sintomáticas y laepilepsia causada por las infecciones tropicalesno deben inquietar al neurólogo español, sinoque deben ser un motivo para el conocimiento yestudio de las mismas. La formación enNeurología Tropical debería incluirse en los pla-nes formativos de grado, postgrado y de residen-cia en Neurología en nuestro país. Por ejemplo,otros países europeos han implantado desdehace varias décadas Unidades de NeurologíaTropical, así como centros especializados enMedicina Tropical, entre los que destacan elInstituto de Neurología Tropical de Limoges, o laEscuela de Medicina Tropical e Higiene deLondres.


¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia…? ß


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Bibliografía




Introducción

Hay una serie de requisitos que deberían ser exi-gidos a cualquier proyecto de investigación antesde su puesta en marcha. Estos requisitos puedenser clasificados en dos grandes grupos. El primergrupo está integrado por los que dependen direc-tamente de las características inherentes al pro-yecto. Así, es imprescindible contar con objeti-vos que, de ser alcanzados, respondan a dudasplanteadas y aporten algo novedoso al conoci-miento científico. Nuestro idioma castellanotiene un vocablo que define magníficamente esteconcepto: “Pertinencia”.

En el caso de la investigación biomédica, además,deberíamos exigir que los resultados de la investi-gación que nos proponemos tuvieran una repercu-sión positiva en nuestra práctica clínica en benefi-cio de los pacientes. Es decir, la investigación debetener “aplicabilidad clínica” o, en términos másactuales, debe ser “trasladable” a la práctica clíni-ca en sus diferentes campos, incluida, si es el caso,la gestión sanitaria.

Pero ¿de qué nos sirve un proyecto de investiga-ción pertinente y trasladable si no tenemos los

recursos necesarios para llevarlo a cabo? Por estehilo argumental llegamos al tercer gran ingredien-te de la pócima mágica de la investigación científi-ca: la “factibilidad”.

El segundo grupo de requisitos al que nos refería-mos es más volátil y depende de cosas tan eva-nescentes como coyunturas, motivaciones y lide-razgos. No debemos, sin embargo, despreciarlos.¿Cuántos magníficos proyectos pertinentes, tras-ladables y factibles han fracasado porque no erael momento o porque no había investigadoresmotivados?

Cuando la Sociedad Andaluza de Epilepsia(SAdE), acabado ya el ingente trabajo que supu-so la elaboración de la Guía Andaluza deEpilepsia 2009, buscaba nuevos retos, surgió laposibilidad de poner en marcha un estudio epide-miológico ambicioso en epilepsia en nuestropaís. Tras un análisis concienzudo llegamos a laconclusión de que existían varias razones por lasque este proyecto reunía los requisitos esboza-dos. Las reflexiones que llevaron a esta conclu-sión, estructuradas en seis razones y documenta-das adecuadamente, constituyen el cuerpo deeste artículo.

¿Existen razones para emprender un

estudio epidemiológico ambicioso

sobre epilepsia en España?

Pedro J. Serrano CastroUnidad de Neurología y Neurofisiología. Hospital Torrecárdenas, AlmeríaPresidente de la Sociedad Andaluza de Epilepsia (SAdE)



à P. J. Serrano Castro

Razón 1. Hay escasos datos sobrela epidemiología de la epilepsia en Europa

Puede parecer extraño, pero es la realidad. La revi-sión sistemática publicada por Forsgren et al. en elaño 20051 analizó todos los estudios publicados enEuropa hasta ese momento. Los resultados dedicha revisión son ilustrativos de la verdaderasituación de la epidemiología de la epilepsia enEuropa. Si nos referimos solo a estudios de inci-dencia, se habían publicado hasta ese momento untotal de 12 trabajos con una distribución heterogé-nea2-13 (fig. 1). Así, mientras que la parte del nortede Europa, sobre todo los países escandinavos,estaban relativamente bien estudiados, no ocurríalo mismo con Centroeuropa y, sobre todo con lazona de la cuenca mediterránea, en la que solo seidentificó un estudio de calidad, el de Loisseau etal., publicado en el año 19903.

Con posterioridad a la publicación de esta revisiónsistemática solo hemos encontrado un estudio deincidencia publicado en España en el año 2007, yreferido exclusivamente a edad pediátrica14.

Algo más abundantes son los estudios de prevalen-cia. En concreto, la revisión de Forsgren encontró19 estudios de este tipo. Pero nuevamente en estecaso, nos encontramos con una gran penuria deestudios en nuestro entorno. De hecho, de los 19estudios de prevalencia europeos, solo uno deellos correspondió al territorio de la penínsulaIbérica y fue el publicado por Luengo et al. en200115. Este estudio ofrece datos bastante parcia-les referidos a una zona muy limitada en la SierraNorte de Madrid, y no puede considerarse repre-sentativo de todas las áreas geográficas de España.

En los últimos años se ha publicado un estudiomás, también de prevalencia, realizado en la pro-vincia de Huesca publicado en el año 200916.Nuevamente se trata de un estudio parcial, en estecaso limitado a adolescentes y referido a una zonamuy concreta, probablemente no representativadel total nacional.

En definitiva, hemos de concluir que, a día de hoy,los datos sobre la epidemiología de la epilepsia enEspaña (y, por extensión, en toda la cuenca medite-rránea) no existen en el caso de la incidencia, y sonmuy escasos y parciales en el caso de la prevalencia.

Figura 1. Estudios epidemiológicos de

incidencia de epilepsia publicados en Europa.

En fondo negro se muestranlos estudios que abarcan

todas las edades; en fondoverde, los estudios en edadpediátrica, y en fondo gris,

los estudios en edad adulta.


¿Existen razones para emprender un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España? ß


Ante esta situación, es práctica habitual la extrapo-lación de resultados obtenidos en entornos sociales,sanitarios y geográficos muy diferentes como sonlos países nórdicos o los Estados Unidos.

Razón 2. No conocemos datos parciales de especial interés enasignación de recursos sanitarios

En el momento actual, cada vez más el médico clíni-co se ve impelido a afrontar una faceta de gestorsanitario siguiendo el paradigma de la GestiónClínica. Las tasas epidemiológicas deben ser la fuen-te de la que se nutren los programas de asignaciónde recursos, de forma que la carencia de datos epi-demiológicos nos resta a los clínicos y a las socieda-des profesionales argumentos de peso para lucharpor conseguir los recursos asistenciales necesarios.

Con esta perspectiva, algunos datos obteniblesexclusivamente de los estudios epidemiológicospueden tener especial importancia. Así, por ponerun ejemplo, resultaría de especial interés disponerde tasas de prevalencia e incidencia de la denomi-nada epilepsia refractaria (ER), por ser este tipode epilepsia el que más recursos sanitarios consu-me. No en vano, un estudio colaborativo reciente-mente dirigido desde la Sociedad Española deNeurología, cifra el coste anual medio para pacien-tes con ER en España en 6.838 ± 8.100 euros, inclu-yendo gastos sanitarios y no sanitarios17.

Pero, de nuevo, nos encontramos con que no sabe-mos cuántos de nuestros epilépticos reúnen crite-rios de refractariedad. En concreto, en nuestroentorno, solo un estudio realizado en el sur deFrancia, en el que se analizaron personas de 16 omás años, investigó expresamente la prevalencia deER, situándola entre 0,94 a 1,36 casos por cada1.000 habitantes18. Las razones de esta carencia dedatos hay que buscarlas, entre otras, en el hecho de que la propia definición de ER ha estado someti-da a debate a lo largo del tiempo y solo reciente-mente se ha llegado a un consenso. Como postula-do general se suele partir de la afirmación de que,según su evolución, las epilepsias se pueden dividiren tres grandes grupos de acuerdo con la categori-zación propuesta por Kwan y Sander en el año200419. Pero varias dudas sobrevuelan nuestramente cuando hacemos el esfuerzo de extrapolaresos datos… ¿y si no fuera así en nuestro medio? ¿y si la nueva definición de ER hubiera modificadoestas proporciones? Solo un estudio epidemiológi-co bien diseñado puede solventar estas cuestiones.

Razón 3. La población europea no es la de hace 20 años

En los puntos anteriores hemos mencionado el estu-dio desarrollado por Loisseau et al.3 como el refe-rente básico de epidemiología de la epilepsia en paí-ses de la cuenca mediterránea. Pero lo cierto es quedesde que este estudio se publicó han pasado 21años. Cabe preguntarse qué ha pasado con la pobla-ción europea, y la española en particular, en esteperiodo de tiempo. Según los datos del InstitutoNacional de Estadística (INE), a día 1 de enero de2010 residían en España 6,5 millones de personasnacidas fuera de sus fronteras, casi el 14% de lapoblación total. Este dato refleja un aumentoextraordinario tanto del número como del porcenta-je de inmigrantes que se produjo, sobre todo, a par-tir de mediados de la década de 1990, momento en elque los emigrantes en España apenas superaban elmillón y su porcentaje rondaba el 2,5% de la pobla-ción total. A la vista de este cambio sustancial de lacomposición demográfica y étnica de nuestra socie-dad cabe plantear si lo que era cierto a principios dela década de 1990 en cuestiones epidemiológicassigue siendo cierto en la actualidad.

Además, más de la mitad de esos 6,5 millones deextranjeros proceden de países de America del Sur,Asia y África (fig. 2). La importancia de este dato enla epidemiología de la epilepsia debe ser enfatizada,ya que los estudios epidemiológicos existentes anivel mundial demuestran la existencia de una lla-mativa diferencia de las tasas de prevalencia e inci-dencia de la epilepsia en función de los entornossanitarios en los que se han desarrollado los estu-dios. Así, los estudios realizados en Sudamérica,Asia y África, principales fuentes de nuestros flujosmigratorios, muestran tasas muy superiores a las de

Figura 2. Distribución de la población extranjera residente en Españaa fecha 1 de Enero de 2010.Fuente: Instituto Nacional de Estadística.


los estudios realizados en países desarrollados. Sonvarias las posibles razones que explican estas dife-rencias, pero tal vez la más importante de ellas sea laexistencia constatada de una mayor tasa de infeccio-nes del sistema nervioso central (SNC) en estos paí-ses. Si tradicionalmente la génesis de una epilepsiaadquirida depende de una relación bidireccionalentre factores dependientes del huésped (sustratogenético) y del agente (potencial epileptogénico), enel caso de las etiologías infecciosas se ha de tener encuenta, además, la contribución del medio ambien-te, sobre todo en cuestiones relacionadas con lasalud pública y con el clima, ya que estos factorespueden favorecer la propagación de infecciones delsistema nervioso central con capacidad para generarepilepsia20.

Por poner un ejemplo paradigmático, la seropreva-lencia de cisticercosis en zonas rurales de Méjico,Guatemala, Bolivia, Perú y Ecuador oscila entre el 5y el 24%. En estos países la neurocisticercosis expli-ca el 50% de los nuevos casos de epilepsia en perso-nas mayores de 25 años20. Otras enfermedades para-sitarias como la malaria, la esquistosomiasis o lasparagonimiasis también se han descrito como facto-res de riesgo para el desarrollo de epilepsia postin-fecciosa y comienzan a verse en la práctica clínicaen algunas zonas de España (fig. 3).

Por último, existen datos preliminares que advier-ten de que algunas de las infecciones con potencialepileptogénico podrían, en virtud del cambio deambiente epidemiológico, estar en disposición dedesarrollar su ciclo vital completo también ennuestro medio, si es que no lo han hecho ya.

La respuesta a todas estas preguntas, nuevamente,debe venir de la mano de un estudio epidemiológi-co actual.

Razón 4. No entendemos por epilepsia lo mismo que hace 20 años

En el año 1993, la International League AgainstEpilepsy (ILAE) publicó unos criterios uniformescon el objetivo de armonizar todos los estudios epi-demiológicos en epilepsia21. En este consenso seestableció la existencia de una definición operativade epilepsia como una condición consistente en lapresencia de crisis epilépticas espontáneas que seproducían de forma recurrente (dos o más) y queestaban separadas entre sí por más de 24 horas. Sinembargo, en el año 2005, la ILAE presentó una revi-sión de la definición de epilepsia en la que se propo-nía incluir aquellos casos que, a pesar de que solohayan presentado una crisis aislada, tengan algunosfactores asociados que hagan que la posibilidad derecurrencia sea alta22. Esta propuesta no ha estadoexenta de polémica, sobre todo por el hecho de quepresumiblemente incrementaría de manera notablela prevalencia de la epilepsia. Con posterioridad, sepublicó una propuesta de dividir los casos en defini-tivos (crisis recurrentes no provocadas, similar a laclasificación de 1993), probables (crisis única conalta probabilidad de evolución a epilepsia) y posi-bles (crisis única con baja probabilidad de evolucióna epilepsia)23, que trataba de zanjar esta polémica.

En cualquier caso, existen objeciones a esta pro-puesta, nuevamente en relación con el sitio de rea-lización de los estudios, ya que es evidente que laposibilidad de que un caso posible sea calificadocomo probable será mayor en países con mayoracceso a pruebas diagnósticas especiales, lo quetendrá efecto sobre los resultados finales.

Razón 5. España es diferente

Si, como hemos visto anteriormente, la epilepsia esel resultado de la interacción de factores dependien-tes del medio y del sustrato genético del paciente,cabe preguntarse si desde ese punto de vista somosiguales o no a nuestros vecinos del norte de los queextrapolamos los datos epidemiológicos.

Los estudios de genética poblacional, desde los tra-bajos clásicos de Cavalli-Sforza24, han demostrado la



Figura 3. Resonancia magnética en un caso de esquistosomiasis cerebral.Cortesía de la Dra. Josefina Martínez-Simón (Hospital Torrecárdenas.Almería).


¿Existen razones para emprender un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España? ß


existencia de una considerable heterogeneidad en lacomposición genética de los pueblos europeos, másevidente si consideramos el gradiente norte-sur. Dehecho, estos datos se han argumentado como basede las diferencias de incidencia halladas en algunasenfermedades neurológicas en las que los estudiosepidemiológicos han tenido un mayor desarrollo(por ejemplo, la esclerosis múltiple). La genética depoblaciones está íntimamente ligada a los movi-mientos migratorios. Precisamente el mérito de lostrabajos de Cavalli-Sforza fue establecer una rela-ción directa entre composición genética y movi-mientos de población históricos y prehistóricos. Y esevidente que, al menos en este aspecto, España cum-ple el tópico de ser diferente, al haberse convertidodurante siglos en el mayor escenario de tránsito decivilizaciones.

Desde la llegada de los celtas en el primer milenioa. C. han pasado sucesivamente por nuestro terri-torio los pueblos fenicios, griegos, cartagineses,romanos, vándalos, suevos, alanos, visigodos yárabes. Cada uno de ellos dejó su impronta genéti-ca sobre el sustrato de los pueblos autóctonos,dando un resultado que, por mera lógica, debe serdifícilmente repetible.

Nuevamente, apenas hay datos al respecto.Desconocemos si los grandes síndromes epilépti-cos con sustrato genético manifiestan diferenciasen función de la peculiaridad genética de sus habi-tantes. Solo un estudio epidemiológico actual yrealizado en nuestro ámbito puede responder aesta pregunta.

El análisis de estas cinco razones parece dejarclaro que la realización de un estudio epidemioló-gico en España es pertinente y trasladable.

Nos resta el análisis de la factibilidad y coyunturas.A este asunto dedicaremos nuestra última reflexión.

Razón 6. Disponemos de recursosmateriales, personales y apoyoexterno para la realización delestudio

En los últimos tiempos se han producido una seriede coyunturas que han creado un marco realmenteinmejorable para la génesis de estudios colaborati-vos de investigación clínica neurológica en nues-tro país. Citaremos algunas de estas coyunturas.

Desde hace pocos meses, la Sociedad Española deNeurología ha puesto en marcha una Oficina depromoción de la investigación, ubicada en susdependencias de la sede de Madrid. Es el objetivode esta Oficina dar soporte a proyectos de investi-gación ambiciosos de ámbito nacional, y entre suscometidos se encuentran el diseño, ubicación ymantenimiento de bases de datos, así como lacoordinación de grupos de investigadores ubica-dos en diferentes localizaciones geográficas a través de gestores de I + D. Esta Oficina, inédita anivel nacional en el seno de una sociedad científi-ca, está llamada a constituir en el futuro un puntode referencia para la investigación en neurologíaclínica en nuestro país y constituye el marco idó-neo, si no imprescindible, para la realización de unestudio epidemiológico ambicioso como el queconstituye el tema del presente artículo.

