Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2009

Universo Pediatria

Anno IV, N. 1 - Marzo 2009

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO

Un bambino di 21 mesi viene visitato per ridotto accrescimento staturale, apparente fin dall’età di sei mesi. Inizialmente, il sospetto era di intolleranza alimentare….

Un’allergia alimentare? Un forte mal di schiena

La fibrosi cistica è una malattia genetica determinata da una mutazione del gene CFTR collocato sul cromosoma 7...

Rivalutazione della terapia con ibuprofene nel trattamento a lungo termine di condizioni di attiva infiammazione a livello respiratorio

Mio figlio, appena tornado da scuola, si è sdraiato a letto, cosa che non fa di solito, lamentando una forte mal di schiena che si iradiava verso la gamba…..

Una stranaclaudicazione

Fino a 12 anni era sempre stato bene, poi ha cominciato a zoppicare. Sarà stata la partita di calcio, ma non aveva subito traumi rilevanti…

Solo una cisti polmonare?Si tratta di una ragazza di 16 anni che viene condotta in PS per una storia di due giorni di tosse produttiva con presenza di scarsa quantità di muco giallo...

Un bambino di 6 anni, figlio di genitori non consanguinei e senza anamnesi positiva per malattie neurometaboliche o neurodegenerative viene portato in PS per la comparsa improvvisa di sintomi neurologici caratterizzati da irritabilità, vomito, paresi oculare, disturbi della deambulazione….

Una grave sintomatologia neurologica

Universo Pediatria

Anno IV, N. 1Marzo 2009

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 607del 02/10/2006

EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Coordinatori e consulenti scientificiBaroukh Maurice AssaelDirettore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

Milena BrayPediatra

ImpaginazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura3.450 copie

Copyright ©2009 SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può esserefotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazionedell’Editore.

Presentazione

Questo numero affronta alcuni casi che presentano

peculiarità interessanti anche se rari.

La sindrome diencefalica di Russel manifestatasi in un

bambino come una progressiva perdita di accresci-

mento e decadimento delle condizioni generali in un

bambino senza altri segni di malattia.

La sclerosi tuberose è una sindrome neurocutanea

caratterizzata da vari sintomi neurologici e dalla pre-

senza di piccolo tumori del cervello, del rene del fega-

to, della milza e dei polmoni. A livello cerebrale si pre-

sentano le formazioni tuberose sottocorticali, sube-

pendimali e l'astrocitoma a cellule giganti, tipicamen-

te attorno al forame di Monro.

Viene descritto un caso di osteocondrosi giovanile,

affezione che ha molte caratteristiche comuni con la

sindrome di Scheuemann descritta nel 1921 come

esito di una cifosi toracica che si manifestava nel bam-

bino e nel giovane adulto.

La nostra rubrica farmacologia su tematiche riguardan-

ti infiammazione e dolore riporta una revisione della

letteratura per un aggiornamento sull'uso dell'ibupro-

fene a lungo termine nelle patologie respiratorie dove

si conferma sia l'efficacia che la sicurezza di questo

antinfiammatorio.

La redazione

SommarioUn’allergia alimentare?

Una grave sintomatologia neurologica

Un forte mal di schiena

Una strana claudicazione

Solo una cisti polmonare?


3

4

6

8

10

12

Un’allergia alimentare?

3 Universo Pediatria

Un bambino di 21 mesi viene visitato per ridotto accrescimento,apparente fin dall’età di sei mesi. Inizialmente, il sospetto era di intolleranza alimentare

Lo sviluppo cognitivo è ade-

guato all'età e il bambino non

presenta alcun altro segno di

malattia.

I segni neurologici e l'aspetto

del capo inducono a richiedere

una risonanza magnetica del-

l'encefalo (fig. 2).

La RM mostra la presenza di una

massa in parte solida e in parte

cistica, nella regione soprasella-

re che distorce il chiasma e che

si estende ben oltre l'ipotalamo,

nel terzo ventricolo.

Si tratta di un tumour che ope-

ratoriamente è risultato essere

un astrocitoma. La diagnosi è

stata di sindrome dien-

cefalica di Russel.

L'esame obiettivo mette in evi-

denza un grave ritardo di cre-

scita ponderale con peso infe-

riore al terzo percentile. La lun-

ghezza è normale, come pure la

circonferenza cranica con

aspetto, però, di pseudoidroce-

falo (fig. 1).

Dal punto di vista neurologico

si evidenzia una aumento dei

riflessi tendinei, un segno di

Babinski positivo, clonie ai

polsi e un lieve strabismo con-

vergente.

1

Fig. 1: Aspetto emaciato, grave ritardo di crescita e capo “pseudoidrocefalico”

2Fig. 2: Risonanza magnetica dell'encefalo

La sindrome diencefalica di Russel

Si manifesta come una pro-

gressiva perdita di accresci-

mento e decadimento delle

condizioni generali in un

bambino senza altri segni di

malattia ed è generalmente

dovuta a un astrocitoma di

basso grado.

