“Rol de las grasas dietarias en las enfermedades crónicas no transmisibles”

Dr. Claudio A. Bernal Prof. Titular Bromatología y Nutrición

Fac. de Bioquímica y Cs. Biológicas UNL - CONICET.

Santa Fe – Argentina cbernal@fbcb.unl.edu.ar

World Congress on Oils & Fats and 31st ISF

Lectureship Series.

XVI Congreso Latinoamericano de Grasas y

Aceites. ASAGA y LA-AOCS.

Rosario, 31/10 – 04/11/2015. 1

Enfermedades Crónicas No Transmisibles

2

> % Muertes en Argentina

y países occidentales

CVD

Obesidad

HTA

Diabetes

Enf. Articulares

Cáncer

… Factores de Riesgo

Alcohol

Hipertensión arterial

Tabaco

Obesidad

Hipercolesterolemia

Dietas inadecuadas

Inactividad física

Glucemia elevada

Alta carga glucémica

Alta densidad energética

Desequilibrios en grasas dietarias

Grasas Dietarias y

Riesgo de E.C.N.T.

Cantidad

Causa-Efecto

Tipo

3

Ingesta Recomendada de Grasas Totales y Ácidos Grasos

Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Report of an Expert Consultation. FAO. 2010 4

Grasa/ AG Medida Niveles

Grasa Total AMDR U-AMDR L-AMDR

20 – 35 %E 35 %E 15 %E

SFA U-AMDR 10 %E

MUFA AMDR Diferencia

Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR

AI

6 – 11 %E 11 %E 6 %E

2.5 – 3.5 %E

n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI

2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E

n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)

AMDR (EPA+DHA)

0.5 – 2 %E > 0.5 %E

0.250 – 2 g/día

TFA UL < 1 %E

Cantidad

Causa-Efecto

5

Grasas Dietarias y

Riesgo de E.C.N.T.

Ingesta Recomendada de grasas totales – Evidencias

6

Grasa/ AG Medida Niveles

Grasa Total AMDR U-AMDR L-AMDR

20 – 35 %E 35 %E 15 %E

Convincente Probable/Posible Insuficiente

↑ INGESTA DE GRASA Y ENERGÍA TOTAL

Relación con Sobrepeso y Obesidad Riesgo ↑ CHD

↑ INGESTA DE GRASA TOTAL No relación con CHD (eventos

y fatal), Cancer (total y subtipos)

↑ INGESTA DE GRASA TOTAL Riesgo de Diabetes,

componentes de Síndrome Metabólico, Incremento de

Peso, Adiposidad

↑ INGESTA DE PUFA ↓ Riesgo de CHD

Nivel de Evidencia

Excesos de grasas totales como Energía

Obesidad

Resistencia insulínica y NIDDM

Enfermedades Cardiovasculares

Aterogénesis

Alteraciones Inmunológicas

….

7

Eckel et al. The Lancet, 2005; 365:1415-28. 8

Efectos metabólicos de la expansión del Tejido Adiposo

Eckel et al. The Lancet, 2005; 365:1415-28. 9

Efectos metabólicos de la expansión del Tejido Adiposo

Sensibilidad a la Insulina

Resistina RBP-4

TEJIDO ADIPOSO (OBESIDAD)

TNF-a

Leptina Adiponectina

Proliferación

Disfunción Endotelial

Reacción Inflamatoria

Estrés Oxidativo

Trombosis

Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina

10

Excesos de grasas asociados a excesos de energía

Alta ingesta de grasas y parámetros corporales

Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 11

a

b

Ratas Wistar machos alimentados con dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de maíz por 30 días.

Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 12

a

b

0

10

20

30

40

50

Tri

gli

céri

do

s (

um

ol/

gT

H)

a

b

0

2

4

6

8

10

12

Co

leste

rol (u

mo

l/g

TH

)

Alta ingesta de grasas y lípidos tisulares

Suero

Hígado

Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 13

Alta ingesta de grasas y Regulación lípidos

Ratas Wistar machos alimentados con

dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de

maíz por 30 días.

Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 14

Alta ingesta de grasas y Regulación lípidos

Expresión de Enzimas y Factores de

Transcripción - Lipogénesis

Ratas Wistar machos alimentados con

dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de

maíz por 30 días.