Pero nada sería posible sin personas interesadasen liderar y llevar adelante el proyecto. En estesentido, no descubro nada nuevo al afirmar que lainvestigación en epilepsia en España, en los últi-mos años, ha alcanzado un nivel de excelencia queno se había visto con anterioridad. Existen variosgrupos de investigación que han desarrollado tra-bajos de gran relevancia y han conseguido aumen-tar el índice de impacto de las publicaciones sobreepilepsia provenientes de nuestro país. Pero elasunto que nos ocupa atañe de forma directa a lainvestigación clínica, tradicionalmente la cenicien-ta de la investigación a pesar de su indudable rele-vancia. Pues bien, también en los últimos añosnuestro país ha asistido al desarrollo de varios gru-pos clínicos que han realizado un ingente trabajodesde esta perspectiva. Hemos de destacar en estepunto el Grupo de Estudio de Epilepsia de laSociedad Española de Neurología, que, entre otrasmuchas iniciativas, editó la Guía oficial para eldiagnóstico y tratamiento de la Epilepsia de200825, o el de la Sociedad Andaluza de Epilepsia,editora de la Guía Andaluza de Epilepsia 200926,un documento que ha superado los filtros de cali-dad de Guías de Práctica Clínica impuestos por elrepertorio de Guías del Sistema Nacional de SaludGuiasalud (www.guiasalud.es). Precisamenteestas dos sociedades científicas, junto con elGrupo de Estudio de Neuroepidemiología de laSEN, grupo también relevante en los últimos añospor su actividad científica, han confluido en suvaloración como de alto interés la puesta en mar-cha de un estudio de este tipo en nuestro país yhan manifestado su predisposición a liderar, deforma paritaria, este proyecto.




Pero para conseguir factibilidad es necesario, porfin, también apoyo económico, pues las sociedadescientíficas por definición suelen adolecer de falta deestos recursos. Dos compañías farmacéuticas de latalla de EISAI Farmacéutica y BIAL, en su línea acre-ditada de apoyo a la investigación en epileptología,han ofrecido el apoyo económico complementario alos recursos aportados por las sociedades científicaspara que, finalmente, podamos decir que el proyectopropuesto sea factible.

Es nuestra obligación agradecer desde estas líneasa EISAI Farmacéutica y BIAL su predisposición aparticipar en esta aventura, demostrando una vezmás su compromiso con la investigación en epilep-tología en España y Portugal.

Esta es la historia de cómo se ha gestado el pro-yecto EPIBERIA: Estudio epidemiológico deincidencia y prevalencia en epilepsia en España,que se concibe como un gran estudio epidemio-lógico representativo del total de la realidadnacional capaz de dar respuesta a los interrogan-tes planteados en el presente artículo bajo losauspicios de las sociedades científicas mencio-nadas.

Afirmaba Santiago Ramón y Cajal desde las pági-nas de su libro Los tónicos de la voluntad27 que“toda obra grande, tanto en arte como en ciencia,es el resultado de una gran pasión puesta al servicio de una gran idea”. Es hora de demos-trarlo.

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Bibliografía



Introducción

Desde que el premio Nobel Eric R. Kandel analiza-ra el concepto clásico de los procesos mentales ylos postulara en 1998 en cinco principios (tabla I)1

nuestra percepción del cerebro ha cambiado. Nodebemos ver el cerebro como un elemento estáti-co en el que los cambios son drásticos y sin modi-ficación a largo plazo, sino más bien como unaestructura dinámica en la que se pueden realizarmodificaciones desde diferentes aproximaciones.

Esta plasticidad va muy acorde con la potencialidadpropia del ser humano y refleja claramente nuestrascapacidades y como estas se van modificando con eldesarrollo. Además, pone en un nivel más cercanolas distintas aproximaciones terapéuticas de las quedisponemos y nos explica por qué funciona el place-bo o las modificaciones a largo plazo que observa-mos en algunos de nuestros pacientes2.

Principios básicos en neurociencias

Aunque el concepto clásico de la actuación de losfármacos en el sistema nervioso se centra funda-mentalmente en una idea “receptorista” inhibi-ción/excitación derivada del diseño de los mismosy de la aplicación de muchos de ellos en psiquia-

tría, los principios del funcionamiento cerebral y elaprendizaje en los adultos se centran en otrosaspectos (fig. 1).

En el adulto, las ideas de aprendizaje se basan en losprincipios de habituación, que es una disminuciónde la respuesta conductual que resulta de la presen-tación repetida de un estímulo. Lo entenderíamoscon el aprender a identificar e ignorar inconsciente-mente estímulos. Y la sensibilización es el conceptocontrario, es el aumento de la respuesta refleja1.

Otro concepto interesante lo hemos observado enlos nuevos tratamientos. Hemos vivido que ungrupo de antiepilépticos son útiles en el tratamien-to de otras patologías del sistema nervioso como lamigraña, los trastornos bipolares o el dolor. Quepodemos mejorar a nuestros pacientes con cefaleaen racimos con verapamilo, topiramato o median-te la estimulación del hipotálamo posterior/mesen-céfalo ventral, o que fármacos como la amantadinamejoran aspectos considerados antagónicos en laenfermedad de Parkinson2.

Aspectos fisiopatológicos

La sinapsis es por excelencia el elemento dinámi-co. Dispone de mecanismos para modificar su acti-

Neuromodulación:un concepto del siglo XXI

Jesús Porta-EtessamServicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid


vidad3-5. Esta capacidad se conoce como plastici-dad neuronal, y es muy útil en los niños, en los quelos experimentos han mostrado una gran potenciaprospectiva, que sin embargo en ocasiones es laresponsable de la aparición de trastornos asocia-dos a tratamientos crónicos (discinesias en laenfermedad de Parkinson), el desarrollo de epilep-sia en los experimentos de Kindling, la distonía oel dolor que observamos en el síndrome del miem-bro fantasma6-13. También es un recurso en la reha-bilitación de enfermos con trastornos neurológi-cos, y es la base del aprendizaje14-16.

Desde una aproximación clínica el concepto deneuromodulación explicaría hallazgos que obser-vamos en nuestros pacientes de una manera máscoherente que los conceptos clásicos de excita-ción o inhibición17. En principio, lo que vemos esuna vuelta a la normalidad que en muchas oca-siones no se justifica por una inactivación de unreceptor, sino más bien por su regreso a un fun-cionamiento normal. Esta normalización tera-péutica enlazaría además con los conceptos clá-sicos de las neurociencias sobre el funciona-miento del sistema nervioso central y las ideas defacilitación y aprendizaje18,19.

Desde una aproximación evolutiva también podríaser más adecuado el término neuromodulación enfunción de los cambios dinámicos que observamosen algunas enfermedades en relación con el trata-miento, en este caso, la enfermedad de Parkinsonsería paradigmática20.

Concepto de neuromodulación

El concepto de neuromodulación tiene interésdesde una visión en distintos estratos. Es decir,desde una aplicación médica-social hasta un men-saje conceptual más acorde con la manera deactuar de los fármacos2,21.

Desde una visión clínico-terapéutica, la neuromo-dulación se puede considerar en tratamientostransversales, que han demostrado utilidad en dis-tintos procesos. Esta idea surge fundamentalmen-te en el ámbito de la cefalea, donde se observa quetratamientos antiepilépticos muestran eficacia enpacientes con migraña, y se adopta este términopara denominarlos17. Este concepto parece cohe-rente si partimos de la premisa de que su eficaciaestá irremediablemente relacionada con el meca-nismo de acción del fármaco.

Si nos centramos en aspectos básicos, se denomi-na neuromodulación a la normalización terapéuti-ca de la actividad del sistema nervioso centralmediante distintas terapias con un efecto benefi-cioso que puede perdurar a largo plazo. Debajo deeste concepto entrarían todo tipo de tratamientos,y refleja de una manera clara los conceptos ex-traídos de las ideas de Kandel1. Este concepto sepuede extrapolar a diversas terapias que modifi-can el funcionamiento del sistema nervioso cen-tral permitiendo su normalización.


à J. Porta-Etessam

Tabla I. Los cinco principios de los procesos mentales1

1. Todos los procesos mentales son neuronales.

2. Los genes y las proteínas que codifican condicionan las conexionesneuronales.

3. La experiencia modifica la expresión genética.

4. El aprendizaje cambia las conexiones neuronales.

5. La psicoterapia altera la expresión génetica.

Figura 1. Ejemplo de mecanismo de acción consistente enpotenciar la transmisión sináptica del GABA, disminuyendo sumetabolismo, potenciando su acción a través de sus receptores,o como la gabapentina potenciando su liberación presináptica.Fármacos con mecanismos de acción similares no comparten elmismo grado de eficacia ni las mismas indicaciones.


Neuromodulación: un concepto del siglo XXI ß


Partiendo de esta idea entendemos que aunque elproducto final del proceso pueda ser distinto, lasmodificaciones en la función deben ser finitas ycompartirse en el funcionamiento del sistema ner-vioso. Sería la localización del cambio la que impli-caría la diferente expresión clínica. Esta aproxima-ción es más compleja y quizá abstracta que losconceptos clásicos, pero explica cambios queobservamos en los pacientes con trastornos bipo-lares, migraña o enfermedad de Parkinson, que noes la expresión simplemente de una inhibición oexcitación17,20, sino que podemos “modular”mediante la búsqueda del equilibrio2,20,21. Estavisión va más en la línea de las ideas clásicas de lasneurociencias sobre aprendizaje y facilitación.

Si nos centramos en la visión social, también puedeser útil el cambio de la terminología aunque en oca-siones el fármaco no refleje realmente la idea básicade la neuromodulación. Aunque clásicamente en lasneurociencias hemos denominado a los fármacospor su función (antidepresivos, antimigrañosos,antiepilépticos, etc.) y no por su grupo farmacológi-co, este hábito parece inadecuado, e incluso un fár-maco que ha sido autorizado inicialmente para unadeterminada patología, y que posteriormente es útilpara otros procesos, no debería denominarse exclu-sivamente por su función inicial. Dado que actúan enel sistema nervioso y su indicación es más extensa,el término neuromodulador posiblemente sea máscorrecto en la denominación del grupo.

Sin embargo, también podemos correr riesgos comoel transmitir la idea incorrecta de que todo sirve paratodo. Está claro que en el sistema nervioso centralcompartimos neurotransmisores, receptores, fun-ciones, circuitos, pero esto no implica que un fárma-co sea útil para todos los procesos. De hecho, basa-dos en el planteamiento que hacemos sobre lamodulación, muchos podrían ser perjudiciales por elcambio que producen. Así lo observamos en la clíni-ca habitual, en la que algunos efectos secundarios deeste grupo de fármacos son síndromes neurológicoso cuadros psiquiátricos.

Aspectos clínicos

Desde una aproximación clínica, la idea de neuro-modulación es práctica y nos permite la individua-lización terapéutica. Actualmente disponemos deun gran número de fármacos para el tratamientode las enfermedades neurológicas. Muchos deellos han mostrado utilidad en distintas patologías.Los ejemplos más habituales son el topiramato y la

zonisamida, que además de estar indicados en laepilepsia, han mostrado en distintos estudios quepodrían desempeñar un papel importante en otraspatologías. El topiramato está aprobado en el tra-tamiento de la migraña, y la zonisamida ha mostra-do eficacia en varios estudios en pacientes conmigraña crónica. Además, pueden ser útiles en eltratamiento del temblor y en el trastorno bipolar.Esta idea, que es común en un importante númerode moléculas, por un lado nos permite la seleccióndel tratamiento en función del perfil médico delpaciente, y por otro, plantearse estudios en otraspatologías en nuevos fármacos autorizados.

En el campo de la epilepsia disponemos de múlti-ples ejemplos. Como la carbamazepina, que hamostrado su utilidad además de en el control delas crisis, en la neuralgia del trigémino, en el dolorneuropático y en el trastorno bipolar; se ha obser-vado asimismo cómo otros fármacos han mostra-do su eficacia en enfermedades neurológicas22,23.Múltiples fármacos diseñados y comercializadosinicialmente como antiepilépticos han demostradoser eficaces en otros cuadros neurológicos y psi-quiátricos. Desde el valproato (epilepsia, migrañay trastorno bipolar) al topiramato (epilepsia,migraña, cefalea en racimos, trastorno bipolar,temblor esencial, discinesias, etc.)2,24,25.

Esta capacidad de los fármacos nos permite undiseño terapéutico más adecuado y nos obliga avalorar siempre la comorbilidad a la hora de selec-cionar un fármaco. Es evidente que con el aumen-to de la oferta terapéutica, cada vez podemos ins-taurar un tratamiento más a medida del paciente,aunque como es obvio el tratamiento primario esel de la causa por la que se consulta, evitando quepor el uso de un solo fármaco para dos patologíasimportantes dejemos de tratar adecuadamente unade ellas, o las dos. Este hecho es relativamentecomún en el tratamiento de la depresión asociadaa la migraña crónica, donde en ocasiones recurri-mos a un antidepresivo tricíclico o uno dual paratratar ambos procesos sin mejoría, cuando real-mente deberíamos haber seleccionado el preventi-vo más adecuado para la migraña y el antidepre-sivo más ajustado al paciente.

Conclusiones

Nuestra especialidad ha experimentado un grannúmero de cambios en los últimos 20 años. Se haavanzado de manera vertiginosa en el conocimien-to de las neurociencias, las nuevas técnicas nos



à J. Porta-Etessam

permiten estudiar mejor el sistema nervioso cen-tral, las enfermedades y su expresión, y hemosobservado la aparición de numerosos fármacosútiles para tratar a nuestros pacientes y con unmejor perfil de efectos secundarios. Tambiénhemos vivido un cambio social con la búsqueda delconcepto de calidad de vida; el paciente no soloquiere que mejore la enfermedad, sino también evi-

tar los efectos secundarios y poder hacer una acti-vidad normal. Todo esto hace que el neurólogonecesite unos conocimientos extensos y que alenfrentarse a un paciente no solo tenga que mirarel síntoma por el que consulta, analizarlo en suconjunto, sino que debe tener en cuenta todosestos factores para decidir el tratamiento más ade-cuado.

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Bibliografía



No obstante, en la actualidad en torno a un25% de pacientes con epilepsia son resistentesa los FAE, por lo que son necesarios FAE adi-cionales, más eficaces y efectivos. Por dichomotivo, se ha iniciado recientemente la comer-cialización de los FAE de tercera generación(acetato de eslicarbazepina, lacosamida, rufi-namida) y próximamente dispondremos deotros que están en fases avanzadas de desarro-llo (brivaracetam, perampanel, retigabina,etc.). Entre los FAE de tercera generación seincluyen algunos con estructura molecular

nueva y otros que son derivados de FAE exis-tentes en los que por modificación de suestructura química, se obtienen moléculas conpropiedades biológicas muy mejoradas1.

Dentro de los FAE de tercera generación deri-vados de otros previos tenemos el acetato deeslicarbazepina (ESL), perteneciente a lafamilia de las carboxamidas. Tiene una estruc-tura química similar a la carbamazepina (CBZ)y a la oxcarbazepina (OXC). Comparte conellos un núcleo de dibenzacepina con el susti-

Juan Carlos Sánchez ÁlvarezServicio de Neurología.Hospital Universitario San Cecilio. Granada

A finales de la década de 1980 subsistían diversos fármacos con propiedadesantiepilépticas (ácido valproico, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuxi-mida, fenitoína, fenobarbital y primidona), que, de forma aproximada, lograbancontrolar las crisis en las dos terceras partes de los pacientes con epilepsia. A lolargo de las dos últimas décadas se han ido sumando de forma paulatina los fár-macos antiepilépticos (FAE) de segunda generación (gabapentina, lamotrigina,levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrina yzonisamida), que globalmente son mejor tolerados, tienen mejor farmacocinéticay menor capacidad de interacción, y han logrado controlar un 15-20% de lospacientes que no respondían al tratamiento con los FAE antiguos.