La marcata perdita di adipo-

sità facciale, malgrado una

normale circonferenza cra-

nica, conferisce l'aspetto

descritto come “pseudoidro-

cefalo”.

Una grave sintomatologia

neurologica


Un bambino di 6 anni, figlio di genitori non consanguinei

e senza anamnesi positiva per malattie neurometaboliche

o neurodegenerative viene portato in PS per la comparsa

improvvisa di sintomi neurologici caratterizzati da irritabilità,

vomito, paresi oculare, disturbi della deambulazione

caffé latte ne altre anomalie

della pigmentazione.

L'esame neurologico mostra un

aumento dei riflessi tendinei,

maggiore a sinistra e clonie

all'arto inferiore sinistro.

Babinski positivo, normali rea-

zioni pupillari, paralisi dell'abdu-

negativo se si eccettua la pre-

senza di tre macchie ovali, lieve-

mente pigmentate, presumibil-

mente ipomelanotiche, chiara-

mente visibili al fianco destro

(fig. 1) alla schiena e alla natica

sinistra.

Non sono presenti macchie

Nel corso delle ore successive

si presentano convulsioni e lo

stato confusionale progredisce

rapidamente verso uno stato di

stupor.

Alla visita la temperatura è di

37.5 °C, la PA di 105/75

mmHg, la FR di 40 breaths/min

e la FC di 65 battiti/min.

Non vi sono segni di compro-

missione cardiologia né respi-

ratoria, il respiro è normotra-

smesso bilateralmente e non vi

sono soffi cardiaci.

La crescita sembra adeguata e

non vi sono anomalie della cir-

conferenza cranica, né è pre-

sente organomegalia.

Sono eseguiti esami d'urgenza

che non depongono per una

forma infettiva.

Il resto dell'esame obiettivo è 1

Fig. 1: La presenza di macchie

ipopigmentate non aveva preoccupato

i genitori fino alla comparsa

dei segni neurologici

stratificate in modo irregolare

rispetto al tessuto cerebrale nor-

male circostante, per un'anoma-

lia di migrazione, proliferazione e

forse di differenziazione. Queste

lesioni variano per numero e

dimensione da individuo e indivi-

duo e sono all'origine dei disturbi

neurologici della ST. I primi due

pazienti descritti da Bourneville

manifestavano crisi epilettiche e

ritardo mentale. Il loro viso, spe-

cie le guance ed il mento, era

punteggiato di formazioni vesci-

colo-papulari che richiamavano

l'adenoma sebaceo. Oggi questi

segni cutanei al volto sono rico-

nosciuti essere tipici della malat-

tia e chiamati più propriamente

angiofibromi facciali.

(Dal sito Associazione Sclerosi

Tuberosa)

COS'È LA SCLEROSI TUBERO-

SA?

La sclerosi tuberosa è una

malattia genetica a trasmissione

autosomica dominante che

interessa più organi tra cui il

cervello, i reni, il cuore, la retina

e i polmoni. È dovuta ad un

difetto nel controllo della proli-

ferazione e differenziazione cel-

lulare, tale per cui si sviluppano

amartomi multipli (angiomioli-

pomi renali, angiofibromi cuta-

nei, astrocitomi gigantocellulari

cerebrali e retinici, rabdomiomi

cardiaci e linfangioleiomiomi

polmonari) in diversi organi la

cui funzione può alla fine risulta-

re compromessa. I sintomi neu-

rologici principali sono il ritardo

mentale, l'epilessia, disturbi psi-

chiatrici e problemi comporta-

mentali.

CHI L'HA SCOPERTA?

Il primo riferimento a questa

malattia risale al secolo scor-

s o , quando Fr iedr ich von

Recklinghausen il 25 marzo 1862,

dinnanzi all'associazione degli

ostetrici di Berlino, ne delineò

brevemente i segni anatomopa-

tologici. Qualche anno dopo

(1879), Magloire Bourneville,

neurologo allievo di Charcot,

coniò il termine sclerosi tuberosa

delle circonvoluzioni cerebrali,

intendendo con ciò sottolineare

l'aumentata consistenza della

corteccia e la riduzione della pro-

fondità dei solchi cerebrali in

alcune aree dell'encefalo. Queste

aree vengono ancora oggi chia-

mate tuberi corticali; in realtà si

tratta di amartomi, cioè di aree

popolate da diversi tipi di cellule

nervose (glia, astrociti e neuroni)

Internet café Approfondimenti sul caso selezionatidalla redazione dai migliori siti clinici


cente e un punteggio di 9 della

scala di Glascow. Viene richiesta

una TC dell'encefalo che per-

mette di fare diagnosi fig. 2).

La TC encefalo mostra la pre-

senza di molteplici noduli

subependimali (amartomi o

tuberi) come pure la presenza

di un grosso nodulo presumi-

bilmente ostruente il forame di

Monro con conseguente dila-

tazione del ventricolo destro e

lieve edema generalizzato.