Causa-Efecto

Tipo

15

Grasas Dietarias y

Riesgo de E.C.N.T.

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80

t-FA x PUFA (2%)

t-FA x MUFA (2%)

s-FA x PUFA (5%)

s-FA x MUFA (5%)

PUFA x CH (5%)

MUFA x CH (5%)

s-FA x CH (5%)

Adaptado de Hu y col. (New Engl.J.Med., 1997, 337: 1491-1499).

Cambio en el riesgo de enfermedades cardíacas por sustitución de nutrientes. 16

Grasas Dietarias y

Riesgo de CHD

PUFA/SFA Dietarios y

Riesgo de CHD

HU. American Society for Clinical Nutrition. Multivariate relative risks of coronary heart disease

according to deciles of the ratio of polyunsaturated to long-chain saturated fatty acids (P:S ratio).

Adjusted for coronary risk factors, other fatty acids and total energy intake. 17

Ingesta Recomendada de AGS – Evidencias

18

Grasa/ AG Medida Niveles

Ác. Grasos Saturados U-AMDR 10 %E

Convincente Probable/Posible Insuficiente

↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. PUFA: ↓LDL-C y

↓TC/HDL-C Riesgo CHD.

↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. CHO Simples: ↓ LDL-C;

↓ HDL-C y = CT/HDL-C = ó ↑ Riesgo CHD.

↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. MUFA: ↓ LDL-C y

↓ TC/HDL-C ↓Riesgo CHD.

Nivel de Evidencia

19

Los efectos de las grasas saturadas sobre el colesterol son discutidas por nuevas evidencias,

Las grasas saturadas, particularmente grasa láctea y aceite de coco, pueden tener > efectos benéficos para la salud que los PUFAs n-6, dado que no promueven procesos inflamatorios

Los efectos de las grasas saturadas sobre la salud son debidas a otros factores presentes en las grasas saturadas (Ej, en las carnes sometidas a temperaturas altas)

Deben re-evaluarse las recomendaciones de minimizar el consumo de grasas saturadas

Ingesta Recomendada de AGS – Debate

20

Nuevos debates/ controversias de

relación: SFA y Riesgo CHD.

Propiedades Funcionales regulando:

- lipogénesis

- deposición grasa

- biodisponibilidad de PUFA

- apoptosis

NO considerar a los AGS como un grupo único con funciones equivalentes

Propone a “French Food Safety Agency” incrementar las recomendaciones

de 8% a 12% en el límite de energía como AGS.

Ingesta Recomendada de AGS – Debate

Ingesta de Grasas Saturadas sobre regulación lípidos

Regulación lipídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Colandré, Diez & Bernal. Brit.J.Nutr. 2003: 631-638 & Bernal y col. to be published). 21

0

0,5

1

1,5

2

2,5

mm

ol/

L

AG-c AG-s

Triglicéridos

Colesterol

Fosfolípidos

Suero

*

0

5

1015

20

25

3035

mm

ol/

g

AG-c AG-s

Triglicéridos

Colesterol

Fosfolípidos

Hígado

*

010

20

3040

5060

70

8090

mU

AG-c AG-s

Tej. Adiposo

Gastrocnemio

LPL

*

mm

ol/

min

/10

0 g

AG-c AG-s

Secreción Hepática VLDL-TG

*

Ingesta de Grasas Saturadas sobre regulación lípidos

22

Sangre VLDL

-TG

AG-s

VLDL

-TG

VLDL

-TG

VLDL

-TG

VLDL

-TG VLDL

-TG

VLDL

-TG

= TG

TG

TG

TG TG

Hígado

TG

TG

TG

TG

LPL

LPL

LDL

LDL

LDL

Tejido

Adiposo

Regulación lipídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Colandré, Diez & Bernal. Brit.J.Nutr. 2003: 631-638 & Bernal y col. to be published).

Ingesta de Grasas Saturadas sobre Tolerancia a la Glucosa

Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954. 23

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

Glu

cosa

(g/L

)

DC DAPI DAG-s

AUC 380.4 411.6 584.0*

Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa

24

Glucosa Glucosa G-6-P G-1-P Glucógeno

F-6-P

F-1,6-P2

DHAP Glic-3-P

Piruvato

Lactato Lactato Citrato

HK

PFK

CS

Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.

Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa

25

Glucosa G-6-P G-1-P Glucógeno

F-6-P

F-1,6-P2

DHAP Glic-3-P

Piruvato

Lactato

HK

PFK

CS

SFA

=

Glucosa

Lactato Citrato

Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.

Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa

26

CS Citrato

Glucosa Glucosa Glc-6-P Glc-1-P Glucógeno

Fru-6-P

Fru-1,6-P2

DHAP

Piruvato

Gly-3-P

Lactato Lactato

HK

PFK

ÁCIDOS GRASOS

TRIGLICÉRIDOS ↑↑↑SFA

HIPÓTESIS

Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.

(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.

Ingesta Recomendada de Ácidos Grasos Insaturados

Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Report of an Expert Consultation. FAO. 2010 27

Ácidos Grasos Medida Niveles

MUFA AMDR Diferencia

Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR

AI

6 – 11 %E 11 %E 6 %E

2.5 – 3.5 %E

n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI

2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E

n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)

AMDR (EPA+DHA)

0.5 – 2 %E > 0.5 %E

0.250 – 2 g/día

TFA UL < 1 %E

Ingesta Recomendada de MUFA – Evidencias

28

Grasa/ AG Medida Niveles

Ácidos Grasos Monoinsaturados

AMDR Diferencia

Convincente Probable/Posible Insuficiente

Sustitución de CHO: ↑HDL-C ↓ Riesgo CHD

Sustitución de CHO: ↑ Sensibilidad a la

Insulina

Relación: MUFA ↔ Riesgo CHD

Sustitución de SFA (12:0-16:0) ↓LDL-C y TC/HDL-C

↓Riesgo CHD.

Relación: MUFA ↔ Riesgo Obesidad

Relación: MUFA ↔ Riesgo Diabetes

Nivel de Evidencia

Efectos de los MUFA

Oxidación de los PUFA > MUFA > SFA

↓ efecto obesigénico

Mejora perfil lipídico

↓ Stress oxidativo

↓ Reacción Inflamatoria

↓ Disfunción endotelial

↓ Proliferación celular

29

Ingesta Recomendada de PUFA – Evidencias

30

Nivel de Evidencia

Ácidos Grasos Medida Niveles

Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR

AI

6 – 11 %E 11 %E 6 %E

2.5 – 3.5 %E

n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI

2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E

n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)

AMDR (EPA+DHA)

0.5 – 2 %E > 0.5 %E

0.250 – 2 g/día

n-6/ n-3 Ratio

NO existen, si n-6 y n-3 PUFA están en rangos

recomendados

Ingesta Recomendada de PUFA – Evidencias

31

Convincente Probable/Posible Insuficiente

LA y ALA: AGE ↓ Indicadores asociados al Sind. Metabólico

Relación: PUFA ↔ Peso Corporal y

Adiposidad

Sustitución de SFA: Mejoran el perfil Lipídico

↓ Riesgo CHD.

↓ Riesgo NIDDM.

EPA y DHA: Mejoran: Presión Arterial, TAG séricos, Inflamación, Función Endotelial ↓

Riesgo CHD.

Nivel de Evidencia

Mecanismos Asociados:

Niveles de Lípidos y Lipoproteínas

Inflamación Subclínica

Disfunción Endotelial

Sensibilidad a la Insulina

Presión Sanguínea

Tendencia Trombótica

….

LC-PUFA y Riesgo de

CHD

32

LC-PUFA y

Lípidos Plasmáticos

W.S. Harris et al. / Atherosclerosis 197 (2008) 12–24. Triglyceride-lowering effects of

eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid in subjects with an atherogenic lipoprotein profile

are associated with increased lipoprotein lipase (LPL) gene expression in adipose tissue. 33

Efecto s/ trigliceridemia de EPA y DHA

W.S. Harris et al. /

Atherosclerosis 197 (2008) 12–24

SREBP-1C: Sterol regulatory element-binding proteins.

LXR: liver X receptor ligand binding to LXR/retinoid X receptor.

PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor 34

Series de Ácidos Grasos

Linoleic Acid (C18:2 n-6)

-6 desaturase

-Linolenic Acid (C18:3 n-6) Octadecanotetraenoic Acid (C18:4 n-3)

elongase

Dihomo-Linolenic acid (C20:3 n-6) Eicosatetraenoic Acid (C20:4 n-3)

-5 desaturase

Arachidonic Acid (C20:4 n-6) Eicosapentaenoic Acid (C20:5 n-3)

elongase

Docosapentaenoic Acid (C22:5 n-3)

elongase

Tetracosapentaenoic Acid (C24:5 n-3)

-6 desaturase

Tetracosahexaenoic Acid (C24:6 n-3)

n-6 PUFA Biosynthesis n-3 PUFA Biosynthesis

Docosahexaenoic Acid (C22:6 n-3)

Peroxisosomal -oxidation

a-Linolenic Acid (C18:3 n-3)

35

Eicosanoides derivados del AA y EPA

AA EPA

Prostaglandinas

Tromboxanos

Prostaciclinas

Leucotrienos

Endoperóxidos

Tromboxanos

Prostaciclinas

PGE2 PGE3

TXA2 TXA3

PGI2 PGI3

PGH2 PGH3

5-HPETE 5-HPEPE

LTA4 LTA5 LTB4

LTC4

LTB5

LTC5 LTD4 LTD5

PLA2

LTA-Sintasa

5-Lipooxigenasa

Factores de crecimiento citokinas, endotoxinas

DIETA

Fosfolípidos tisulares

+

Estímulos: nerviosos, antígenos, inmunológicos, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc.

Precursores

COX-1

COX-2

36

37

DEBATE

Relación n-6/n-3 PUFA ?

Evidencias

↓ n-6/n-3: ↓ Formación mediadores inflamatorios

↑ LA: ↑ Susceptibilidad de oxidación de LDL en macrófagos → Aterogénesis.

↑ n-6/n-3: ↑ Riesgo Diabetes

Evidencias

↓ n-6/n-3 ≠ ↓ Riesgo CHD: ↑LA ≠ ↑AA

plasma y plaquetas → Formación mediadores inflamatorios?

n-6 y n-3: → Propiedades Antiinflamatorias.

Relación n-6/n-3 PUFA Evidencias

38

Relación n-6/n-3 PUFA Evidencias

39

Oliva Maíz Canola

LPO (nmol/g) 122.32±4.41a 181.66±10.36b 190.90±14.44b

GSH (µmol/g) 4.55±0.28a 5.77±0.50b 5.75±0.40b

CAT activity (U/mg

protein) 149.70±7.79a 112.52±10.02b 109.91±6.48b

GSH-Px activity

(U/mg protein) 199.34±16.58 172.60±18.25 175.83±14.92

Liver lipoperoxidative status parameters in mice fed experimental diets

Scalerandi, …. Bernal. En preparación 2015.

↑ PUFAs n-3 ↓ citoquinas pro-inflamatorias

(IL-1 , TNF-a , and IL-6) en

células mononucleares periféricas humanas y Eicosanoides

pro-agregatorios.

Precaución sobre exceso de PUFAs

+ Enfermedades

Inflamatorias

- Personas Normales o

Compromiso Inmune

↑ PUFAs n-3 con ↓ antioxidantes

↑ Peroxidación de membranes celulares

40

Relación n-6/n-3 dietarios

y prevalencia de diabetes

41

Ingesta Recomendada de AGT – Evidencias

42

Grasa/ AG Medida Niveles

Ác. Grasos Trans UL (totales: industriales y rumiantes) < 1 %E

Convincente Probable/Posible Insuficiente

↑ INGESTA DE AGT-PHVO ↑LDL-C, ↓HDL-C, ↑Lpa,

↑Apo B, ↓Apo A1 ↑Riesgo CHD

↑ INGESTA DE AGT-PHVO ↑ Riesgo Diabetes y Síndrome Metabólico.