De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina

Evolución de las carboxamidas

06_epilepsia 18/7/11 09:29 Página 33

à J. C. Sánchez Álvarez


tuyente 5-carboxamida, pero es estructural-mente diferente en la posición 10-11 (fig. 1).Esta variación molecular tiene como resulta-do diferencias en el metabolismo de los tresFAE. El metabolito fundamental de la CBZ esla carbamazepina-10,11-epóxido, principalmetabolito activo al que se deben gran partede los efectos adversos y la capacidad deinducción enzimática y autoinducción de laCBZ. Los metabolitos de la OXC son una mez-cla racémica de los enantiómeros R-licarbaze-pina y S-licarbazepina, con una proporción de1:4, con lo que se reduce la capacidad inducto-ra. El ESL es un profármaco de la eslicarbaze-pina, el enantiómero S de la licarbazepina, enla que se transforma en más del 90%. Los tresFAE comparten el mismo mecanismo deacción, la inhibición de los canales del sodiodependientes de voltaje2,3.

Historia de las carboxamidas

La CBZ fue descubierta en 1953 por el quími-co Walter Schindler en Basilea trabajando enla empresa farmacéutica Geigy (en la actuali-dad integrada en el grupo Novartis). Secomercializó en un principio para tratar laneuralgia del trigémino en 1962, lograndoconsagrarse como el fármaco de referenciapara dicha afección, dada su alta efectividad.Se comenzó a utilizar como FAE en 1965 en elReino Unido, llegando a España en 1968 conel nombre de Tegretol®. En la actualidad tienecomo indicaciones la epilepsia, el trastornobipolar y enfermedades esquizoafectivas ycomo fármaco antineurálgico, existiendovarios genéricos del mismo.

La OXC fue sintetizada por Ciba-Geigy en1966 a partir de CBZ, y no fue comercializadahasta 1990 en Dinamarca, introduciéndose

paulatinamente en distintos países europeos.Llegó al mercado español (con el nombre deTrileptal®) y Estados Unidos a comienzos dela década de 2000, y en la actualidad existennumerosos genéricos en España.

El ESL fue sintetizado en 1996 en la empresaBial-Portela, y fue la primera patente farma-céutica portuguesa. Se realizó toda su investi-gación farmacéutica y clínica a lo largo de laúltima década. Fue aprobado su uso clínicoen Europa en abril de 2009, para el tratamien-to de la epilepsia focal y secundariamentegeneralizada en terapia añadida en pacientesmayores de 18 años. Se comercializó esemismo año en diversos países europeos, enPortugal en 2010 y en España en febrero de2011.

Remontándonos a sus orígenes, la CBZ estu-vo conviviendo con los barbitúricos y la feni-toína durante más de dos décadas, siendo uti-lizada habitualmente en politerapia, connumerosas interacciones entre sí y con otrosfármacos, dado el fuerte carácter inductor detodos ellos. A comienzos de la década de 1980comenzó a preconizarse la monoterapia conFAE4, y fue a partir de ese momento cuandocomenzaron a practicarse estudios compara-tivos entre FAE. El primero de ellos comparóde forma aleatorizada y enmascarada la CBZcon fenitoína, fenobarbital y primidona enmonoterapia en 622 adultos con epilepsiafocal. En este estudio se comprobó que laCBZ fue más eficaz y con menos efectosadversos que el fenobarbital y la primidonaen el control de las crisis focales, y fue másefectiva que la fenitoína por tener menosefectos adversos5. Años después, fue compa-rada la CBZ frente al ácido valproico en 480adultos con epilepsia focal. Se demostró quefueron similares en el control de las crisistónico-clónicas secundariamente generaliza-das, pero la CBZ fue superior en el control delas crisis focales y tuvo menos efectos adver-sos a largo plazo, si bien el porcentaje deexantemas ocurrió más a menudo con la CBZ(CBZ 11%; ácido valproico 1%; p < 0,001)6. Apartir de ese momento, la CBZ se empezó aconsiderar como el FAE de referencia en laepilepsia focal.

A inicios de los noventa comenzaron a intro-ducirse los FAE de segunda generación, sien-

Figura 1. Familia de las carboxamidas.


Evolución de las carboxamidas. De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina ß

do los primeros gabapentina, lamotrigina,oxcarbazepina, vigabatrina y zonisamida.Este último fue comercializado solo en paísesorientales y no llegó a Europa hasta bienentrado el presente siglo. Todos se utilizaroninicialmente en terapia añadida, y tras variosaños solo algunos fueron aprobados paramonoterapia. En el primer estudio realizadocon un FAE de segunda generación compara-do con la CBZ, se aleatorizaron 235 pacientesa recibir OXC o CBZ. Se comprobó que nohubo diferencias significativas en la frecuen-cia de crisis, si bien la OXC causó menos efec-tos secundarios importantes que la CBZ (p =0,04) y al analizar la tolerabilidad, existía unatendencia favorable hacia la OXC, concluyen-do los autores que la OXC era una alternativavaliosa a la CBZ7. Años más tarde, se analiza-ron 947 pacientes de ocho centros participan-tes en estudios con OXC, y se comprobó queaunque la incidencia de exantema era inferiora la de la CBZ, apareció en un 6% de lospacientes y la hiponatremia era superior a lade la CBZ, presentándola alrededor de lacuarta parte de los pacientes con OXC8. Esteúltimo aspecto fue quizás lo que impidió eldesarrollo esperado de este FAE, puesto quees un fenómeno muy frecuente. Fue compro-bado en 97 pacientes tratados con OXC y 451tratados con CBZ, en los que se constató unacifra de sodio en sangre inferior a 135 mEq/len el 29,9% de los tratados con OXC y en el13,5% de los tratados con CBZ (p < 0,0001) ypor debajo de 129 mEq/l en el 12,4% con OXCy el 2,8% con CBZ (p < 0,001), existiendo unaestrecha relación con la edad, puesto que el62,2% de los pacientes mayores de 40 añosdesarrollaron hiponatremia9.

El primer FAE de segunda generación intro-ducido en España fue la vigabatrina, y aun-que inicialmente resultó muy eficaz en tera-pia añadida, al compararlo en monoterapiacon CBZ en 100 pacientes fue menos eficazen el control de las crisis focales o generali-zadas tónico-clónicas, si bien al tener menosefectos adversos inmediatos, resultó similaren efectividad10. Este hecho fue confirmadoen un estudio multicéntrico posterior reali-zado con mayor número de pacientes, en elque el tiempo a la primera crisis postaleato-rización fue significativamente mayor conCBZ que con VGB (p = 0,0001)11. Con lalamotrigina ocurrió algo distinto. En el pri-

mer estudio que comparó la monoterapiacon CBZ y lamotrigina en epilepsia focal denuevo diagnóstico, fueron igual de eficacesen el control de las crisis durante las últimas24 semanas de tratamiento, pero la CBZ tuvoque ser retirada en más ocasiones por efec-tos adversos (27% versus 15%), siendo elexantema el más relevante (CBZ 13,2%; LTG9,2%)12. En la epilepsia del anciano, al sermenos agresiva en cuanto a frecuencia decrisis, tanto la gabapentina como la lamotri-gina resultaron ser más efectivas que la CBZ,al tener menos efectos adversos, ser mejortoleradas y tener similar eficacia13. En estu-dios posteriores se comprobó que efectiva-mente el tiempo a la retirada del tratamientofue menor con lamotrigina, pero el tiempo ala primera crisis postaleatorización y el tiem-po libre de crisis fueron más favorables conCBZ, sugiriendo que esta puede ser superioren eficacia a la lamotrigina, aunque conmayor incidencia de efectos adversos14.

Estos resultados pudieron comprobarse en elmayor estudio aleatorizado realizado hasta lafecha, con 1.721 pacientes mayores de cuatroaños, con epilepsia focal, en el que se compa-raron CBZ con gabapentina, lamotrigina,OXC y topiramato en monoterapia. En esteestudio se analizó el fallo del tratamiento conretirada precoz y el tiempo a la remisión de 12meses. Pudo comprobarse que la lamotriginafue significativamente mejor que la CBZ alanalizar el fallo de tratamiento, o sea fue másefectiva, siendo la gabapentina y el topirama-to inferiores a la CBZ y la OXC similar a laCBZ. Sin embargo, al analizar el tiempo a la remisión de 12 meses, o sea la eficacia, laCBZ fue significativamente mejor que la gaba-pentina, teniendo una ventaja no significativasobre la lamotrigina, el topiramato y la OXC.Se concluyó que la lamotrigina era clínica-mente mejor que la CBZ en cuanto al fallo detratamiento, y que era una alternativa coste-efectiva para los pacientes con epilepsiafocal15. Más o menos sobre esas fechas, 81neurólogos de 56 centros hospitalarios denuestro país realizaron un estudio conpacientes adultos con epilepsia, tratados enmono o politerapia en el que se analizabandistintas estrategias para detectar efectosadversos de los FAE en la práctica clínica diaria. En este estudio, uno de cada cuatropacientes tratados en monoterapia (n = 288)





y uno de cada dos pacientes tratados con aso-ciación de FAE (n = 289), tomaban una carbo-xamida (CBZ u OXC)16.

De los FAE de segunda generación introduci-dos en los últimos años, solo el levetiracetamse ha comparado con la CBZ en monoterapia.En este estudio, realizado con 579 adultoscon epilepsia de nuevo diagnóstico, tanto concrisis focales como generalizadas tónico-cló-nicas, fueron aleatorizados a recibir levetira-cetam (500 mg dos veces al día) o CBZ deliberación prolongada (200 mg dos veces aldía) y si tenían crisis en un inicio, se incre-mentaba la dosis de forma escalonada hasta1.500 mg de levetiracetam o 600 mg de CBZ-R, ambos dos veces al día. Al hacer un análi-sis por protocolo, el 73% de los pacientes tra-tados con levetiracetam y el 72,8% con CBZ-Rno tuvieron crisis durante seis meses, siendoretirados del estudio por efectos adversoscon levetiracetam el 14,4% y con CBZ-R el19,2%; al realizar el análisis por intención detratar, permanecieron libres de crisis duranteun periodo igual o superior a un año, el 49,8%con levetiracetam y el 53,3% con CBZ-R, noteniendo significación estadística ninguna lasdiferencias de resultados. Al finalizar el estu-dio, el 11,9% de los tratados con levetiracetamy el 13,4% de los tratados con CBZ-R fueronclasificados como pacientes con epilepsia sinclaro origen focal. Los autores concluyeronque el levetiracetam y la CBZ-R fueron equi-valentes en el control de crisis en la epilepsiade nuevo diagnóstico en un estudio que imita-ba la práctica clínica diaria, y que muchospacientes con epilepsia responden a dosisbajas de FAE17. Su eficacia contrastada, suamplio espectro, su excelente farmacocinéti-ca y el disponer de una formulación intrave-nosa, han contribuido al incremento de usodel levetiracetam en estos últimos años.

Por otro lado, en un estudio de observaciónprospectivo, realizado entre 2008 y 2009 por68 neurólogos de 54 hospitales españolescon pacientes con epilepsia focal refractariatratados con dos FAE, en el que se analizabala influencia del cambio de FAE en la grave-dad de las crisis y en la calidad de vida, alcomienzo del estudio el 38,5% de 249 pacien-tes tomaban CBZ y al finalizarlo el 27,6%seguían tomando dicho FAE18. Cabe desta-car que estaba diseñado para el cambio de

tratamiento, y existían en ese momento másde 15 FAE comercializados eficaces en epi-lepsia focal. Como vemos, a pesar de los másde 40 años de uso de la CBZ en España, aúnse utiliza frecuentemente en la epilepsia.Esto, sin duda, se debe a que es uno de losFAE de más elevada eficacia en el tratamien-to de la epilepsia focal. Bien es cierto quevarios FAE de segunda generación se toleranmejor y tienen una mejor cinética, perohasta la fecha ningún FAE ha demostradoser superior globalmente. La OXC es más omenos similar a la CBZ en eficacia, y tienealgunas ventajas en la tolerabilidad, pero suuso en adultos ha quedado limitado por losinconvenientes comentados anteriormente.¿Y qué ocurrirá con el ESL?: Pues la prácticaclínica y el tiempo lo decidirán, aunque enteoría tiene un buen perfil farmacocinético,ha demostrado ser eficaz en la epilepsiafocal, es apropiadamente tolerado y tieneuna excelente comodidad de uso y posolo-gía. Veamos estos aspectos.

Acetato de eslicarbazepina: la nueva carboxamida

La composición molecular del ESL es (S)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida y fue llamado BIA 2-093 en suorigen. El aspecto más importante de sumetabolismo es que no se forma 10,11-epóxi-do, que es el responsable de numerosos efec-tos adversos y de la inducción y autoinduc-ción enzimática de la CBZ. A diferencia de laOXC, que se metaboliza a una mezcla de S- yR-enantiómeros de licarbazepina (en una pro-porción de 4:1), el ESL se transforma en S-licarbazepina en una proporción de 22:1 conrespecto a R-licarbazepina, siendo S-licarba-zepina o eslicarbazepina el fármaco activo19.Su mecanismo de acción preciso y exacto noes conocido. No obstante, se ha comprobadoque estabiliza el estado inactivado de loscanales del sodio dependientes de voltaje. Laeslicarbazepina tiene una elevada afinidadpor el estado inactivado del canal de sodio, yes tres veces inferior a la CBZ su afinidad porel mismo durante el estado en reposo. De estaforma, el ESL tiene una selectividad muy mar-cada por la inhibición de las neuronas epilép-ticas, y es mucho menor sobre las que tienenuna actividad normal, teniendo por lo tanto




menor probabilidad de interferir con el fun-cionamiento neuronal normal2,3.

Farmacocinética

Tras la administración oral del fármaco, elESL se transforma por medio de las hidrola-sas intestinales y hepáticas a eslicarbazepi-na. Esta constituye en humanos en torno al95% el metabolito fundamental del ESL. Unporcentaje pequeño se metaboliza a oxcar-bazepina y R-licarbazepina. La unión a pro-teínas plasmáticas es relativamente baja,inferior al 40%. La eslicarbazepina se excre-ta por la orina en dos terceras partes inalte-rada, y la otra tercera parte como conjugadoglucurónido inactivo, suponiendo el 93% detodos los metabolitos recuperados en orinay el resto como R-licarbazepina, OXC y susrespectivos glucurónidos. La farmacocinéti-ca de la eslicarbazepina es totalmente linealy predecible, dependiente de dosis, tanto ensujetos sanos como en pacientes con epilep-sia, en el intervalo de 400 a 2.400 mg, y sudistribución tisular es extensa. El pico deconcentración plasmático máximo (Cmáx) sealcanza en un tiempo de 2-3 horas postdosis(tmáx) y alcanza una concentración plasmáti-ca estable en 4-5 días tras una dosis diaria, loque indica una vida media efectiva de 20-24horas. En adultos sanos y adultos con epi-lepsia la vida media aparente (t1/2) de la esli-carbazepina es de 10-20 horas y 13-20 horasrespectivamente. No afecta su propio meta-bolismo ni aclaramiento. La absorción ymetabolismo del ESL no se modifica por laingesta de alimentos2,20,21.

No se observan variaciones farmacocinéticasdependientes del sexo, ni de la raza ni de laedad, siempre que la función orgánica estéindemne20-23. No existen datos en el embara-zo ni en la mujer lactante, por lo que se debenseguir las medidas generales recomendadasen estas situaciones. Los metabolitos del ESLse eliminan fundamentalmente por excreciónrenal. Un estudio en pacientes con insuficien-cia renal, desde leve a grave, mostró que suaclaramiento y por lo tanto su exposición sis-témica, es dependiente de la función renal.Por dicho motivo, es necesario ajustar ladosis en función del aclaramiento de creatini-na. Si el aclaramiento de creatinina es supe-rior a 60 ml/min no se requiere ajuste de

dosis. Si está comprendido entre 30 y 60ml/min, la titulación de ESL debe ser lenta (adías alternos, por ejemplo) y, en términosgenerales, se debe utilizar la mitad de dosis,aunque puede adaptarse, dependiendo de larespuesta. El ESL no debe administrarse apacientes con insuficiencia renal grave en elmomento actual, por no disponer de datos24.No se han observado variaciones significati-vas con respecto a la farmacocinética delESL, y sus metabolitos en los pacientes confallo hepático leve o moderado, y por lo tantono es necesario el ajuste de dosis. No se reco-mienda el uso de ESL en pacientes con fun-ción hepática muy deteriorada, dado que demomento se carece de datos25.