Le macchie ipomelanotiche,

tuberosa, mentre il nodulo più

grande rappresenta un astroci-

toma a cellule giganti, sube-

pendimale.

come pure i noduli subependi-

mali con la loro caratteristica

manifestazione alla TC sono

molto suggestive di sclerosi

2

Un forte mal di schiena


Mio figlio, appena tornato da scuola, si è sdraiato a letto,

cosa che non fa di solito, lamentando un forte mal di schiena

che si irradiava verso la gamba, non ricorda traumi

Ha anche saltato l'ora di ginna-

stica perché il dolore è comin-

ciato al mattino, entrando in

classe e si è fatto sempre più

forte.

Dato che la sintomatologia è

persistita nei giorni successivi,

Infatti anche se gli spazi interver-

tebrali sono asimmetrici, questo

è secondario alla deformazione

che compromette i margini ver-

tebrali.

A cosa si può pensare?

1. Anomalia di sviluppo

2. Traumi ripetuti

3. Infezione cronica

4. Malattia metabolica dell'osso

5. Tossicodipendenza

La causa più probabile è la

prima.

Infatti vi è una lieve levoscoliosi

della colonna lombare cle verte-

bre sono anomalie dei margini

superiori e inferiori di L2 e vi è

un moderato difetto osseo a

livello del margine vertebrale

inferiore di L2.

Il canale midollare appare

ristretto per tutta la regione

lombare, gli spazi intevertebrali

sono normali. Non vi sono segni

di frattura.

La diagnosi differenziale non è

anzi si è anche aggravata, viene

visitato e in assenza di obiettivi-

tà sono richiesti esami radiolo-

gici.

Le figure 1-3 riportano tre

diversi particolari.

Analizzandole, sareste in grado

di dire se vi sono immagini

patologiche e se le lesioni che

rilevate riguardano

1 - I dischi intervertebrali

2 - I corpi vertebrali

3 - Elementi posteriori

4 - Alterazione dei margini ver-

tebrali

La risposta giusta è la 4.

32

1

Trattamento: vanno utilizzati

tutori ortopedici antigravitari

associati a cicli di ginnastica atti-

va per rettificare la colonna. La

terapia cruenta si basa su l’artro-

desi vertebrale per via anteriore

e posteriore.

Le osteocondrosi vertebrali gio-

vanili (malattia di Scheuermann):

si verificano a livello dei piatti

cartilaginei epifisari di più corpi

vertebrali normali. I soggetti

hanno un’età compresa tra gli 11

e i 14 anni.

Sintomatologia:

- non è presente dolore

- aumento della normale cifosi

fisiologica (dorso curvo giovani-

le) con iperlordosi lombare di

compenso.

Quadro radiografico: si osserva

un’irregolarità e un frastaglia-

mento superfici superiori e infe-

riori dei corpi vertebrali con

deformazione a cuneo anteriore.



semplice. Ma potrebbe trattar-

si di

1. Osteocondrosi giovanile

2. Tubercolosi

La diagnosi radiologica è di

osteocondrosi giovanile.

L'osteocondrosi giovanile ha

molte caratteristiche comuni

con la sindrome di Scheuemann

descritta nel 1921 come esito di

una cifosi toracica che si mani-

festava nel bambino e nel gio-

vane adulto.

Si tratta di una deformità della

colonna caratterizzata da irrego-

larità dei margini vertebrali,

restringimento degli spazi inter-

vertebrali e incuneamento verte-

brale, la parte colpita è la colon-

na toracica e sono coinvolti vari

livelli vertebrali contigui.

L'età di insorgenza dei sintomi

è, per lo più, fra i 13 e i 17 anni.

Nel caso dell'osteocondrosi la

localizzazione è lombare o alle

vertebre toraciche inferiori, la

Il canale midollare può essere

ristretto e per valutarne la com-

promissione viene raccomanda-

ta l'esecuzione di TAC o RM.

Un'erniazione posteriore del

disco può essere dovuta alla

dislocazione di un pezzo di

osso che può essere dimostra-

to da una scintigrafia ossea.

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2002. Philadelphia: Vol. 1, pp

3725-3729.

cifosi toracica è assente e può

essere colpita una sola verte-

bra.

Spesso i pazienti presentano sin-

tomi, forte dolore, nel corso del-

l'adolescenza e sono più colpiti

i maschi.

Non vi sono ipotesi patogeneti-

che chiare.

Viene maggiormente accettata

l'idea che la malattia dipenda

dallo sviluppo di noduli cartilagi-

nei con conseguente danno trau-

matico dei margini vertebrali.

Il ruolo del trauma è compatibi-

le col fatto che la malattia colpi-

sca prevalentemente giovani

dediti ad attività sportiva.

Le radiografie mostrano superfi-

ci superiori e inferiori dei corpi

vertebrali irregolari con una zona

intraossea radiolucente nell'am-

bito del corpo vertebrale, che

rappresenta i noduli cartilaginei

(noduli di Schmorl).

