Romano DanesiDivisione di Farmacologia e ChemioterapiaDipartimento di Medicina InternaUniversità di Pisa

PROBLEMATICHE EMERGENTI NELLE TERAPIE TARGETED

Ruolo della farmacogenetica nella terapia dei tumori

Binomio molecolare, diagnostico e terapeutico: stato dell’arte e prospettive future

Genetic polymorphisms, PK and PD of drugs

Yamayoshi Y et al. Int J Clin Oncol 2005

Sistemi enzimatici con polimorfismi genetici clinicamente rilevanti

Petros WP, Evans WE. Trends Pharmacol Sci, 29: 457, 2004

Esempio di sindrome farmacogenetica da carenza DPD

Paziente omozigote IVS14+1G>AUna paziente di 48 anni con tumore della mammella in post-menopausa viene trattata con chemioterapia adiuvante CMF (ciclofosfamide, metotressato e 5-fluorouracile) dopo una reseazione completa a margini negativi di una neoplasia di stadio pT2, pN0, M0, G2. Dopo un ciclo di terapia la paziente sviluppa un’aplasia midollare acuta. Durante la fase di neutropenia febbrile viene trattata con antibiotici ad ampio spettro e G-CSF. Nonostante il trattamento intensivo cui è sottoposta, la paziente sviluppa una polmonite rapidamente progressiva e resistente al trattamento con insufficienza cardiocircolatoria. La paziente decede 12 giorni dopo la somministrazione del primo ciclo di CMF per insufficienza multi-organica.

CYP2D6 e risposta a tamoxifene

Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al.

CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment

J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005Pazienti affette da tumore della mammella in trattamento adiuvante con tamoxifene hanno manifestazioni di “hot flashes” che vengono ridotte dall’assunzione di antidepressivi SSRI. Gli SSRI possono inibire il CYP2D6 responsabile del metabolismo del tamoxifene al metabolita attivo endoxifene. Questo fenomeno è più evidente se SSRI viene assunto da una paziente “poor metabolizer” (7-10% della popolazione caucasica) a causa di varianti genetiche di CYP2D6 a bassa attività. In queste pazienti il rischio di recidiva tumorale è molto maggiore e la sopravvivenza libera da malattia è di 4 anni rispetto a 11 anni. Per le pazienti con varianti a bassa attività di CYP2D6, sarebbe indicato il trattamento con inibitori di aromatasi.

Metabolismo del tamoxifene CYP2D6-dipendente

Jin Y et al. J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005

Farmaci inibitori di CYP2D6 e varianti genetiche in grado di modificare la risposta a tamoxifene

•Farmaci inibitori

Paroxetina > fluoxetina > sertralina > fluvoxamina = venlafaxina > clomipramina > amitriptilina

Cimetidina

Flufenazina

Aloperidolo, perfenazina, tioridazina

•Varianti di CYP2D6 ad attività enzimatica ridotta o nulla

CYP2D6*3A (2549A>del); CYP2D6*4A (100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A-difetto di splicing; 4180G>C); CYP2D6*6A (1707T>del); CYP2D6*7 (2935A>C); CYP2D6*8 (1661G>C; 1758G>T-stop codon; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*11 (883G>C-difetto di splicing; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*13 (ibrido CYP2D7/CYP2D6-esone 1 CYP2D7, esoni 2-9 CYP2D6); CYP2D6*15 (138insT)

Novel targets for anticancer drugs (targetomics)

•Oncogenes (bcr-abl, src, raf)

•Growth factor receptors (EGFR and VEGFR)

•Cyclin-dependent kinases (CDKs)

•Aurora kinases

•Mitogen-activated kinase kinase 1/2 (MEK 1/2)

•Protein prenylation

•Proteasome

•Histone deacetylase

•Mammalian target of rapamycin (mTOR)

Structure of EGFR and activity of gefitinib/erlotinib

Raben D et al. Clin Cancer Res 2005

gefitinib/erlotinib

EGFR mutations and response to gefitinib

Lynch T et al. N Engl J Med 2004

Lynch T et al. N Engl J Med 2004

EGFR mutations and response to gefitinib

Lynch T et al. N Engl J Med 2004

EGFR mutations and response to gefitinib

Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005

EGFR mutations and resistance to gefitinib

Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants

Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005

Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005

Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants

Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005; 40, 775

Mutazione gain-of-function di JM/KIT che conferisce sensibilità a imatinib

Mutazioni esoniche di c-Kit

Mechtersheimer G et al. Virchows Arch 2004, 444, 108

Mutazioni primarie di c-KIT in GIST sensibili a imatinib

Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

Esone 11

Mutazioni di KIT e PDGFRA che conferiscono resistenza a imatinib

Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005, 40, 775

Mutazioni secondarie di c-KIT in GIST resistenti a imatinib

Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005,11, 4185

Esoni 13, 14, 17

Incidenza di mutazioni in relazione alla durata del trattamento con imatinib

Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

Interaction of imatinib and the KIT kinase – Tyr670 and Tyr 823 are sites of mutation in imatinib-resistant GIST

Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774

Compensatory activation of Akt and p70S6K contributes

to survival and imatinib resistance development

Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

Confronto dei meccanismi di resistenza a imatinib in CML e GIST

Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774

RAD001 inhibits imatinib-induced activation of Akt/mTOR-signaling and antagonizes resistance

development

What to do not to look to the wrong direction?

Prospective, randomized, pharmacogenetic trials

•Establish a correlation between genetic variation, tumor sensitivity AND host toxicity

•Validate the sensitivity and specificity of the genetic variation to be applied to the selection of patients

Clinical trial design: enrichment strategy

Perform PGx test prior to randomization and exclude test- patients; power study to identify efficacy in test+

All patients All PGx tested

Test +

Test -

Drug X

Excluded

Comparator

Papaluca-Amati M. EMEA 2004

R Superiorefficacy?

Conclusions

•The transfer of basic science concepts to cancer treatment greatly improved the collaboration between basic researchers and clinicians

•The relevance of genetic polymorphisms of drug targets, enzymes of drug metabolism and drug transporters in clinical decision making remains, with few exceptions (i.e., DPYD, UGT1A1, EGFR, c-KIT), a matter of debate untill full validation within clinical trials is obtained

•The selection of patients with highest probability of responding to treatment is mandatory to afford the cost of novel, highly expensive target-specific anticancer drugs