La eslicarbazepina tiene un efecto inductordébil de CYP3A4 y de UDP-glucuronil transfe-rasa e inhibidor de CYP2C19, por lo que modi-fica el metabolismo de los fármacos que seeliminan principalmente a través de estas víasmetabólicas. Al iniciar, interrumpir o modifi-car las dosis de ESL, puede llevar de 2 a 3semanas alcanzar el nuevo nivel de actividadenzimática. Esto debe tenerse en cuentacuando se combine con fármacos metaboliza-dos por estos sistemas enzimáticos. Con res-pecto a otros FAE, es conocido que el ESLafecta el metabolismo de la fenitoína, incre-mentando esta en torno a un tercio cuando seadministra una dosis diaria de 1.200 mg deESL, y la exposición a eslicarbazepina dismi-nuye aproximadamente un tercio debido a lainducción de fenitoína, por lo que se reco-mienda disminuir la dosis de fenitoína eincrementar la de ESL en función de la res-puesta individual. Con la CBZ, la exposición ala eslicarbazepina disminuye también un ter-cio, sin apreciarse modificaciones de la CBZo su epóxido, por lo que se debe incrementarla dosis de ESL en función de la respuestaindividual. No obstante, se debe tener presen-te que la asociación de ESL con CBZ en ensa-yos clínicos ha producido una mayor tasa deefectos adversos dosis-dependientes (mareo,diplopía, etc.). No se necesita ajuste de dosiscuando se asocia a ácido valproico, lamotrigi-na, levetiracetam o topiramato. No se reco-mienda su uso concomitante con OXC2,22.

Con respecto a otros fármacos de amplio uso,es necesario conocer que interfiere con elmetabolismo de los anticonceptivos hormona-




les orales, disminuyendo la actividad del levo-norgestrel y etinilestradiol un 37% y 42% a ladosis de 1.200 mg de ESL. Este porcentaje dis-minuye a dosis menor, siendo por lo tanto dosisdependiente. En mujeres fértiles se debe utili-zar un método anticonceptivo adecuado duran-te la exposición a ESL. La simvastatina se vereducida un promedio del 50%, por lo que debeincrementarse la dosis de esta cuando se usecon ESL. La warfarina disminuye ligeramente,pero no se modifica su farmacocinética ni lacoagulación. Se recomienda controlar la anti-coagulación cuando se inicie o modifique untratamiento con ESL, dada la posible variabili-dad individual en la interacción. Puede existiruna interacción con los inhibidores de la mono-aminooxidasa (IMAO), dada la relación estruc-tural del ESL con los antidepresivos tricícli-cos2,22. En la tabla I se exponen las característi-cas farmacocinéticas más relevantes del ESL.

Eficacia en ensayos clínicos

La eficacia del ESL en la epilepsia se ha com-probado en dos ensayos en fase II, uno en

niños23 y otro en adultos26, y en tres ensayos enfase III en adultos27-29, todos con epilepsia focalrefractaria. El primero, realizado en un solocentro, en abierto, con 29 niños o adolescentes,estaba centrado sobre todo en la farmacociné-tica, pero también se analizó la eficacia y latolerabilidad. Se comprobó una disminución dela frecuencia de crisis dosis-dependiente, perola escasa potencia relativa del ensayo, por elpequeño número de sujetos y por ser en abier-to, solo permite concluir que el ESL fue bientolerado y tuvo eficacia en sujetos menores de18 años. Son necesarios más estudios en estegrupo de población para extraer conclusio-nes23. El segundo fue un estudio aleatorizado,multicéntrico, con doble enmascaramiento,controlado con placebo, realizado con 143adultos, que tomaban uno o dos FAE y teníancuatro o más crisis de comienzo focal al mes.Los pacientes se aleatorizaron a tomar ESL(titulado hasta 1.200 mg/día) en una sola tomadiaria, dos tomas diarias con igual dosis diariade ESL o placebo. Se analizó la tasa de respon-dedores (disminución de crisis > 50% con res-pecto al periodo basal). El porcentaje de res-

Tabla I. Características más relevantes de la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina

Acetato de eslicarbazepina Acciones o comentarios

Absorción oral Hidrólisis intestinal y hepática a eslicarbazepina en más del 90% (S-licarbazepina)No se modifica por la ingesta de alimentos

Metabolismo Se forman otros metabolitos en una proporción muy pequeña (5-7%)No se produce carbamazepina-10,11-epóxido

Unión a proteínas Inferior al 40% e independiente de la concentraciónDistribución tisular extensa

Excreción renal Más del 60% en forma de eslicarbazepina sin modificarTambién se eliminan glucurónido de eslicarbazepina (≈ 30%) y otros metabolitos

Vida media aparente / 20-24 horas/tmáx / t1/2 2-3 horas/10-20 horas

Nefropatías Si aclaramiento de creatinina > 60 ml/min NO se necesita ajuste de dosisEntre 30 y 60 ml/min ajustar dosis a la mitad, por término medioSi < 30, no se recomienda el uso de ESL hasta no disponer de más datos

Hepatopatías Ningún ajuste si hay insuficiencia leve o moderadaNo se recomienda si hay insuficiencia grave, por no disponer de datos

Cardiopatías Por su efecto inhibidor de los canales del sodio, no se debe utilizar en pacientes con bloqueo A-V de segundo o tercer grado, que no esté corregido con marcapasos

Interacciones con FAE Interacciona con fenitoína y CBZ, siendo necesario ajuste de dosisNo se recomienda su uso concomitante con OXC

Interacciones con otros Interacciona con anticonceptivos orales y simvastatina, reduciendo su efectofármacos de uso habitual Vigilar coagulación con el uso concomitante con dicumarínicos

CBZ, carbamazepina; ESL, acetato de eslicarbazepina; FAE, fármaco antiepiléptico; OXC, oxcarbazepina.




pondedores mostró una diferencia estadística-mente significativa entre el grupo de ESL toma-do una vez al día y el grupo de placebo (54%versus 28%; p = 0,0008), y no alcanzó significa-ción estadística la diferencia entre el grupo deESL tomados dos veces al día y placebo. Alfinal del estudio, el porcentaje de pacienteslibres de crisis en los grupos de ESL en dosisúnica y dos dosis diarias fue del 24%, significa-tivamente superior que el del grupo asignado aplacebo 26. A partir de ese momento se escogióla pauta de una sola toma diaria para el de-sarrollo posterior en los ensayos de fase III.

Los tres ensayos de fase III se realizaron condoble enmascaramiento, controlado con pla-cebo, y participaron 125 centros de 23 países.Se incluyeron en los tres estudios 1.049pacientes mayores de 18 años, que tenían almenos cuatro crisis focales simples motoraso complejas con o sin generalización secun-daria, en los dos intervalos de cuatro sema-nas del periodo basal anterior a la aleatoriza-ción, sin ningún intervalo libre de crisis supe-rior a 21 días consecutivos, a pesar de tomarde uno a tres FAE concomitantes, excluyén-dose la OXC y el felbamato27-29. Fueron alea-torizados a tomar ESL una vez al día, a lasdosis de 400 mg (esta dosis no fue testada enuno 28), 800 mg y 1.200 mg, o placebo. Los gru-pos fueron homogéneos en cuanto a edad,sexo y gravedad y duración de la epilepsia. La

fase de mantenimiento de forma enmascara-da se mantuvo durante 12 semanas (dos estu-dios27,28) o 14 semanas (un estudio29). Comocriterios de eficacia se analizaron, entreotros, la reducción de frecuencia de crisisdurante el periodo de mantenimiento con res-pecto al periodo basal y la tasa de responde-dores (disminución de crisis ≥ 50% con res-pecto al periodo basal). Dichas variables deeficacia quedan reflejadas en las figuras 2 y 3.Como se puede apreciar, existe una alta signi-ficación estadística en ambas variables paralas dosis de 800 y 1.200 mg de ESL tomadosuna vez al día en pacientes con alta refracta-riedad al tratamiento con FAE.

Tolerabilidad e inocuidad

En los tres ensayos clínicos de fase III, se ana-lizó cualquier efecto adverso durante los estu-dios. Se pudo comprobar que la tasa de efec-tos adversos fue mayor durante la fase detitulación en las primeras semanas del trata-miento, no existiendo diferencias entre losgrupos de ESL y placebo después de las seisprimeras semanas de tratamiento. Los efec-tos adversos más frecuentes fueron mareo,somnolencia, cefalea y náuseas, si bien fue-ron de intensidad leve o moderada. La inten-sidad e incidencia de efectos adversos fuemayor en los pacientes que recibieron deforma concomitante CBZ y ESL. Solamente

Figura 2. Reducción de la frecuencia de crisis durante el periodo de mantenimiento con respecto al periodo basal (población ITT).




se excluyó del estudio al 4,2% de los pacientestratados con ESL por efectos adversos duran-te la fase inicial del tratamiento. En la tabla II

se muestran los efectos adversos más fre-cuentes observados en los tres ensayos27-29.En ninguno de los estudios se produjeron

Tabla II. Efectos adversos más frecuentemente aparecidos en los pacientes en los ensayos de fase III con placebo y acetato de eslicarbazepina a las dosis de 400, 800 y 1.200 mg

Placebo 400 mg 800 mg 1.200 mg

Efecto adverso relacionado con el SNC

Mareo 7,3 13,3 21,1 28,9Somnolencia 9,3 10,7 13,0 15,0Cefalea 8,7 8,7 10,2 13,6Diplopía 1,7 5,1 8,1 8,6Alteración de la coordinación 2,1 3,1 5,3 6,1Visión borrosa 1,0 4,1 3,9 3,9Vértigo 0,3 2,0 1,8 3,9Depresión 0,3 3,1 0,7 1,8

Efecto adverso no relacionado con el SNC

Náusea 2,1 5,1 7,4 10,0Vómitos 2,4 2,0 6,7 7,1Fatiga 2,8 2,0 1,8 3,2Diarrea 1,0 1,0 4,2 2,1Estreñimiento 1,0 3,1 1,1 2,1Dolor epigástrico 3,1 1,5 1,1 1,4Ganancia de peso 1,0 2,6 0,4 1,1

SNC, sistema nervioso central.

Figura 3. Tasa de respondedores (porcentaje de sujetos con disminución > 50% en la frecuencia de crisis en el periodo demantenimiento con respecto al periodo basal) (población ITT).




cambios relevantes en el electrocardiograma,ni en el ritmo cardiaco, el intervalo PR, laduración del intervalo QRS y el intervalo QT.Tampoco se produjeron cambios de peso conla administración del FAE. Con respecto a laincidencia de exantemas y de hiponatremia,frecuentes con la CBZ y la OXC, la tasa deaparición en los ensayos de fase III y en susrespectivos estudios de extensión abierta,tomados estos conjuntamente, queda refleja-da en la tabla III. Los efectos en la esfera cog-nitiva se analizaron en dos estudios enmasca-rados con sujetos sanos a los que se les admi-nistró ESL y OXC en dosis única y en dosisrepetidas. Se pudo comprobar que amboscausaron mínimos efectos cognitivos en unporcentaje similar, aunque la incidencia deefectos adversos fue mayor con la OXC quecon el ESL30. Como vemos, el ESL es un fár-maco bien tolerado, seguro en ensayos clíni-cos, que no presenta efectos adversos serios,y los aparecidos son leves, bien tolerados ygeneralmente transitorios.

Uso clínico y posología

En el momento actual en España, el ESL estáaprobado en terapia añadida en epilepsiafocal refractaria en pacientes mayores de 18años. Dada su vida media prolongada y su efi-

cacia claramente demostrada en dosis únicadiaria26, es fácil su titulación, y enormementecómoda su posología. La dosis única noctur-na constituye uno de sus principales atracti-vos. Se debe comenzar con 400 mg los prime-ros días y ascender la dosis a 800 mg a conti-nuación, pudiendo incrementarse a 1.200 mgdependiendo de la respuesta inicial. Con sutitulación fácil y sencilla y su comodidadposológica, el ESL ofrece un régimen tera-péutico muy favorable, al compararlo conotros FAE, que son más complejos de titular yde dosis múltiples. Si los resultados de efica-cia y tolerabilidad de los ensayos clínicos secorroboran en la práctica clínica diaria, elESL podría en algunos casos reemplazar a laCBZ y a la OXC en pacientes con epilepsiamenos grave y que tengan problemas conestos FAE, ofertándoles una mayor comodi-dad de uso y menos efectos adversos. En latabla IV quedan reflejadas las característicasmás destacables de las tres carboxamidas dis-ponibles. Obviamente, son necesarios ensa-yos en monoterapia y comparativos con estosFAE para determinar el verdadero valor delESL en la práctica clínica de la epilepsia. Eluso del ESL, sin duda, se va a consolidar enun futuro próximo, aunque la experiencia clí-nica será crucial para definir su lugar en elalgoritmo de tratamiento antiepiléptico.

Tabla IV. Características clínicas más relevantes de las carboxamidas

Carbamazepina Oxcarbazepina Acetato de eslicarbazepina

Efectos adversos dosis-dependiente Alta Media Baja

Exantemas Alta Media Baja

Hiponatremia Media Alta Baja

Interacciones Alta Media Media

N.º de dosis/día 2-3 2 1

Tabla III. Incidencia de exantemas y de hiponatremia en los ensayos clínicos de fase III con acetato de eslicarbazepina (ESL)

Placebo ESL 400 mg ESL 800 mg ESL 1.200 mg Estudios de extensión en fase abierta con ESL

Exantema 0,7% 0,5% 1,1% 3,2% 0,96%

Hiponatremia 0 0,5% 0,7% 1,1% 0,8%




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Bibliografía



La epilepsia es una enfermedad crónica que en lamayoría de los casos requiere tratamiento durantelargos periodos o de por vida. Para satisfacerrequisitos regulatorios y por razones éticas, la efi-cacia y la seguridad de los fármacos antiepilépti-cos nuevos se evalúan mediante ensayos de cortaduración, en general de tres meses, aleatorizadosdoble-ciego en los que se valora la proporción depacientes de epilepsia fármacorresistente que con-siguen una reducción de un 50% o más en la fre-cuencia de las crisis1.

Los estudios de evolución a largo plazo (tambiéndenominados estudios de extensión abiertos) tie-nen la ventaja de poder medir la eficacia sostenidaen ausencia de efectos adversos en pacientesdurante periodos de tiempo muy largos. En estosestudios se mantienen metodologías propias de losestudios aleatorizados, doble-ciego, como loscalendarios para recuento de crisis, se sigue a los pacientes en condiciones cercanas a la prácti-ca clínica habitual y se realiza un seguimiento pre-ciso de los cambios en la terapia antiepilépticaconcomitante (en los estudios en los que esto sepermite). Algunos pacientes llegan incluso a lamonoterapia con el fármaco en estudio. Los incon-venientes de los estudios de evolución a largoplazo son la ausencia de un grupo control (son

estudios abiertos), la variabilidad en la terapiaantiepiléptica y que los pacientes con mala res-puesta al fármaco en estudio abandonan el mismo,mientras que los respondedores permanecen en él,con lo que se produce un enriquecimiento de laproporción de pacientes respondedores.