I corpi vertebrali compromessi

sono incuneati con aumento del

diametro anteroposteriore.

Una strana claudicazione


Fino a 12 anni era sempre stato bene, poi ha cominciato

a zoppicare. Sarà stata la partita di calcio, ma non aveva

subito traumi rilevanti...

All'esame obiettivo la mobilità

passiva e attiva sono normali,

le gambe sembrano essere

sproporzionatamente piccole

rispetto al resto del corpo,

fatto che non aveva mai pre-

occupato, sembrava “fatto

così”.

Ma ad un esame più attento il

medico nota un'assenza dei

polsi femorali… la diagnosi è

altamente sospetta.

colare sinistro. Il gradiente pres-

sorio a cavallo del restringimen-

to può superare i 20-25 mmHg,

limite che definisce la coartazio-

ne grave.

Vi sono due tipi di coartazione:

quella localizzata (tipo adulto o

post-duttale) e quella diffusa

(infantile o predettale). Il tipo

postduttale è più frequente e

consiste in un tratto ristretto

limitato vicino al legamento

Diagnosi

Coartazione aortica

La coartazione aortica è una

anomalia congenitale di eziolo-

gia ignota.

Si tratta di un restringimento del

lume aortico che provoca una

piega della parete dell'aorta

adiacente all'orifizio della succla-

via sinistra e che comporta un

impedimento dell'eflusso ventri-

1 2

Fig. 2: Aumento di calibre della succlavia sinistra, che

riflette probabilmente l’intensitàdel circolo collaterale. I vasi collaterali sono visualizzabili

(intercostali, mammaria interna)

Fig. 1: Restringimento grave (diametro minimo < 2 mm) dell'aorta appena distale all'origine della succlavia sinistra.Importante circolo collaterale attraverso le arterie mammaria interna e intercostali. Notare la differenza di contrasto di immagine a cavallo della stenosi. La diversa intensità di segnale indica che l'aortadiscendente è prevalentemente rifornita da circolo collaterale

quindi diversi tipi di intervento

chirurgico: generalmente si rea-

lizza per via per cutanea median-

te un palloncino che permette di

dilatare il punto coartato. In cosa

consiste la dotto dipendenza? In

questi casi, grazie al dotto di

Botallo, il sangue riesce a rag-

giungere l’aorta. I pazienti infatti

inizialmente vengono trattati con

prostaglandine (PGE2) che pro-

dotte normalmente dalla placen-

ta permettono di mantenere per-

vio il dotto permettendo al san-

gue di raggiungere la circolazio-

ne sistemica.

La coartazione dell’aorta consi-

ste in un restringimento dell’aor-

ta di solito nel tratto ascendente

o talvolta in quello discendente.

Nelle arterie che si dipartono dal

tratto precedente al punto di

restringimento le pressioni

saranno normali. Il bambino avrà

però delle pressioni diverse a

livello degli arti inferiori rispetto

a quelli superiori.

Il sangue che riesce ad andare

giù perfonderà maggiormente le

altre arterie e consentirà lo svi-

luppo di due circoli collaterali:

• anteriore dato dalla mammaria

interna e dalle iliache esterne

che si anastomizzano

• posteriore dato dalle arterie

aorta discendente e ileo.

L’arteria toracica interna che

nasce dalla succlavia risulta

aumentata di volume e potrà

creare dei solchi a livello costale

visibili all’RX. Anche questa pato-

logia porterà scompenso e il

paziente mostrerà segni di stan-

chezza, non riuscirà a camminare

perché le gambe non saranno

ben perfuse, ecc. In realtà ci

sono vari tipi di coartazione

(prima o dopo il dotto arterioso)



Possono altresì visualizzare la

sede e l'estensione della stenosi e

la presenza di circolo collaterale.

E immagini in cine-MR con con-

trasto possono quantificare il

flusso e dare informazioni emo-

dinamiche.

Bibliografia

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Vessels: Clinical Applications.

Berlin: Springer, 1999.

tico e dell'aorta discendente.

Questa immagine riflette la dilata-

zione prestenotica dell'aorta

ascendente e il restringimento del

ratto coartato seguito dalla dilata-

zione del tratto poststenotico.

Vi possono essere lesioni da

compressione delle coste, di

tipo erosivo, provocate dalla

dilatazione delle arterie interco-

stali, segno di una ostruzione di

lunga durata.

Queste arterie intercostali per-

mettono il circolo collaterale che

compensa il tratto stenotico.

Ogg i , l ' e same d i s ce l t a

per le immagini è la risonanza

magnetica.

Le immagini in proiezione obli-

qua anteriore sinistra possono

evidenziare l'aorta ascendente

e discendente.

arterioso localizzato distalmente

rispetto alla succlavia sinistra.

Questi pazienti sono asintomati-

ci fino all'infanzia avanzata e

possono presentare ipertensio-

ne arteriosa con elevata differen-

ziale fra braccia e gambe, claudi-

cazione e soffio cardiaco.