Nivel de Evidencia

Potenciales efectos fisiológicos de AGT

43 Mozaffarian. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1601-13.

AG n-3 AG n-6

AG Saturados

Riesgo de ECNT

Colesterol Antioxidantes

AG mono-insaturados

AG trans CLA

44

↑ n-3/n-6

↑ a ┴ PUFA

↑ MUFA

↓ SFA

↑ MUFA/ SFA

↓ t-FA

↓ Colesterol

↑ Antioxidantes

+ Control

de Peso

+ Perfil Lípidos

y Lipoproteínas

+ Control

Glucemia

↓ Estrés

Oxidativo

↓ Reacción

Inflamatoria

↓ Presión

Arterial

+ Función

Endotelial

↓ Tendencia

Trombótica

↓ Proliferación

celular

45

↑ n-3/n-6

↑ a ┴ PUFA

↑ MUFA

↓ SFA

↑ MUFA/ SFA

↓ t-FA

↓ Colesterol

↑ Antioxidantes

+ Control

de Peso

+ Perfil Lípidos

y Lipoproteínas

+ Control

Glucemia

↓ Estrés

Oxidativo

↓ Reacción

Inflamatoria

↓ Presión

Arterial

+ Función

Endotelial

↓ Tendencia

Trombótica

↓ Proliferación

celular

Reducción del Riesgo de

ECNT

46

47

CONCLUSIONES

Las grasas dietarias cumplen roles fundamentales en la prevención, como en el desarrollo de ECNT.

La cantidad de grasa dietaria debe ajustarse a niveles energéticos adecuados.

No necesariamente los efectos biológicos de los AG individuales pueden generalizarse a los grupos que los contienen.

Las recomendaciones dietarias se basan principalmente en evidencias epidemiológicas. No obstante, estudios controlados y experimentales básicos muestran resultados mecanísticos diferentes.

Numerosos mecanismos bioquímicos explican que un incremento de la relación n-6/n-3 PUFA conduce a alteraciones metabólicas relacionadas a un aumento en el riesgo de ECNT.

Las recomendaciones de los diferentes tipos de AG deberían basarse en un equilibrio de los mismos en la matriz de los alimentos, y contemplar los tipos específicos de AG.

Muchas Gracias !!!!

48

Claudio Adrián BERNAL

Profesor Titular Bromatología y

Nutrición

Fac. Bioquímica y Cs. Biol. - U.N.L.

Inv. Independiente CONICET

Santa Fe - Argentina

cbernal@fbcb.unl.edu.ar

• A la audiencia por su atención

• A las instituciones que financiaron

nuestras investigaciones

• Todo el grupo de trabajo por su

denodada labor

J. B. S. CHARDIN La Bendición o Diciendo Gracias (1739-1744)

49

Gil-Campos et al.

Clin.Nutr., 2004; 23:963-974. 50

Mecanismo de Acción de Adiponectina

AG Dietarios y

Lípidos Plasmáticos

HU et al. American Society for Clinical Nutrition. Effects of lauric (12:0), myristic (14:0), palmitic (16:0),

elaidic (trans-18:1), stearic (18:0), oleic (cis-18:1), and linoleic (18:2n-6) acids on total cholesterol (TC),

LDL cholesterol (LDL-C) and HDL cholesterol (HDL-C). 51

Mecanismos de acción de PUFAs s/ expresión genética

Steven D. Clarke. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:865-869, 2001. NF-Y: nuclear factor Y;

PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; PPRE: peroxisome proliferator-activated receptor

response element; Sp1: stimulatory protein-1; SREBP-1: sterol regulatory element binding protein-1. 52

Relación n-6/n-3 PUFA Evidencias

53

AA

Dieta

LA

LT4 PG2

TX

COX 15LOX

Lipoxinas

12LOX

5LOX

5LOX

-CO(CH3) COX

DGLA 5LOX

PG1

LT3

COX

PG3

ALA

EPA DHA

LT5

5LOX -CO(CH3)

RvE1 y 2

COX 15LOX

RvD 1-4

Protectinas

12LOX

15LOX

Maresinas

? COX

PLA2

Pro-inflamatorios Anti-inflamatorios

Lefebvre et al. J. Clin. Invest., 2007; 116:571-80.

* Ratones

** Humanos

Acciones metabólicas de PPARα y potential consecuencias

54

Acciones metabólicas de agonistas-PPARα

55