Métodos

Varios estudios de evolución a largo plazo hanmostrado la eficacia mantenida del acetato de esli-carbazepina (ESL) (fase de extensión de los ensa-yos BIA-2093-301, 2093-302 y 2093-303). El estudiode extensión abierta del ensayo 301 ha sido publi-cado recientemente2, mientras que los estudios deextensión abierta de los ensayos 302 y 303 aún nohan sido publicados (datos en archivo de Bial). Lospacientes que completaron la fase I (fase aleatori-zada doble-ciego) del estudio 301 y que aceptaronparticipar en la fase II fueron tratados inicialmen-te con una dosis de ESL de 800 mg al día en unatoma diaria, con la posibilidad de reducir o aumen-tar esta dosis en 400 mg. En este estudio no se per-mitía cambiar la dosis de fármacos antiepilépticosconcomitantes. El fármaco antiepiléptico conco-mitante más frecuentemente utilizado fue la carba-mazepina, seguida del ácido valproico. Los pacien-tes fueron evaluados en la semana cuatro y poste-

Acetato de

eslicarbazepina:estudios de evolución alargo plazo

José María Serratosa FernándezUnidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid



à J. M. Serratosa Fernández

riormente cada 12 semanas hasta llegar a la sema-na 52. Las variables de eficacia analizadas fueronla frecuencia de las crisis, la reducción relativa dela frecuencia de las crisis, la reducción relativa de la frecuencia en los distintos tipos de crisis, laproporción de respondedores (pacientes conreducción de la frecuencia de las crisis igual omayor al 50%), la proporción de pacientes libres decrisis y el número de días con crisis. Todas lasmedidas analizadas se basaron en la población a laque se había administrado como mínimo una dosisde fármaco y que había acudido al menos a unavisita de evaluación (población intention to treat).También se analizaron la calidad de vida y la pre-sencia de depresión utilizando las escalas QOLIE-31 y Montgomery Asberg Depression Rating Scale(MADRS). Los datos de seguridad incluyeron efec-tos adversos clasificados de acuerdo con elMedical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA; versión 9.0, MeDRA MSSO, Chantilly,VA, EE.UU) y definidos como “cualquier cambiono deseado en la función, estructura o química delcuerpo humano acaecido durante un ensayo clíni-co sea o no considerado relacionado con el trata-miento en estudio”.

Resultados

La mediana de la reducción relativa de la frecuen-cia de las crisis en comparación con el periodobasal en los diferentes intervalos de tiempo anali-zados (semanas 1-4, 5-16, 17-28, 29-40 y 41-52)varió entre el 39,2% y el 56,3% (cifras incluidas den-tro del intervalo de confianza del 95%). En cuantoa la tasa de respondedores, osciló entre el 41% y el53,2% en los diferentes periodos estudiados. Latasa de pacientes libres de crisis varió entre el 8,7%y el 12,5% en los cuatro periodos de 12 semanasanalizados. Las demás variables de eficacia anali-zadas también mostraron reducción del número yfrecuencia de las crisis.

En cuanto a la calidad de vida, se observó una dife-rencia significativa entre el periodo basal y la últi-ma valoración para la puntuación global QOLIE-31y para la mayoría de las escalas tales como la cali-dad de vida global, la preocupación por las crisis ylos efectos de la medicación. El análisis de la esca-la de depresión MADRS mostró diferencias signifi-cativas entre el periodo basal y la última valora-ción en la puntuación global y para la mayoría delas escalas, incluyendo tristeza aparente y tristezacomunicada.

En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentesfueron la cefalea (10,2%), el mareo (10,2%) y la diplo-pia (5,4%). Otros efectos adversos menos habitualesfueron nasofaringitis, vértigo, somnolencia, náuseasy vómitos y alteraciones de la coordinación.

Los datos de eficacia y seguridad de los estudiosde extensión de los ensayos 302 y 303 fueron simi-lares a los del 301.

La tasa de retención combinada para los tres ensa-yos durante el primer año de extensión abierta fuedel 73,5%, siendo las cifras similares en cada unode los tres estudios de extensión abierta (301, 302y 303). Estas cifras fueron superiores o iguales alas obtenidas en los estudios de extensión de otrosfármacos antiepilépticos nuevos.

En conclusión, ESL muestra un perfil de seguridady eficacia favorable en los estudios de extensión alargo plazo. La eficacia a largo plazo queda demos-trada y los efectos adversos fueron leves, poco fre-cuentes y transitorios. No se observaron proble-mas relacionados con erupciones cutáneas, hipo-natremia o aumento de peso. Los estudios de evo-lución a largo plazo muestran, pues, que ESL esuna valiosa aportación al arsenal actual de fárma-cos antiepilépticos para el tratamiento adyuvantede las crisis parciales.

1. Ben-Menachem E. Clinical efficacy of topiramate as add-ontherapy in refractory partial epilepsy: the European experience.Epilepsia. 1997; 38 (Suppl. 1): S28-S30.

2. Halász P, Cramer JA, Hodoba D, Czonkowska A, Guekht A, Maia J,

Elger C, et al. BIA-2093-301 Study Group. Long-term efficacy andsafety of eslicarbazepine acetate: results of a 1-year open-labelextension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy.Epilepsia. 2010; 51: 1963-9.

Bibliografía



Acetato de

eslicarbazepina: un año

de pruebas clínicascon eslicarbazepina

José M. Lopes-Lima, João ChavesServicio de Neurología. Centro Hospitalario de Oporto. Portugal

Introducción

El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un nuevobloqueador de los canales de sodio dependientesde voltaje, que se ha identificado como un prome-tedor candidato para su desarrollo clínico a travésde un programa de investigación iniciado por Bial(Portela & C.ª, S. A.) en la década de 19901.

A nivel de estructura química, el ESL comparte conla carbamazepina (CBZ) y la oxcarbazepina (OXC) elnúcleo dibenzazepino con el sustituto 5-carboxami-da, aunque estructuralmente es diferente respecto ala posición 10,11. Esta variación molecular es elresultado de diferencias en el metabolismo: al con-trario que la CBZ, el ESL no se metaboliza en CBZ-10,11-epóxido, y no es susceptible a la autoinducciónmetabólica, y a diferencia de la OXC, que se metabo-liza pre-sistémicamente en eslicarbazepina y en R-licarbazepina, el ESL es un profármaco de la eslicar-bazepina que es el producto activo responsable delos efectos farmacológicos del ESL en humanos1.

La eficacia y tolerabilidad del ESL como tratamientoadyuvante en adultos con crisis epilépticas parcia-les, con o sin generalización secundaria, se evaluó a

través de un estudio de fase II [ensayo exploratorioBIA-2093-201 (n = 143)] y de tres estudios de fase III[ensayos confirmatorios BIA-2093-301 (n = 402),BIA-2093-302 (n = 393) y BIA-2093-303 (n = 252)]2.

Después de doce semanas de tratamiento demantenimiento mediante una única toma diaria,la eficacia del ESL 800 y 1.200 mg se tradujo enuna significativa superioridad frente al placeboen las variables de eficacia primaria evaluadas enlos ensayos clínicos de desarrollo. La eficacia semostró independiente del tipo de crisis parcial ydel tratamiento antiepiléptico previo administra-do al paciente, lo que reveló la efectividad delESL en la reducción de las crisis en pacientes nocontrolados con carbamazepina1,3. Esta eficaciase mantuvo durante un periodo de un año deestudio en extensión abierta, con el tratamientoadyuvante con ESL, dando como resultado unadisminución acentuada y mantenida en la fre-cuencia de las crisis1,4-6.

El ESL aparenta tolerarse bien después de un añode tratamiento2. En los ensayos controlados defase III, en la mayoría de los pacientes los efectosadversos fueron de intensidad moderada, y la inci-


dencia de efectos adversos graves fue baja entodos los grupos de tratamiento (<5%)1,7.

Durante el tratamiento a largo plazo con ESL (unaño), la tasa de retención –indicador combinado deeficacia y tolerabilidad– varió entre 68,8% y 78,5%4-6.

En abril de 2009, tras la aprobación por parte deEMA como tratamiento adyuvante en pacientesadultos con crisis epilépticas parciales, con o singeneralización secundaria, se inició la comercializa-ción del ESL en Portugal. Al tratarse del últimomedicamento epiléptico que está disponible en elmercado, todavía es escasa la información acerca dela efectividad del ESL en la práctica clínica diaria.

En este artículo presentamos un resumen de laexperiencia clínica derivada de este nuevo antiepi-léptico en nuestro centro, basado en un análisisretrospectivo de los datos clínicos de los pacientestratados con ESL durante el primer año de comer-cialización.

Material y métodos

Se realizó una investigación activa de todos lospacientes que iniciaron su tratamiento con ESL el 1 de abril de 2010 hasta el 31 de marzo de 2011, recu-rriendo a los registros clínicos de la consulta de epi-lepsia, habiéndose identificado a 111 pacientes.

Los procesos de estos pacientes se revisaron uti-lizando una ficha estructurada (Anexo I) pararecopilar la información pretendida. Las varia-bles en estudio incluyeron características socio-demográficas, caracterización inicial de la situa-ción clínica [diagnóstico, duración de la epilep-sia, número de crisis/mes (promedio de los tresmeses anteriores), medición antiepiléptica con-comitante] y su evolución tras el inicio del trata-miento con ESL basándose en la evaluación efec-tuada durante la última consulta [dosis de ESL,duración del tratamiento, tasa de retención,motivo de abandono, número de crisis/mes (pro-medio de los tres meses anteriores) y evaluaciónsubjetiva de la evolución clínica basada en la opi-nión expresada en el proceso clínico valorandouna escala de cinco apartados (está peor/estáigual/está mejor/está mucho mejor pero se man-tienen las crisis/no presenta crisis)].

Basándose en los datos recogidos se realizó unanálisis exploratorio para evaluar la efectividad,seguridad y tolerabilidad del ESL y sus eventuales

determinantes. Solo se incluyeron en el mismo,pacientes que hubiesen realizado, como mínimo,una visita de seguimiento tras el inicio del trata-miento con ESL.

Resultados

En la tabla I se recoge un resumen de las caracterís-ticas socio-demográficas y de historia de la epilepsiade la población en estudio (n = 111). Por medio deeste se puede constatar que se trata de una pobla-ción de pacientes adultos con epilepsia refractaria,con una duración media de la epilepsia de 27 años(mínimo 2, máximo 50) y una media de 29 crisis/mesen los tres meses anteriores al inicio del tratamientocon ESL (mínimo 0, máximo 600).

La gran mayoría de los pacientes presenta epilep-sia localizada sintomática (n = 71) o probablemen-te sintomática (n = 35). El ESL se probó tambiénen cinco pacientes con epilepsias generalizadassintomáticas (tabla II).

La medicación concomitante de los pacientes(tablas III y IV) una vez más refleja la refractarie-dad de la epilepsia en esta población. Una propor-ción no marginal de pacientes está medicada contres o más fármacos (42,3%), lo que se explica enparte por la sustitución de uno de los fármacosantiepilépticos (FAE) o por la inclusión de unabenzodiazepina. De los 111 pacientes identifica-dos, 18 no se incluyeron en el análisis, ya que en lafecha de recopilación de los datos no se habíaefectuado una evaluación en consulta después deiniciar el tratamiento con ESL, y otros 2 habíansido operados y, consecuentemente, también que-daron excluidos del análisis.

De los 91 pacientes analizados, durante la últimaevaluación efectuada continuaban en tratamiento72 (79,1%), de los cuales 14 (15,4%) interrumpieronel tratamiento por efectos adversos y 5 (5,5%) porfalta de eficacia. La tabla V muestra los efectossecundarios que llevaron a estos pacientes a inte-rrumpir el tratamiento. La tolerabilidad global fuebuena y no se observó ninguna nueva cuestión deseguridad durante el periodo de análisis.

En los pacientes que prosiguieron con el trata-miento (n = 72), el tiempo de seguimiento medioen la última evaluación fue de 202 días (mínimo 59,máximo 350) (tabla VI), lo que a pesar de ser untiempo de seguimiento todavía relativamentecorto, ya permite realizar una evaluación de la


à J. M. Lopes-Lima, J. Chaves


Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina ß


ANEXO 1

HOJA DE REGISTRO DE PACIENTES QUE

INICIARON TRATAMIENTO CON ZEBINIX®

Identificación del paciente

Número de proceso:

Fecha de nacimiento (dd/mm/aaaa):

Sexo: Femenino ___ Masculino ___

Fecha de inicio de la epilepsia (dd/mm/aaaa):

Diagnóstico (sindrómico y, si es posible, etiológico):

Si abandonó el tratamiento:

Fecha en la cual abandonó el tratamiento (dd/mm/aaaa):

Motivo del abandono:

Falta de eficacia ___

Efectos adversos ____ Especificar:

Otro motivo ___ Especificar:

Situación clínica en la fecha de introducción de Zebinix®

Fecha de inicio de tratamiento con Zebinix® (dd/mm/aaaa):

Medicación concomitante (fármaco y dosis/día):

Número de crisis parciales/mes (durante los últimos tres meses):

Parciales simples ___

Parciales complejas ___

Secundariamente generalizadas ___

En la última evaluación efectuada ¿el paciente seguía el tratamiento con Zebinix®?

Sí ___

No ___

Si mantiene el tratamiento:

Fecha de la última evaluación: dd/mm/aaaa

Número de crisis parciales/por mes (durante los últimos tres meses):

Parciales simples ___

Parciales complejas ___

Secundariamente generalizadas ___

Opinión del paciente/cuidador

Está peor ___

Está igual ___

Está mejor (menos crisis o crisis menos intensas) ___

Está mucho mejor pero todavía con crisis ___

No presenta crisis ___

Medicación concomitante (fármaco y dosis/día)




Tabla I. Características demográficas y epilepsias(n = 111)

Edad

Media ± DP 39,1 ± 13,5Mediana (mín.-máx.) 38,7 (7,3**-76,8)

Género [N (%)]

Femenino 57 (51,4)Masculino 54 (48,6)

Duración de la epilepsia (años)

Media ± DP 27,1 ± 11,9Mediana (mín.-máx.) 27,4 (2,5-49,9)

Número de crisis/mes

Media* ± DP 29,4 ± 84,3Mediana (mín.-máx.) 10,0 (0-600)

*Media de los tres meses anteriores al inicio del tratamiento con ESL;**ESL está indicado a partir de 18 años de edad.

Tabla III. Número de fármacos antiepilépticos(FAE)

Número de FAE* N %

Cero 3 2,7Uno 17 15,3Dos 44 39,6Tres 36 32,4Cuatro 10 9,0Cinco 1 0,9

Total 111 100

FAE, se refiere a la consulta en la que se inició el ESL.

Tabla V. Efectos adversos que provocaron la interrupción del medicamento

N %

Aumento de crisis 3 3,2Aumento de la crisis y vértigos 2 2,2Alteraciones neuropsiquiátricas 2 2,2Náuseas 1 1,1Náuseas y vómitos 1 1,1Náuseas, epigastralgias y anorexia 1 1,1Vértigos 1 1,1Vértigos y visión borrosa 1 1,1Visión borrosa 1 1,1Rash 1 1,1Interrupción por falta de eficacia 5 5,5Pacientes que mantienen tratamiento 72 79,1

Total 91 100

Tabla IV. Fármacos antiepilépticos* más utilizados

N %

Clobazam 45 40,5Levetiracetam 41 36,9Carbamazepina 35 31,5Valproato 30 27,0Topiramato 21 18,9Zonisamida 20 18,0Fenobarbital 15 13,5Lamotrigina 14 12,6

*Consulta en la que se inició el ESL.

Tabla VI. Duración del tratamiento con ESL en la última evaluación

N %

Menos de 3 meses 6 8,3Entre 3 y 6 meses 31 43,1Entre 6 y 12 meses 35 48,6

Total 72 100

Pacientes que mantienen el tratamiento (n = 72).

Tabla II. Clasificación de la epilepsia

Epilepsia N

Epilepsia focal sintomática 71

Esclerosis mesial 22Post-TCE 9AVC 3Postmeningitis/encefalitis 4Lesión congénita 14DNET 2Ganglioglioma 1Angioma cavernoso 1Malformación del desarrollo cortical 6Displasia 2Sturge-Weber 1Esclerosis tuberosa 1Síndrome de Rasmussen 1Lesión no clasificada 4

Epilepsia focal probablemente sintomática 35

Epilepsia sintomática generalizada 5

Total 111

ESL está indicado en el tratamiento adyuvante en pacientes adultos con crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria.


respuesta al fármaco. La dosis media de ESL erade 1.200 mg (mínimo 400 mg, máximo 1.600 mg).

La tasa de respondedores (reducción ≥50% en lafrecuencia de crisis en comparación con la basal)fue del 27,8%. Basándose en la evaluación clínicaglobal, se observó que el 26,4% de los pacientes seencontraba mucho mejor o incluso sin crisis (figu-ra I), lo que refleja una concordancia elevada entreesta evaluación subjetiva y la evaluación más obje-tiva (tasa de respondedores).