Il tipo predettale consiste in un

lungo restringimento distale

rispetto all'arteria brachiocefali-

ca. Questi pazienti manifestano

sintomi precoci con scompenso

cardiaco.

Sono spesso associate altre ano-

malie cardiache (85% dei casi

hanno una valvola aortica bicu-

spide) e la prognosi è più grave

rispetto al tipo adulto.

L'immagine caratteristica del-

l'aorta alla radiografia è quella di

un 3 rovesciato del bottone aor-

Solo una cisti polmonare?


Si tratta di una ragazza di 16 anni che viene condotta in PS

per una storia di due giorni di tosse produttiva con presenza

di scarsa quantità di muco giallo

Ha anche presentato due episodidi emottisi minore (non più dipochi millilitri). Cinque giorniprima ha avuto febbre di bassogrado e rinorrea chiara che si sonorisolte. Non riferisce dispnea,wheezing, dolore toracico, males-sere, brividi o sintomi che faccianopensare a un reflusso gastroesofa-geo, perdita di peso, esantemi,dolori articolari. Tuttavia, sottosforzo prolungato diventa dispnoi-ca. Diversi familiari hanno presen-tato gli stessi sintomi.Di importante nell’anamnesi vi èuna cisti polmonare di eziologiaignota. A dieci anni aveva presenta-to gli stessi sintomi che lamenta inquesta nuova occasione. Una radio-grafia del torace aveva messo inevidenza la presenza di bronchiec-tasie. Una radiografia di controlloeseguita dopo diversi mesi ha evi-denziato una progressione dellacisti a livello del lobo medio destro.La broncoscopia era normale e untest alla tubercolina era negativo. Lacisti è stata rimossa chirurgicamen-te e dal punto di vista anatomopa-tologico le lesioni erano considera-te aspecifiche senza cellule atipiche.Altra notizia di rilievo è la presen-za di emi-ipertrofia, notata pocodopo la nascita. Visibile attual-mente una mano sinistra più gran-de con dita lunghe, ingrandimen-to delle zone articolari.

Esame obiettivo

T 36.3, C 96, FR 24, BP 110/72,Sat O2 91%-95% in aria ambien-

entità clinica rara caratterizzatada anomalie di crescita (asimme-trie, aumentata statura, macro-dattilia, ipertrofia dei tessutimolli, collo lungo, macrocefalia)

te. Peso 39.7 kg (<5° per-centile). Altezza 164 cm(70°centile).Si tratta di una sindrome diProteo, descritta daWiedemann nel 1983 chesi ispirò al nome del numegreco (1). Questi, figlio diPoseidone, poteva cam-biare forma per sfuggire achi lo perseguitasse houn-ded. Analogamente, que-sta sindrome può presentarsi invari modi. Il paziente più famosoè stato probabilmente JosephMerrick, meglio noto come l’uo-mo elefante (2) Si tratta di una

3

4

5

21


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della cute (ispessimento dellapelle a livello palmare e plantare,nevi epidermici, lipomi, linfangio-mi, emangiomi, macchie caffélatte, varicosità, ipoplasia delderma), muscoloscheletriche (emi-ipertrofia, prominenze ossee,anchilosi delle articolazioni, cra-niosinostosi, prognazia, scoliosi,pectus excavatum, riduzionedello spessore della corticaledelle ossa lunghe), oculari (ptosi,strabismo, nistagmo, miopia,colobomi, cataratta, sclere blu)centrali (convulsioni, ritardo men-tale) venose (varici, emorroidi,dilatazione delle vene mesenteri-che superiori e polmonari) e,come in questo paziente, malat-tia cistica polmonare. (3-7). Questi pazienti sono spesso nor-mali alla nascita e i segni si mani-festano nel corso del primo annodi vita con una successive pro-gressione. L’eziologia resta igno-ta. I quadro cromosomico è nor-male, si pensa che possano esse-re presenti mutazioni legate afattori di crescita che portano alquadro polimorfico della malat-tia (6-8). Prominenti in questocaso i segni polmonari. La radio-grafia del torace può evidenziarela presenza di dilatazione dellevene polmonari, scoliosi (2), cifo-si (4), displasia delle vertebretoraciche (14), ipertrofia dellevertebre e delle coste (12,15) emasse dei tessuti molli (16). La diagnosi differenziale devecomprendere la displasia bronco-polmonare (17), le cisti broncoge-ne (18), la sindrome di Marfan(19,20), la neurofibromatosi (21),la sclerosi tuberosa (22), bron-chiectasie, pneumatocele, pneu-moconiosi, deficit di alfa-1-anti-tripsina (23), malformazioni ade-nomatoidi cistiche (24), istiocitosiX (25), e sarcoidosi (26). Il trattamento è sintomatico e lamortalità non è ancora stata sti-mata. La progressione dell’insuffi-cienza respiratoria può portarealla necessità di un trapianto dipolmone (5,27).

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La fibrosi cistica è una malattia genetica determinata da unamutazione del gene CFTR collocato sul cromosoma 7

linee guida internazionali.Malgrado la buona documentazione diefficacia e di sostanziale buona tollerabi-lità, alcuni autori ritengono che l'ibupro-fene sia sottoutilizzato e periodicamen-te ripropongono analisi che documenta-no la necessità di usare questo farmacoin particolare nel paziente pediatrico.Michael W. Konstan ha recentementepubblicato una sua revisione del ruolodell'ibuprofene nella fibrosi cistica chevogliamo qui riportare.

ObiettiviL'ibuprofene è stato proposto per iltrattamento cronico di base dellamalattia polmonare nella fibrosi cisticaper la prima volta nel 1995 a seguito diuno studio durato 4 anni che ne dimo-strava l'efficacia. Il maggior problemarestava la possibilità di effetti collatera-li e questo ha portato alla conduzionedi nuovi studi clinici perlopiù condottinegli ultimi due anni per caratterizzar-ne meglio il profilo di sicurezza.

Studi recenti I risultati di uno studio multicentricodurato due anni hanno confermatosostanzialmente quanto dimostrato nelprimo studio pubblicato nel 1995 e cioèche l'uso a lungo termine dell'ibuprofe-ne nel bambino con malattia polmonaredi grado lieve-moderato è protettivo,riduce cioè la progressione del dannostrutturale polmonare. I risultati di uno

chine 6 e 8, il leucotriene B4, e elevatequantità di neutrofili e di loro prodotti. Il meccanismo patogenetico che legail difetto nel gene CFTR, sostanzial-mente un canale del cloro, e aumenta-ta produzione di mediatori dell'infiam-mazione non è chiaro e tuttora solooggetto di ipotesi. Malgrado ciò, esi-stono diversi dati a sostegno del fattoche terapie antinfiammatorie a lungotermine e a dosi elevate hanno uneffetto protettivo in questa malattiagrave e progressiva, con riduzione deldanno polmonare. Questi trattamentisarebbero in grado di interrompere ilcircolo vizioso che si determina frainfiammazione e infezione nella fibrosicistica e sono oggi raccomandate.Il cortisone possiede un'elevata attivitànei pazienti con fibrosi cistica. Esistonostudi che ne illustrano l'efficacia in trat-tamenti prolungati. Tuttavia, il limite aquesta terapia è rappresentato dai suoinoti effetti collaterali, pertanto esiste unvero problema di costo-beneficio.L'alternativa è rappresentata dai far-maci anti-infiammatori non steroidei.Anche questi non sono scevri da effet-ti indesiderati, soprattutto se usati adalte dosi e per tempi prolungati.Uno dei farmaci meglio studiati in questaparticolare indicazione è l'ibuprofene.L'uso a lungo termine dell'ibuprofenenel trattamento di base della fibrosicistica si basa su una buona documen-tazione e viene raccomandato dalle

Current opinion in pulmonary medici-ne 2008, 14:567-573.

Questo gene contiene il codice per lasintesi di una proteina che ha un ruolosulla superficie delle membrane dellecellule epiteliali agendo come canaledel cloro. Il suo malfunzionamento pro-voca una malattia multiorgano checoinvolge prevalentemente pancreasesocrino e polmoni: la fibrosi cistica. Sitratta della malattia genetica con esitomortale più frequente nelle popolazionidi origine caucasica. Uno degli aspetti sempre più ricono-sciuti nella fibrosi cistica quello di unacronica infiammazione delle vie aeree,particolarmente importante per quantoriguarda le vie aeree inferiori. Questosembra indipendente dalla presenza diinfezione batterica, caratteristica deter-minante di questa malattia. I pazienti affetti da fibrosi cistica, infatti,presentano varie stigmate indicative distato infiammatorio delle vie aereemolto prima di essere permanentemen-te colonizzati da batteri caratteristici perla malattia come Pseudomonas aerugi-nosa o stafilococco aureo. Questo èstato dimostrato, in particolare daglistudi di Konstan e coll, in ripetute osser-vazioni condotte sul liquido di lavaggiobroncoalveolare eseguito in piccoli lat-tanti non ancora infetti. In questo liquidosi rinvengono elevate quantità di media-tori dell'infiammazione, come le interleu-