La efectividad del ESL fue mayor en pacientes tra-tados concomitantemente con ≤2 FAE frente a lostratados con ≥3 FAE, tanto a nivel de la tasa de res-pondedores (35,9% frente a 18,2%, p = 0,094) comoa nivel de evaluación clínica global (38,5% frente a12,1% de los pacientes que se encontraban muchomejor o sin crisis, p = 0,012) (tablas VII y VIII).

La efectividad del ESL fue evidente incluso enpacientes comedicados con CBZ, conforme se pre-senta en las tablas IX y X.

Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina ß


Tabla VII. Efectividad del ESL en pacientes tratados concomitantemente con FAE

Respondedores (n = 72)

No Sí

1 a 2 FAE N 25 14% 64,1 35,9

3 o más FAE N 27 6% 81,8 18,2

p = 0,094 (Pearson Chi-square)

*Respondedor: reducción > 50% en la frecuencia de crisis/mes, comparando laúltima evaluación con la efectuada cuando se inició el tratamiento con ESL.

Tabla IX. Efectividad del ESL en pacientes comedicados con CBZ

Respondedores (n = 72)

No Sí

Sin CBZ concomitante N 38 11% 77,6 22,4

Con CBZ concomitante N 14 9% 60,9 39,1


*Respondedor: reducción > 50% en la frecuencia de crisis/mes, comparando laúltima evaluación con la efectuada cuando se inició el tratamiento con ESL.

Tabla VIII. Efectividad del ESL en pacientes tratados concomitantemente con FAE

Opinión paciente/cuidador (n = 72)

Está peor/está igual/ Está mucho mejor/Está mejor No presenta crisis

1 a 2 FAE N 24 15% 61,5 38,5

3 o más FAE N 29 4% 87,9 12,1



Tabla X. Efectividad del ESL en pacientes comedicados con CBZ

Opinión paciente/cuidador (n = 72)

Está peor/está igual/ Está mucho mejor/Está mejor No presenta crisis

Sin CBZ N 37 12concomitante % 75,5 24,5

Con CBZ N 16 7concomitante % 69,9 30,4



Figura 1. Evaluación clínica global*(n = 72).




1. Almeida L, Bialer M, Soares da Silva P. Eslicarbazepine acetate.En: Shorvon S, Perucca E, Engel JJ, editores. The treatment ofepilepsy. 3.ª ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 485-98.

2. McCormack PL, Robinson DM. Eslicarbazepine acetate. CNSDrugs. 2009; 23: 71-9.

3. Hálazs P, Elger C, Ben-Menachem E, Alain-Gabbai A, Lopes-Lima J,Gil-Nagel A, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetateas add-on treatment to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2009; 65-6.

4. Gabbai AA, Ben-Menachem E, Maia J, Almeida L, Soares-Da-Silva P. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicar-bazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label exten-sion of study BIA-2093-302. Epilepsia. 2008; 432-3.

5. Lopes-Lima J, Gil-Nagel A, Maia J, Almeida L, Soares-Da-Silva P.Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepineacetate (ESL): results of a one-year open-label extension of studyBIA-2093-303. Poster presented at 62nd American Epilepsy SocietyMeeting, Seattle, 5-9 December 2008. [Pendiente de publicación]

Bibliografía

Comentarios

Estos resultados deben interpretarse como indi-cativos debido a la naturaleza retrospectiva delos datos, al número limitado de pacientes y alrelativamente corto periodo de seguimiento.Teniendo en cuenta estas limitaciones, nos pare-ce pertinente realizar algunos comentarios. Lapoblación descrita es una población altamenterefractaria, de media con más de 25 años deenfermedad no controlada, a pesar del elevadonúmero de fármacos ya utilizados. La tasa deretención fue elevada (79,1%), demostrándose asíla buena tolerabilidad del fármaco, en consonan-cia con lo revelado por los estudios pivotales(fase III); la tasa de interrupción por efectosadversos fue baja (15,5%) y no se registró ningún

caso de hiponatremia, constatándose únicamen-te un caso de rash cutáneo cuya vinculación conel inicio del tratamiento no se ha podido estable-cer en su totalidad.

A pesar de la refractariedad de esta población, unnúmero importante de pacientes presentó mejoríaclínica relevante, traduciéndose en aproximada-mente un cuarto de los pacientes sin crisis o quemejoraron considerablemente. La efectividad delESL podrá ser potencialmente más elevada en lospacientes aparentemente menos refractarios(teniendo como indicador de refractariedad elnúmero de antiepilépticos en la línea de base). Taly como se observó en los ensayos de la fase III, elESL se mostró efectivo en pacientes no controla-dos con CBZ.


Los días 1 y 2 de octubre de 2010 se celebró enSantiago de Compostela la III ReuniónExtraordinaria del Grupo de Epilepsia de laSociedad Española de Neurología, dedicada a revi-sar temas de actualidad en epilepsia, siendo organi-zada por los Drs. Javier López González, del HospitalClínico de Santiago de Compostela, y José ÁngelMauri, del Hospital Clínico Universitario deZaragoza y Coordinador del Grupo de Estudio deEpilepsia de la SEN.

La reunión se estructuró en tres temas:

• En el primero se revisó el estatus epilépticocomo un reto permanente y cambiante y suspeculiaridades en grupos especiales de pacientescomo son los niños, los ancianos, las embaraza-das o el estatus refractario.

• En el segundo se revisó un tema de interés pro-gresivamente creciente en epilepsia como sonlas epilepsias de origen inmunológico, que cadavez con mayor frecuencia nos encontramos en lapráctica clínica diaria.

• En el tercero se profundizó en las estrategiaspara la selección del tratamiento antiepilépti-co, y dentro de estas, en aspectos de interés defarmacogenética y farmacogenómica, selec-ción del tratamiento en diferentes grupospoblacionales o en situaciones específicascomo pacientes con marcapasos vagal o cuan-do falla el tratamiento quirúrgico.

En cada uno de ellos se realizó una puesta al día,estableciéndose a continuación un debate entrelos asistentes coordinado por los moderadores.

Los resúmenes y principales conclusiones de cadauna de las ponencias presentadas se enumeran acontinuación.

I. Estatus epiléptico: un reto permanente

Moderadores:

José Ángel Mauri Llerda Hospital Clínico Universitario de Zaragoza

Javier López González Hospital Clínico de Santiago de Compostela

ESTATUS EPILÉPTICO: DEFINICIONES, CLASIFICACIÓN, FACTORES DE RIESGO Y ETIOLOGÍAS

Juan Gómez Alonso Hospital Universitario Xeral-Cíes, Vigo

La Liga Internacional Contra la Epilepsia(International League Against Epilepsy, ILAE) defi-nió al estatus epiléptico como una crisis prolongadao una serie de crisis sin recuperación funcional entreellas, de 30 minutos o más de duración. Desde enton-ces, destacados autores han propuesto la reducciónde ese límite temporal. En la nueva Clasificación delas Crisis Epilépticas de 2010 no se acometió el temadel estatus. Sin embargo, en documentos previos, laILAE dividió al estatus epiléptico en parcial y genera-lizado, de forma similar a la clasificación establecidapara las crisis. En cambio, en la práctica clínica sesuele clasificar al estatus en convulsivo y no-convul-sivo, contemplando después subtipos focales o gene-ralizados dentro de esas dos grandes categorías.


III Reunión extraordinaria del

Grupo de Epilepsia de la SEN

Santiago de Compostela, 1 y 2 de octubre de 2010


Todos los trastornos metabólicos o estructuralescapaces de generar crisis epilépticas suponen tam-bién un factor de riesgo para el desencadenamientode un estatus. Entre las causas más comunes deestatus epiléptico se encuentran las alteracionescerebrales agudas, ya sean de origen metabólico(infecciones sistémicas, anoxia, hipoglucemia/cal-cemia, consumo/retirada de fármacos, alcohol odrogas) o bien de origen estructural (ictus, menin-goencefalitis, tumores, traumatismos craneoencefá-licos). En pacientes previamente diagnosticados deepilepsia, la causa más frecuente de estatus es lasupresión de fármacos antiepilépticos, aunque exis-ten encefalopatías epilépticas (como el síndrome deLennox-Gastaut) en las que la aparición de estatusepiléptico de repetición forma parte de la evoluciónnatural de la enfermedad.

La etiología del estatus muestra considerablesdiferencias en función de la edad. Asimismo, losfactores causales pueden variar según se trate deun estatus convulsivo o no-convulsivo.

EL ELECTROENCEFALOGRAMA (EEG)EN EL ESTATUS EPILÉPTICO: VALORDIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO

Jorge IriarteClínica Universitaria, Navarra

El estatus epiléptico es la situación de crisis epilép-ticas continuadas. Su definición varía según las dis-tintas clasificaciones, pudiendo considerarse comocrisis de más de 30 minutos, crisis repetidas sin recu-peración de la conciencia, crisis persistentes, crisisque no ceden espontáneamente, entre otras.

El electroencefalograma (EEG) como herramientaque registra actividad eléctrica cerebral es clavepara el diagnóstico y clasificación de los distintostipos de estatus epilépticos. El primer punto es con-firmar el diagnóstico. Si durante un comportamientoclínico sugestivo de crisis epilépticas el EEG mues-tra cambios rítmicos concluyentemente críticos, eldiagnóstico es firme, y será arma fundamental parala clasificación del estatus y guiar el tratamiento.Aunque la primera hipótesis ante un cuadro de con-ducta anormal sospechosa de crisis con EEG normaldebe ser la presencia de pseudocrisis, pseudoestatussi la duración es larga, no siempre esto será lo acer-tado. En el caso de estatus focales con crisis parcia-les simples, el EEG crítico puede ser prácticamentenormal, anodino, hasta en un 50% de los casos. Enestatus parciales complejos, el EEG puede no serconcluyente en un 20% de los casos. En cambio, enestatus de crisis generalizadas el EEG será anormal,típico de crisis, prácticamente siempre.

El EEG ayudará de forma decisiva para la clasifica-ción del estatus como focal o generalizado, si bienpuede haber dudas a la hora de diferenciar en unestatus no convulsivo entre un estatus de ausen-cias y un estatus parcial complejo. Sin embargo,hay criterios electroencefalográficos para apoyarun diagnóstico u otro.

Finalmente, el EEG es clave para guiar el trata-miento del estatus e indicar un pronóstico. La res-puesta clínica y eléctrica, su correlación, la recu-peración de la actividad de fondo normal, la pre-sencia de alteraciones focales que apunten hacialesiones estructurales, el tipo de descargas visiblesen las fases críticas y poscríticas, servirán paraayudar al clínico a la hora de ser más o menosagresivo en el tratamiento, pensando en un pro-nóstico más o menos positivo.

TRATAMIENTO SECUENCIAL DEL ESTATUS EPILÉPTICO: REVISIÓN DE LOS DIFERENTES PROTOCOLOS

Albert MolinsHospital Josep Trueta, Girona

Los distintos protocolos existentes en la actuali-dad adolecen de problemas comunes, sin dudamotivados por la ausencia de evidencia científicaal respecto. Por otra parte, se echan de menos acti-tudes prácticas que faciliten la implementación deltratamiento de esta entidad, aunque sea basándoseen experiencias propias y ajenas, alejadas de nive-les elevados de evidencia científica. Para la pre-sente revisión se han contemplado los protocolosde la SEN, de la SADE, de la EFNS y delColloquium on Estatus Epilepticus de 2007.

La primera crítica se basa en que la mayoría de losprotocolos persigue unos plazos de tiempo deadministración de fármacos que parecen poco rea-listas en un entorno hospitalario si nos atenemos aque se deben efectuar una serie de procedimientosdiagnósticos, terapéuticos y de enfermería exhaus-tivos para los que la presencia habitual de un solodiplomado de enfermería parece claramente insu-ficiente. Parece evidente que el objetivo final detodos los protocolos de proceder a la intubaciónorotraqueal a los 60 minutos, en la realidad essobrepasado incluso en las mejores situacionesasistenciales.

La segunda crítica radica en la ausencia de opcio-nes prehospitalarias o intrahospitalarias en situa-ción de ausencia de acceso venoso. La dosifica-ción de las benzodiazepinas por vía rectal, intrana-sal o intramuscular es, en general, desconocida en


à Noticias del grupo


ambientes de neurología no pediátrica. La adminis-tración de benzodiazepinas por vía intravenosaestá más clara, aunque existen dudas sobre cuán-do repetir la dosis en caso de tener que hacerlo, yno queda clara la eventual ventaja del clonazepamsobre el diazepam a pesar de su mejor farmacoci-nética. Felizmente, hemos visto desaparecer lasdosis de lorazepam en los manuales españoles trasaños de inclusión a pesar de no tener el fármacodisponible.

La tercera crítica afecta a la fenitoína: ¿debemosemplear 15, 18 o 20 mg/kg? y ¿cómo repetir bolos de5-10 mg/kg a los 20 minutos cuando no hay tiempomaterial para la primera dosis? Por otra parte, algu-nos protocolos como el de la SEN insisten en laadministración de dosis más bajas en caso de trata-miento previo con fenitoína, hasta disponer de losniveles plasmáticos; hecho que parece poco prácti-co, poco contrastado y, en todo caso, de dudosa uti-lidad si el paciente está monitorizado.

La cuarta crítica afecta a la equiparación del val-proato con la fenitoína contemplada en algunosprotocolos a pesar de una evidencia científicamenor. La dosis de 20 mg/kg recomendada en estosprotocolos está en discordancia con las dosis de 30 mg/kg o superiores que se utilizan en los mismosestudios que recomiendan su empleo.

La quinta crítica versa sobre la postergación deluso de fenobarbital a una fase tardía, a pesar dehaber mostrado mayor eficacia que la fenitoína enel único ensayo comparativo aleatorizado.Tampoco existe criterio común sobre la intuba-ción previa al uso del mismo.

La sexta crítica afecta a la fase de tratamiento inten-sivo, con dosis distintas de los diversos fármacos,algunas recomendadas según peso, otras con bolosdirectos y sin quedar claro cuándo pasar a dosis demantenimiento. Choca el ver descritas las dosis de pentobarbital en manuales españoles cuandoeste fármaco no existe en nuestro mercado.

La séptima crítica se basa en la ausencia de reco-mendaciones sobre qué fármaco emplear en situa-ción de refractariedad: midazolam, propofol o tio-pental. Existen críticas recientes al uso rápido depropofol en nuestro medio, a pesar de los reparoscon los que se emplea en otros.

La octava crítica trata sobre la ausencia generaliza-da de sugerencias respecto al uso de monitoriza-ción prolongada de EEG, grado de depresión a laque llegar, duración de la misma y pautas de fárma-cos concomitantes que se deben emplear de cara ala retirada de la sedación.

La novena crítica versa sobre posibilidades nuncacontempladas y recomendadas por algunos auto-res, como pueden ser la administración concomi-tante de fenitoína y valproato o fenitoína y leveti-racetam o fenitoína, valproato y levetiracetam, conla idea de ganar tiempo con fármacos con mecanis-mos de acción distintos.

La décima y última crítica se centra en la ausenciade ideas claras que transmitimos sobre cómo ycuándo emplear levetiracetam intravenoso ennuestros pacientes cuando aún no tenemos muyclaro qué fármaco es mejor en segunda línea.

Una buena idea sería intentar un consenso nacio-nal, adaptando a la idiosincrasia y deficienciasterapéuticas de nuestro país, las recomendacionesde la EFNS.

ESTATUS EPILÉPTICO EN NIÑOS: PECULIARIDADES CLÍNICAS Y EN EL TRATAMIENTO

Carlos CasasHospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

La definición de status epilepticus (SE) se atienea unas consideraciones cronológicas respecto ala duración de la situación epiléptica, clásica-mente aceptado en 30 minutos, como una crisiscontinuada o a la reiteración de crisis duranteese mismo periodo de tiempo, sin alcanzar unarecuperación de la situación clínica neurológicadel paciente.

Actualmente existe una corriente de opinión críti-ca sobre esta limitación de tiempo, tendiendo areducirla, proponiendo la Sociedad Americana deEpilepsia una duración de 5 minutos, poco útil enla edad pediátrica, pues frecuentemente una crisistónico-clónica generalizada excede esa duración,especialmente en los niños de menor edad, acep-tándose mayoritariamente que en la edad pediátri-ca debemos hablar de SE a partir de los 15 minu-tos de duración de esta situación clínica, o cuandose presentan más de dos crisis en ese periodo detiempo con recuperación incompleta de la cons-ciencia entre ellas.