Michael W. KonstanDepartment of Pediatrics, Case Western ReserveUniversity School of Medicine and Rainbow Babies and Children’s Hospital, Cleveland, Ohio, USA


perdita funzionale pari all'89% rispetto aipazienti trattati con placebo.E' anche stato sviluppato un punteggioradiografico che valuta la presenza dilesioni tipiche della fibrosi cistica e dellebroncopneumopatie ostruttive e cioè lapresenza e l'entità di bronchiectasie e lapresenza e l'entità di addensamenti. Ipazienti trattati con ibuprofene hannopresentato un miglior punteggio radiolo-gico alla fine dello studio. Il trattamentocon il farmaco ha anche permesso diottenere miglioramenti dal punto di vistadelle condizioni cliniche generali, valuta-te come andamento del peso, e minorenecessità di ricovero ospedaliero per esa-cerbazioni del processo infettivo cronico.Lo studio non aveva una potenza statisti-ca tale da consentire la valutazione dell'in-cidenza di eventi avversi. Tuttavia, glieventi importanti che hanno determinatola sospensione del trattamento a lungotermine sono stati due (un caso di epistas-si e uno di congiuntivite). L'incidenza dieventi avversi gastrointestinali è statainferiore nel gruppo trattato con il farma-co rispetto a quella rilevata nei pazientiche avevano ricevuto il placebo.

Bibliografia1. Konstan MW, Vargo KM, Davis PB.Ibuprofen attenuates the inflammatoryresponse to Pseudomonas aeruginosa in a ratmodel of chronic pulmonary infection: implica-tions for antiinflammatory therapy in cysticfibrosis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:186-192.2. Konstan MW, Hoppel CL, Chai B-L,Davis PB. Ibuprofen in children with cysticfibrosis: pharmacokinetics and adverseeffects. J Pediatr 1991; 118: 956-964.

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studio condotto sul registro nord-ameri-cano (Cystic Fibrosis Foundation PatientRegistry) che raccoglie i dati di oltre20000 pazienti raccolti per oltre 7 annihanno mostrato che l'uso dell'ibuprofe-ne, nella pratica quotidiana, cioè fuoridall'ambito di studi controllati, compor-ta benefici clinici. Un secondo lavoro èstato oggetto di una recente reviewdella Cochrane secondo la quale “eleva-te dosi di iburpofene possono rallentarela progressione della malattia respirato-ria in pazienti con fibrosi cistica, special-mente in età pediatrica, con un profilo disicurezza accettabile. La Cystic FibrosiFoundation ha recentemente pubblica-to le linee guida sull'uso di trattamenticronici in base alle revisioni delle eviden-ze disponibili in letteratura, raccoman-dando l'uso dell'ibuprofene a dosi ele-vate nel paziente con fibrosi cistica emalattia respiratoria di grado moderato.

ConclusioneOggi disponiamo di due studi a lungotermine che documentano i benefici del-l'uso dell'ibuprofene nel rallentare la pro-gressione del danno polmonare nellafibrosi cistica, malattia genetica, gravecon progressiva compromissione deldanno polmonare fino all'insufficienzarespiratoria. Abbiamo anche una confer-ma da rilevazioni epidemiologiche cheanalizzano l'andamento della funzionerespiratoria nella realtà quotidiana.Anche se nelle condizioni in cui il farma-co viene usato in questa particolare pato-logia, cioè dosi elevate e tempi prolunga-ti, esiste la possibilità di effetti collaterali,la loro incidenza è bassa, raramente ènecessario interrompere il trattamento ei vantaggi clinici superano i rischi.

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Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL,Davis PB. Effect of high-dose ibuprofenin patients with cystic fibrosis. N Engl JMed 1995; 332:848-854.

Dosi elevate di ibuprofene, in due som-ministrazioni al giorno a lungo terminenella prevenzione del danno infiamma-torio cronico in soggetti con broncop-neumopatia cronica. I risultati del primo studio clinico control-lato sono stati pubblicati nel 1995. Si trat-ta di uno studio durato 4 anni, condottoin doppio cieco, controllato con placebocondotto in un singolo centro degli StatiUniti. Sono stati reclutati 84 pazienti affet-ti da fibrosi cistica, di 5-39 anni la cui gra-vità è stata classificata in base ai valori dispirometria (FEV1). Sono stati selezionatipazienti con valori di FEV1 superiori a60% dei valori normali per l'età. La dose di ibuprofene è stata individualiz-zata in base a parametri farmacocineticistabiliti per pazienti affetti da fibrosi cistica(1,2). Tuttavia, per lo studio le dosi di ibu-profene sono state individualizzate in basea parametri raccolti per ogni paziente perottenere concentrazioni plasmatiche com-prese fra 50 e 100 µg/ml, il che era gene-ralmente ottenuto con dosi di 20-30mg/kg.La valutazione degli effetti clinici in questosudio si è basata sul decadimento dellafunzione polmonare valutata come ridu-zione di FEV1. I pazienti trattati con ibu-profene hanno dimostrato una riduzionedella funzionalità polmonare del 40% infe-riore rispetto ai pazienti trattati con place-bo (p=0.02). L'effetto terapeutico miglio-re è stato rilevato nei pazienti di 5-13 anninei quali si è osservata una riduzione della

Scheda bibliografica

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini,100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFORMAZIONI CLINI-CHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reumatoide giovanile. 4.2Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggetto da trattare. Gli effetti indeside-rati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per con-trollare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante sirin-ga dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche peri due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene.Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamento del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corpo-reo può essere somministrata sulla base dello schema che segue.

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comunquela dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornaliera è di 30-40mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare il tappo spingendoloverso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3-Agitare bene. 4-Capovolgereil flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella sirin-ga fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delica-tamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo stantuffo per far defluire lasospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dallaportata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini dietà inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalici-lico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasa-le e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienza renale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointesti-nale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimo-strata ulcerazione o sanguinamento). •Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’im-piego Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possi-bile che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso diNureflex deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatorinon-steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemen-te esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbia-no presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchia-le (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragia gastrointesti-nale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o preceden-te storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono esserefatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazionigastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata daemorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumen-tate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (miso-prostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspi-rina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicitàgastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale)in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbe-ro aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptakedella serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale inpazienti che assumono Nureflex il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con unastoria di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravireazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sonostate riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano esse-re a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deveessere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, diacido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibi-le broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o diipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzione renale o epatica com-promessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: pos-sibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richie-de adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per feb-bre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi diulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossi-cità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento econsultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene(meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cere-brovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/oinsufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione diliquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e pertrattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardioo ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad unaumentato rischio di infarto del miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ische-mica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta con-siderazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischioper eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controindi-cato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti inte-razioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei (FANS): evitarel’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati; cortico-steroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici: possibile aumento del rischio diconvulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedi sezione4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinale (vedi

sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali: ritonavir: possibile aumento della concentrazione deiFANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressato: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità);litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallen-ta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS posso-no ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazientidisidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angio-tensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, checomprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti cheassumono NUREFLEX in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministra-ta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione ilmonitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire gli effet-ti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l’esi-guità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l'usocontinuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere sezione 5.1).4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno.Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessarenegativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e dimalformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischioassoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose ela durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumentodella perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quellacardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organo-genetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità car-diopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienzarenale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effet-to antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del tra-vaglio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effetti inde-siderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroi-dei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senza angioedema,dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito;broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastrointestinale Gli eventi avver-si più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale,a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, fla-tulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedisezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridottiassumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite,sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema nervoso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tin-nito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avver-tenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparatorespiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessi Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e NecrolisiTossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, ortica-ria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi,anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglo-bina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul sistema endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolareEdema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmenterisponde prontamente all’interruzione del trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrova-scolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epide-miologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere asso-ciato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reniRaramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avver-tenze e precauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite,ematuria. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: doloreaddominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centrale e con-vulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione, bradicardia,tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli idonei interventi di sup-porto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointe-stinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente èattuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridur-re l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farma-ci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiam-matorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tiponon narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente.Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando ifarmaci sono somministrati in concomitanza. In uno studio, dopo la somministrazione di una singola dose di 400 mg di ibuprofene, assuntoentro 8 ore prima o dopo 30 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’aci-do acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loroapplicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l'uso continuativo di ibuprofene; sembra che nonvi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito doposomministrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di paridosi precedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo com-preso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distri-buisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nel fega-to in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati.L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie animali, perdiverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kg per os; men-tre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANS a ratte gravi-de può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti NureflexBambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico,sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. Nureflex Bambini 100mg/5mlsospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma dixanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di vali-dità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna particolare.6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Flacone color ambra in polie-tilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropi-lene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Flacone color ambra in polietilene teref-talato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stan-tuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna particolare. 7TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd – 103-105 BathRoad, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: Reckitt Benckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – Via G. Spadolini 7 –20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.oralegusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5mlsosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NURE-FLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C.n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con cucchiaio dosa-tore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con sirin-ga per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, fla-cone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007

ETÀ PESO Kg POSOLOGIA DOSE DOSE GIORNALIERAmg/kg (media) mg/kg/giorno (media)

3 mesi-6 mesi 5,6–7,7 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 8,9–6,5 (7,7) 26,7–19,5 (23,1) 6 mesi-12 mesi 7,8–10 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 6,4–5,0 (5,7) 19,2–15,0 (17,1) 1 anno-3 anni 11–15 5ml 3 volte al dì (300mg) 9,1–6,7 (7,9) 27,3–20,1 (23,7)4 anni-6 anni 16–20 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 9,4–7,5 (8,5) 28,2–22,5 (25,4) 7 anni-9 anni 21–28 10ml 3 volte al dì (600mg) 9,5–7,1 (8,3) 28,5–21,3 (24,9) 10 anni-12 anni 29–40 15ml 3 volte al dì (900mg) 10,3–7,5 (8,9) 30,9–22,5 (26,7)

In uno studio in doppio cieco su 84.192 bambini,la sicurezza di impiegodell’ibuprofene è risultata paragonabile a quella del paracetamolo.Boston University Fever Study - USA(1)

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995

Dep.

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Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio, sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

Già a partire

dai 3 mesi

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4/20

09

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Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2009