Etiológicamente, en los niños los SE que aparecendentro de un síndrome febril son los más frecuen-tes, seguidos de la etiología sintomática remota,que queda representada por las encefalopatías cró-nicas no progresivas. Comparativamente con eladulto, en el niño el SE tiene mayor incidencia,aunque el pronóstico es diferente, con menor mor-talidad, que sin embargo es elevada en el adulto yespecialmente en el anciano.

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN ß





La actitud terapéutica que se ha de seguir debebasarse en protocolos previamente establecidos,haciendo especial referencia a las dosis que debenemplearse en la edad infantil.

ESTATUS EPILÉPTICO EN EL EMBARAZO Y EN EL ANCIANO. ASPECTOS DIFERENCIALES CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS

Juan Mercadé Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga

Aproximadamente el 2% de las mujeres embaraza-das con epilepsia previa presentarán un estado epi-léptico (SE). Sus factores desencadenantes po-drían ser: el incumplimiento terapéutico, cambiosfarmacocinéticos en los fármacos antiepilépticos(FAE), el aumento de las hormonas esteroideas y/oestrés o privación de sueño.

Cuando no existen antecedentes de epilepsia, el SEpuede constituir una primera crisis epiléptica deuna epilepsia futura o desencadenada por causassintomáticas agudas a consecuencia de lesionesestructurales parenquimatosas, alteraciones meta-bólicas (hipoglucemia, porfiria aguda intermitente),encefalopatías mitocondriales, déficit de vitaminaB6 o complicaciones del embarazo (eclampsia).

El tratamiento de estos SE en la mayoría de loscasos será el estándar, excepto en aquellas causasespecíficas en las que el sulfato de magnesio(eclampsia) o la reposición de vitamina B6 (défi-cit) han demostrado respectivamente superioridadcon respecto a los FAE.

La incidencia del estado epiléptico en el anciano esel doble que en la población general. Oscila entre14,6-86/105. Su prevalencia es de 4-10/103. En untercio de los casos es la primera crisis epiléptica.La posibilidad de recurrencia es del 25%, la enfer-medad vascular cerebral es la causa más frecuente(35-61%). La mortalidad global alcanza el 22-38% enel primer mes, y depende fundamentalmente deque el SE sea convulsivo y de su duración.

El tratamiento no difiere del de otros grupos deedad, aunque hay que vigilar estrechamente losefectos adversos y la comorbilidad asociada. Esaconsejable instaurar tratamiento antiepilépticoprolongado, después de un primer episodio de SEen los pacientes sintomáticos agudos con lesiónestructural en la neuroimagen y en los sintomáti-cos remotos, por su morbimortalidad y riesgo derecurrencia.

ESTATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO. CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA,DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Juan Carlos Sánchez Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada

No existe definición consensuada de estatus epi-léptico (SE) refractario (SER). Como mayor acep-tación, se considera SER cuando se produce elfallo de dos anticonvulsivos en el control de un SE.

Como el SE, el SER puede clasificarse en convulsi-vo y no convulsivo, generalizado o focal. Entre losno convulsivos (SERNC) se encuentran el SERNCsutil, como evolución tórpida del SE convulsivogeneralizado con disociación electromecánica, elSERNC en pacientes en coma como consecuenciade graves alteraciones cerebrales, en los que elpapel causal de la actividad electroencefalográfica(EEG) en el coma no está claro en numerososcasos, y el SERNC parcial complejo.

Entre el 10-40% de todos los SE evolucionan aSER, siendo el SER convulsivo generalizado(SERCG) el más habitual y revisado en las series.

La etiología más frecuente es la sintomática aguda,siendo las lesiones estructurales agudas su causamás habitual, aunque cualquier SE tratado tardía oinadecuadamente puede evolucionar a SER.

Debe ser tratado en la Unidad de CuidadosIntensivos (UCI), con estudio y control neurológi-co permanente. Deben mantenerse los fármacosantiepilépticos utilizados en el inicio del SE, y en elSERCG y SERNC sutil, anestesiar con midazolam,propofol o tiopental, manteniendo un EEG conbrote-supresión 12-24 horas, retirándolo paulatina-mente, con control de las complicaciones. En elSERNC parcial complejo se debe demorar razona-blemente dicho tratamiento agresivo, utilizandootros fármacos antiepilépticos asociados.

Debe realizarse control EEG para confirmar y paraconstatar el cese del SER. Además de una anamne-sis dirigida, se ha de practicar una resonancia mag-nética (RM) estructural y estudios analíticos diver-sos, séricos y ocasionalmente del líquido cefalorra-quídeo (LCR), de forma estratificada dependiendode la causa sospechada, especialmente en lospacientes sin epilepsia previa.

Su pronóstico es desfavorable, con una mortalidaden el caso de SERCG que oscila entre el 16-40%,estando determinado por edad (peor a mayor edad),


etiología (peor con causas estructurales graves) ypor duración (más favorable a menor duración).

II. Epilepsias de origen inmunológico

Moderadores:

Enrique Corredera García Hospital Clínico de Santiago de Compostela

Teresa Lema FacalHospital Juan Canalejo de A Coruña

EPILEPSIAS AUTOINMUNES EN LA INFANCIA. PECULIARIDADES DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Juan José García PeñasHospital Infantil Universitario del Niño Jesús, Madrid

Existe una evidencia creciente de la relación queexiste entre epilepsia e inmunidad. En la poblacióninfantil, esta situación reviste especial importanciaal tratarse de una respuesta inmunológica hiperex-citable que interacciona con un sistema nerviosoinmaduro tanto a nivel anatómico como funcional.

En el grupo de la epilepsia infantil, observamosdiversos puntos de encuentro entre epilepsia einmunidad, incluyendo: 1) presencia de marcadoresinflamatorios tisulares en diversos síndromes epi-lépticos sintomáticos (encefalitis de Rasmussen,encefalitis límbicas, esclerosis mesial temporal,malformaciones del desarrollo tisular, esclerosistuberosa y tumores cerebrales de bajo grado); 2)alteraciones de las citoquinas en suero y LCR endiversos tipos de crisis (crisis febriles, crisis parcia-les, crisis generalizadas tónico-clónicas y espasmosepilépticos); 3) respuesta antiepiléptica de diversostratamientos inmunomoduladores e inmunosupre-sores (corticoides, hormona adrenocorticotropa[ACTH], plasmaféresis, inmunoglobulinas intrave-nosas) en diversas epilepsias refractarias (síndro-mes de West, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner yRasmussen); 4) presencia de autoanticuerpos diver-sos en sangre y/o LCR, de origen paraneoplásico(anti-Hu, anti-Ma2), o bien no relacionados con elcáncer (anti-GluR3B/anti-AMPAR, anti-NMDAR,anti-GAD, anti-VGKC, anti-GABAR), en encefalopa-tías agudas con crisis epilépticas y en epilepsiascrónicas refractarias; 5) evidencia experimental deuna activación de las vías de inflamación tisularcerebral en animales inmaduros con crisis epilépti-cas (modelos de estatus epiléptico inducidos, crisisfebriles repetidas y/o prolongadas, e infecciones sis-témicas como desencadenantes de crisis agudasrepetitivas).

En el niño, la respuesta inmune anómala relaciona-da con la epilepsia implica tanto a la inmunidadnatural como a la inmunidad adaptativa, e induceuna respuesta inflamatoria multimodal (citoqui-nas, linfocitos T y B, y autoanticuerpos) que provo-ca inicialmente una modificación funcional de loscanales iónicos (hiperexcitabilidad neuronal) y deforma diferida unos cambios estructurales y fun-cionales en la glía y en las redes neuronales (rees-tructuración genómica anátomo-funcional).

El mejor conocimiento de las anomalías inmuno-lógicas en niños con epilepsia nos permitirá defi-nir unos síndromes epilépticos ligados a etiolo-gías específicas (autoanticuerpos frente a antíge-nos intraneuronales, autoanticuerpos contra ele-mentos del neuropilo, disfunción específica decitoquinas, anomalías de linfocitos T...), con unasemiología clínico-EEG, una neuroimagen y unaevolución natural características. Esta mejorcategorización sindrómica contribuirá a realizarun tratamiento inmunomodulador o inmunosu-presor dirigido (“a la carta”) según el tipo de etio-logía que consideremos.

CANALOPATÍAS AUTOINMUNES. ENCEFALITIS LÍMBICAS. ESTRATEGIASDE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Rosa Ana SaizHospital Universitario 12 de octubre, Madrid

Las canalopatías son aquellas patologías resultadode la expresión de anomalías en el funcionamientode los canales iónicos, ya sea por causa genética oadquirida. Tienen un papel cada vez más relevanteen las enfermedades neurológicas y así, son cana-lopatías las parálisis periódicas, la miastenia gra-vis, las ataxias paroxísticas y los síndromes dehiperexcitabilidad periférica, como la neuromioto-nía o el síndrome de Morvan. Los canales iónicosintervienen de manera fundamental en los meca-nismos que dan lugar a las crisis epilépticas. Porun lado, disponemos de múltiples ejemplos en losque la mutación de un canal iónico da lugar a unsíndrome epiléptico definido, como las convulsio-nes neonatales e infantiles benignas, el síndromede Dravet, las epilepsias generalizadas con crisisfebriles plus o la epilepsia frontal nocturna AD.Por otro lado, el mecanismo de casi todos los fár-macos antiepilépticos se debe a su actuación sobredistintos canales iónicos y receptores de membra-na asociados a canales. Las crisis epilépticas tam-bién pueden ser resultado de canalopatías adquiri-das por la acción de anticuerpos dirigidos frente a




estos canales. Dentro de este grupo, las encefalitislímbicas son el principal exponente de canalopa-tías inmunes en epilepsia.

La encefalitis límbica es un proceso inflamatorioque afecta predominantemente a la corteza medialde los lóbulos temporales, la amígdala y el córtexorbitofrontal. Los pacientes desarrollan, de mane-ra aguda o subaguda, alteraciones mnésicas impor-tantes acompañadas de manifestaciones psiquiá-tricas llamativas y crisis. Hasta hace poco se con-sideraba un cuadro paraneoplásico típico, con malpronóstico, que podía anteceder al diagnóstico deltumor y que se relacionaba fundamentalmente concarcinoma pulmonar de células pequeñas y a neo-plasias de testículo y mama. Se asociaba a la detec-ción de anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRPM-5) producidos por el tumor y quereaccionaban frente a antígenos neuronales intra-celulares.

En los últimos años hemos asistido a un cambiomuy importante en este concepto. El descubri-miento de autoanticuerpos frente a canales depotasio en el suero y líquido cefalorraquídeo (LCR)de pacientes con encefalitis límbica sin tumor aso-ciado y buena respuesta a terapias inmunomodula-doras llevó a considerar una nueva forma de ence-falitis límbicas, en las que se detectaban anticuer-pos frente a antígenos de superficie de las mem-branas neuronales. A diferencia de las anteriores,son cuadros en los que las crisis son la expresiónfundamental de la clínica y con, habitualmente,mejor pronóstico y buena respuesta a terapiasinmunomoduladoras. En pocos años se han identi-ficado muchos de estos anticuerpos, algunos deellos asociados a encefalitis límbicas con rasgosclínicos peculiares, como la encefalitis por anti-cuerpos anti-NMDA, y otras como las mediadaspor anticuerpos anti-GABA-B y anti-AMPA. Esto hallevado a considerar en la actualidad que estasnuevas formas de encefalitis límbicas autoinmu-nes son mucho más frecuentes que las variedadesparaneoplásicas típicas, y que mantener un altoíndice de sospecha e iniciar un tratamiento precozson clave para mejorar el pronóstico y respuesta altratamiento.

Se plantea también el interrogante de si algunosgrupos de pacientes con epilepsias temporalesrefractarias de inicio tardío pueden ser formas cró-nicas y paucisintomáticas de encefalitis límbicasautoinmunes, en las que sería conveniente realizaruna búsqueda de estos autoanticuerpos para llegara un diagnóstico y tratamiento específicos.

III. Estrategias para la selección del tratamiento antiepiléptico

1.ª MESAModeradores:

Xiana Rodríguez OsorioHospital Clínico de Santiago de Compostela

Mercedes Martín MoroHospital Gregorio Marañón de Madrid

FARMACOGENÉTICA,FARMACOGENÓMICA Y TERAPIAANTIEPILÉPTICA INDIVIDUALIZADA

José Luis HerranzHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Cuando, en una población homogénea y con elmismo síndrome epiléptico, se administra el mismo fármaco, en la mayor parte se conseguirá efi-cacia sin efectos adversos, pero en otros habrá eficacia con efectos adversos o ineficacia con o sinefectos adversos. La eficacia, la tolerabilidad y laresistencia a los fármacos antiepilépticos (FAE)están moduladas por múltiples factores ambienta-les y genéticos. La farmacogenética trata de identi-ficar variantes genéticas que sustentan la respuestadiferente de los FAE, incluida la farmacorresisten-cia. La aproximación actual a la identificación degenes potencialmente candidatos de respuesta aFAE tiene como punto de partida el conocimientoexhaustivo de la farmacocinética y de la farmacodi-námica de los mismos. La farmacocinética com-prende la absorción del FAE, su distribución y elimi-nación. Los FAE se distribuyen en el organismo enparte de manera pasiva y en parte mediante meca-nismos de transporte activo. Muchos FAE son elimi-nados mediante metabolismo o biotransformaciónen el hígado, en dos fases: fase I, por procesos deoxidación, reducción o hidroxilación, principalmen-te mediante enzimas de la familia CYP450; en la faseII, los metabolitos resultantes son conjugados, habi-tualmente por glucuronidación, y eliminados.

La farmacodinámica es la interacción del FAE consu diana o lugar de acción a nivel celular. Exceptoel levetiracetam, que actúa en las proteínas SV2Ade las membranas de las vesículas sinápticas, elresto de FAE disponen de uno o varios de lossiguientes mecanismos: modulación de los canalesiónicos dependientes de voltaje (Na+, Ca++, K+),potenciación de la neurotransmisión inhibidoramediada por GABA, o atenuación de la transmi-sión excitadora mediada por glutamato.




Con estas premisas, deben considerarse tresimportantes categorías de genes candidatos coninfluencia potencial en la respuesta de los FAE: 1)genes que codifican proteínas transportadoras delas que los FAE son sustratos; 2) genes que codifi-can enzimas metabolizadoras de FAE; y 3) genesque codifican las dianas de los FAE.

Es evidente que, en el futuro, para seleccionar elFAE idóneo deberá considerarse, además delconocimiento de las características electroclíni-cas y biológicas del paciente, el de sus peculiari-dades bioquímicas, enzimáticas y genéticas. Loque está mostrando el camino hacia la medicinapersonalizada, coloquialmente conocida como“tratamiento a la carta”, es decir, el identificardesde el principio el FAE que va a tener mayorprobabilidad de eficacia y de ausencia de efectostóxicos, y el concretar también desde el principiola dosis correcta con la que se puedan logrardichos objetivos en esa persona.

SELECCIÓN Y MANEJO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LAS EPILEPSIAS GENERALIZADASIDIOPÁTICAS DESDE LA NIÑEZ A LA EDAD ADULTA

Javier Salas-PuigHospital Vall d´Hebrón, Barcelona

A pesar de que el concepto de epilepsia generaliza-da puede ser teóricamente muy discutido, su utili-dad práctica ha permanecido hasta la actualidadtanto desde el punto de vista diagnóstico comoterapéutico y pronóstico.

Epilepsia generalizada es toda epilepsia que se ma-nifiesta por crisis generalizadas, entendiendo estascomo las que desde su inicio la semiología indicauna afectación de los dos hemisferios cerebrales, yel electroencefalograma crítico muestra una activi-dad paroxística bilateral, síncrona y simétrica.

Se comentan las opciones terapéuticas en los sín-dromes generalizados idiopáticos desde la epilep-sia mioclónica benigna del lactante a la epilepsiamioclónica familiar del adulto.

La buena respuesta al tratamiento antiepiléptico enmonoterapia es la norma, y la mayoría de los pacien-tes controla totalmente las crisis con ácido valproi-co, que es el fármaco de elección. Otras opcionesincluyen lamotrigina, etosuximida en el caso de lasausencias, primidona en el caso de las crisis miocló-nicas y tónico-clónicas. El clonazepam es útil enalgunos casos, fundamentalmente para las crisis

mioclónicas. También se ha señalado la efectividadde la lamotrigina y el topiramato. Sobre todo el leve-tiracetam ha demostrado efectividad en pacientescon epilepsias generalizadas idiopáticas, fundamen-talmente en la epilepsia mioclónica juvenil, y tantoen terapia añadida como en monoterapia. La zonisa-mida es útil tanto en ausencias como en crisis mio-clónicas. Para el tratamiento de las epilepsias gene-ralizadas idiopáticas no están indicados carbamaze-pina, oxcarbazepina, fenitoína, vigabatrina, gaba-pentina, tiagabina ni pregabalina.

A pesar de la buena respuesta al tratamiento enalgunos síndromes como la epilepsia mioclónicajuvenil, se observa un alto índice de recaídas alretirar el tratamiento. Lo mismo ocurre en la epi-lepsia con ausencias juveniles y en la epilepsia consolo crisis tónico-clónicas generalizadas. La epi-lepsia generalizada idiopática con mejor pronósti-co probablemente es la que cursa solo con crisisreflejas, bien por estímulos visuales (epilepsiafotogénica pura), bien la variante mioclónica de laepilepsia de la lectura.

2.ª MESA

Moderadores

Meritxell Martínez FerriHospital La Mutua de Tarrasa

Vicente VillanuevaHospital La Fe de Valencia

HACIA UNA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO BASADA EN EL DIAGNÓSTICOSINDRÓMICO EN EL NIÑO

Miguel RufoInstituto Hispalense de Pediatría, Sevilla

Las epilepsias de comienzo en la lactancia y en lainfancia temprana son un tema del máximo interésdebido fundamentalmente al amplio espectro desíndromes epilépticos identificados en estas eda-des de la vida, a la mejor comprensión fisiopatoló-gica de los mismos, al reconocimiento de las for-mas familiares y, en definitiva, a las nuevas pro-puestas terapéuticas existentes en la actualidad.

Hay que recordar que los síndromes epilépticosson entidades caracterizadas por la presencia deuno o varios tipos de crisis epilépticas asociadas aun patrón electroencefalográfico, clínico y evoluti-vo, que pueden responder a distintas etiologías. Yque la gravedad, las características evolutivas y larespuesta terapéutica dependerán de la etiologíaasociada.




A pesar de la alta prevalencia de las crisis neonata-les, son raros los síndromes epilépticos en losrecién nacidos. De hecho, son únicamente cuatrolos síndromes que han sido reconocidos por laactual clasificación de la ILAE, validada en 1989.De ellos, la mitad tienen un carácter benigno,como son las crisis neonatales familiares benignasy las crisis neonatales benignas, no familiares. Enla más reciente clasificación de Engel J. Jr. se reco-nocen algunos cambios en estas entidades: porejemplo, las crisis familiares neonatales benignas,en un nivel III de evidencia, podrían ser una enfer-medad, pero no un síndrome, y las crisis neonata-les benignas no familiares se incluyen como una“condición con crisis epilépticas que no requierenun diagnóstico de epilepsia”, contrariamente a loque se afirmaba en la clasificación de la ILAE de1989, en la que se refería a estos dos síndromescomo “epilepsias generalizadas idiopáticas relacio-nadas con la edad”.

Cuando nos referimos al tratamiento de la epilepsiaen la edad pediátrica, se acepta ampliamente que elácido valproico es el tratamiento de elección paralas crisis tónico-clónicas generalizadas y para lasmioclonías sintomáticas. Para las crisis parcialescomplejas, se recomienda iniciar un tratamiento enmonoterapia con carbamazepina u oxcarbazepina,siendo de igual forma el valproato un fármaco deprimera línea de tratamiento. Como terapia inicialpara los espasmos infantiles causados por unaesclerosis tuberosa, el tratamiento de elección essin duda alguna la vigabatrina. Por el contrario, enaquellos espasmos infantiles que tengan una etiolo-gía sintomática, aunque puede ser correcto intentarun primer tratamiento con vigabatrina, puede igual-mente utilizarse la hormona adrenocorticotropa(ACTH) y la prednisona como otras terapias en unaprimera línea terapéutica.

Para el tratamiento de inicio, cuando nos encontra-mos ante un síndrome de Lennox-Gastaut, el fárma-co de elección debe ser el ácido valproico. De igualforma, es el valproato sódico la primera opción parael tratamiento preventivo de las convulsiones febri-les. Para tratar la fase aguda de estas convulsionesfebriles, o para las crisis febriles excesivamente pro-longadas o para aquellas manifestaciones críticasque se expresan como crisis en salvas, se utilizahabitualmente el diazepam rectal, que continúa sien-do la primera opción terapéutica. Como es ya sufi-cientemente conocido, la epilepsia parcial benignade la infancia con puntas centro-temporales es elcuadro sindrómico epiléptico más frecuente en lainfancia. Para su tratamiento, el primer fármaco

anti-epiléptico de elección continúa siendo el ácidovalproico. En los cuadros de epilepsia ausenciainfantil y juvenil, la utilización de ácido valproico esla primera elección para el tratamiento, pero consi-derando también a la lamotrigina como un fármacode primera línea de tratamiento, y siendo quizás unatercera opción la etosuximida para controlar las epi-lepsias ausencias en estas edades de la vida.

El tratamiento antiepiléptico en los adolescentesafectos de epilepsia mioclónica juvenil varía enfunción del género del paciente. En los adolescen-tes varones, el tratamiento de elección es el ácidovalproico, pero con lamotrigina como otra opciónterapéutica, siempre como fármaco de primeralínea. En las niñas adolescentes, la primera opciónes sin duda la lamotrigina, invirtiéndose la elec-ción de primera línea con el ácido valproico.

Es necesario destacar el tratamiento inicial en losestados de mal epilépticos que se producen duran-te el periodo neonatal, en los que sin duda el fár-maco de elección es el fenobarbital por vía intrave-nosa, administrado en un bolo inicial. Para el restode los estados de mal epilépticos en la infancia, eldiazepam intravenoso debe ser el fármaco de elec-ción desde el inicio. En aquellos niños algo mayo-res con estados de mal epilépticos tónico-clónicosgeneralizados, tanto el diazepam por vía rectalcomo el lorazepam por vía intravenosa, pueden serlos tratamientos iniciales. En el estado de mal epi-léptico de las crisis parciales complejas, el loraze-pam por vía intravenosa puede ser otra opciónterapéutica de primera línea.

SELECCIÓN Y MANEJO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LA MUJER EN EDAD FÉRTIL

Mercé FalipHospital Universitario de Bellvitge, Barcelona

La prescripción de fármacos antiepilépticos (FAE)es diferente en varones que en mujeres, recibiendolas mujeres más FAE de nueva generación. Variosson los factores que influyen en esta diferente pres-cripción, siendo los cambios hormonales que se pro-ducen durante el ciclo menstrual en las mujeres enla edad fértil, la politerapia a la que se ven sometidasy la posibilidad de embarazo algunos de ellos.

El control de las crisis se ve influido por las variacio-nes hormonales y de los niveles plasmáticos de algu-nos FAE que se producen durante el ciclo menstrual.Además, las epilepsias temporales farmacorresisten-tes influyen negativamente en la fertilidad y en la




sexualidad. El conocimiento exhaustivo de los trata-mientos anticonceptivos y estimulantes de la fertili-dad, así como sus interacciones con FAE, es de vitalimportancia en el momento de tratar mujeres epilép-ticas en edad fértil.

Debe conocerse también la evidencia científicaactual sobre el potencial teratógeno de los diferen-tes FAE (teniendo en cuenta su dosis y sus nivelesplasmáticos) y su influencia sobre el desarrollointelectual del feto, además de las recomendacio-nes actuales sobre el tratamiento en pacientes epi-lépticas durante el embarazo.

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTOANTIEPILÉPTICO EN EL PACIENTEANCIANO

Dulce CamposHospital Clínico Universitario, Valladolid

La epilepsia ocupa el tercer lugar en prevalenciade enfermedades neurológicas en ancianos tras lapatología cerebrovascular y las demencias, por loque es de especial importancia conocer las carac-terísticas propias de este grupo de población a lahora de seleccionar el fármaco antiepiléptico(FAE) más adecuado.

En ancianos pueden aparecer alteraciones quemodifican la farmacocinética de los FAE y les hacenmás susceptibles a los efectos secundarios. Entreellas destacamos: disminución de la absorción, poratrofia de la mucosa gastrointestinal; alteración delvolumen de distribución, debida a la disminución delagua corporal y de las proteínas plasmáticas; altera-ción en la eliminación, por reducción del filtrado glo-merular renal y del metabolismo hepático.

La polifarmacia es habitual en estos pacientes, porlo que las interacciones farmacológicas son másfrecuentes que en otros grupos de población.

Algunos efectos secundarios de los FAE, como lostrastornos cognitivos en relación con el fenobarbi-tal o las benzodiazepinas, y en menor medida lafenitoína o el topiramato, y la osteoporosis asocia-da a la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital val-proato o gabapentina, tienen especial relevanciaen los ancianos.

La mayoría de estos pacientes presentarán una epi-lepsia focal sintomática o criptogénica, por lo quevamos a esperar una buena respuesta al tratamien-to. La mayoría de los FAE han demostrado una efi-cacia similar para tratar este tipo de crisis, por lo

tanto la elección del fármaco dependerá de su per-fil farmacocinético y de la posibilidad de producirefectos secundarios.

En un reciente consenso nacional sobre el iniciodel tratamiento de la epilepsia en el adulto, entreneurólogos españoles expertos en epilepsia, parael tratamiento de las crisis parciales simples ocomplejas con generalización secundaria en elanciano, se consideraron adecuados el levetirace-tam, la lamotrigina, la oxcarbazepina y la carbama-zepina, moderadamente adecuados el valproato yel topiramato, y se desaconsejaba la fenitoína.

En todo caso, los mayores de 65 años son unapoblación muy heterogénea, algunos mantienenbuenas condiciones de salud y otros individuossufren múltiples problemas médicos, por lo que eltratamiento debe individualizarse.

3.ª MESA

Moderador

Mar CarreñoHospital Clinic de Barcelona

TRATAMIENTO MÁS ALLÁ DE LA EPILEPSIA: PACIENTES CON OTRAS COMORBILIDADES

Jerónimo SanchoHospital General, Valencia

El objetivo del tratamiento de la epilepsia es dejaral paciente libre de crisis, con los menores efectosadversos y reintegrándolo como un miembro acti-vo de la sociedad. Pero cada vez más, además delcontrol de las crisis, hay que considerar otros fac-tores, como son las comorbilidades asociadas a laepilepsia. El origen de estas comorbilidades escomplejo, estando influidas por el sustrato biológi-co de la enfermedad, por sus repercusiones psico-lógicas y sociales, e incluso por su tratamiento.

Existen tres estudios relativamente recientes, quecon diferentes aproximaciones metodológicasestudian la prevalencia de la comorbilidad en epi-lepsia. En el último estudio de J. Nuyen et al., publi-cado en el año 2006, la comorbilidad más frecuen-temente asociada a la epilepsia fue el ictus. El estu-dio metodológicamente más correcto es el estudiode campo realizado por Tellez-Zenteno et al. enCanadá, que encuentra que los pacientes con epi-lepsia tienen una prevalencia estadísticamente sig-nificativa mayor de enfermedades crónicas. Entrelas que el índice de prevalencia es dos veces mayorse encuentran la úlcera gastroduodenal, el ictus, la




incontinencia urinaria, los trastornos intestinales,la migraña y la enfermedad de Alzheimer. Graninterés tiene la comorbilidad de la epilepsia con lostrastornos psiquiátricos y las complejas interrela-ciones de la epilepsia y los trastornos del sueño.

En la presente ponencia vamos a revisar las impli-caciones sobre el tratamiento de la epilepsia quetienen las comorbilidades más importantes: lostrastornos psiquiátricos (incluyendo los trastornosde ansiedad, los trastornos depresivos y el riesgode suicidio), los trastornos del sueño y la migraña.

MANEJO Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MARCAPASOS VAGAL:CICLOS RÁPIDOS FRENTE A CICLOSLENTOS Y SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICOASOCIADO

Javier LópezHospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela

El efecto de la estimulación del nervio vago sobreel sistema nervioso central (SNC) produciendocambios en su actividad eléctrica se conoce desdemediados del siglo XX. En 1997 fue aprobado por laFood and Drug Administration (FDA), tras la reali-zación de dos ensayos clínicos aleatorizados mul-ticéntricos, para pacientes mayores de 12 años conepilepsia refractaria de inicio focal, como trata-miento coadyuvante y no candidatos a cirugíaresectiva, obteniéndose una reducción de crisis enel primer año del 32% al 45% (en el 31-35% de lospacientes la reducción era del 50% del total de cri-sis). También entonces se aprobó en Europa y enlos años siguientes se ha ampliado su uso: EGI,niños menores de 12 años, síndrome de Lennox-Gastaut y pacientes ancianos.

El generador se activa a las dos semanas tras laimplantación. De forma habitual, la corriente de sali-da se ajusta a los parámetros estándar con intensi-dad inicial de 0,25 mA (imán a 0,5 mA), frecuencia deseñal de 30 Hz, 500 ms de ancho de pulso, a 30´´ enon (emisión del estímulo) y 5´ en off (periodo de des-canso entre estímulos sucesivos). Posteriormente seincrementa la intensidad a intervalos de 0,25 mAhasta alcanzar eficacia (reducción ≥50% en la fre-cuencia de crisis), intensidad máxima (3 mA) o efec-tos secundarios no tolerables.

Cuando la respuesta al cabo de 18-24 meses es esca-sa, y se ha llegado al máximo de nivel de corrientetolerable, se aconseja empezar a aumentar el rendi-miento del ciclo de estimulación mediante la reduc-

ción gradual del periodo off. En algunos centros seutiliza el denominado “ciclo rápido”, con un periodoon de 7´´ y un periodo off de tan solo 18 o 21´´, conbuena respuesta. Aunque hay que tener en cuentaque los ciclos rápidos aumentan de forma importan-te el consumo de la batería, por lo que si estos noson efectivos, es preferible regresar a un patrón deestimulación más lento con el fin de prolongar lavida de la misma.

Se ha comprobado que es posible disminuir tantola dosis como el número de FAE en los pacientescon epilepsia refractaria en los que se ha implanta-do un estimulador vagal. Algunos autores son par-tidarios de la utilización concomitante con leveti-racetam, al ser considerados ambos neuromodula-dores, pero en el momento actual no hay evidenciacientífica que lo apoye.

MANEJO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO MÉDICO TRAS LA CIRUGÍA DE LA EPILEPSIA

José SerratosaFundación Jiménez Díaz, Madrid

La cirugía de la epilepsia es uno de los tratamien-tos más eficaces tanto en el campo de la neurolo-gía como en el campo de la medicina. La “cura-ción” se obtiene en una proporción significativade los pacientes, ya que un 20-25% de los pacien-tes intervenidos quedan libres de crisis y demedicación. Aunque un porcentaje mayor quedalibre de crisis y con algo de medicación, lospacientes perciben que la retirada completa de lamedicación es la curación y la meta final. Los fár-macos antiepilépticos producen un efecto negati-vo sobre el estado de alerta, la capacidad deaprendizaje y el comportamiento. Además, pue-den dar lugar a interacciones y tener efectosteratogénicos.

Se han identificado factores de riesgo de recurren-cia tras la cirugía, como la reducción temprana dela medicación, una resonancia magnética prequi-rúrgica normal, la recurrencia de crisis antes de lareducción y la duración de la epilepsia.

No se han establecido pautas claras, pero la mayo-ría de los centros realizan una reducción lenta dela medicación tras un periodo libre de crisis de 1-2años con reducciones progresivas de fármacos. Enpacientes libres de crisis tras la cirugía, la mayoríade las series obtienen un porcentaje de pacientesque continúan libres de crisis y de medicaciónigual o mayor al 50%.




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REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 06