Rosa M. Suárez; 14/02/2013 1

Estudio sistemático de diversos modelos estructurales Estudio sistemático de diversos modelos estructurales sencillos basados en cationes quinolizinio. sencillos basados en cationes quinolizinio.

Síntesis de librería, estudio de propiedades intercalantes ADN Síntesis de librería, estudio de propiedades intercalantes ADN y evaluación de potencial actividad biológicay evaluación de potencial actividad biológica

Seminario de Equipo Heterobetaínas

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 2

N

X

R+ Y

N

R+

Y

Cationes heteroaromáticos

Cationes tipo azolio

Heterociclos de 5 miembros

Cationes tipo azolio

Heterociclos de 6 miembros

- Presentes en productos naturales

- Colorantes fluorescentes

- Surfactantes catiónicos

- Biocidas

- Compuestos antiproliferativos

- Líquidos iónicos …

- Presentes en productos naturales

- Compuestos antiproliferativos (1984)

- Inhibidores de proteínas quinasas de la familia CKII (1997)

- Colorantes fluorescentes (2005)

Cationes tipo quinolizinio

Biciclo, 2 de 6 miembros, N+-cabeza de puente

N

N

H

_X

+

Ej. cationes indolo[2,3-a]quinolizinio

N

X+

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 3

Productos naturales con motivos quinolizinio(heteroaromáticos, cationicos, N+ cabeza de puente)

N

X+

Quinolizinio

N Me

MeO

MeO

OMe

OMe

Cl+

Coralyne

NR

1

R2

+

Protoberberine alkaloids

X N

OMe

O

O

OMe

Cl+

Berberine

N

N

H

_X+

Indolo[2,3-a]quinolizinio

N

CO2

Et

NH

Flavocarpine

+

_

N

Et

Et

N

H

_Br+

Flavocorylene

N

N

Sempervirine

+

_

N

N

Et

MeO

N

Me

Me

OH

H

H

+

+

Afrocurarine

N

N

HN

NH

_X

+

Villagorgin B

1. Vaquero, Juan J.; Alvarez-Builla, J. Heterocycles Containing a Ring-Junction Nitrogen in Modern Heterocyclic Chemistry. Julio Alvarez-Builla, Juan J. Vaquero and Jose Barluenga Eds. 2011, WILEY-VCH Verlag, vol. 4, cap. 22.

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 4

Precedentes Grupo: quinolizinios con interés farmacológico

Etapa clave de la síntesis.

- Condensación de Westphal (mecanismo desconocido, fuertemente dependiente de la sal de cicloimonio de

partida, del compuesto 1,2-dicarbonílico, base, disolvente, temperatura …).2

- Condensación de Westphal intramolecular.3

- Condensación de Westphal en fase sólida.4

- Reacciones de metátesis.5

2. Como referencia en nuestro grupo : “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.

3. “ Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN via condensación de Westphal inter- e intramoleculr”, tesis del Dr. Valentín Martínez. Noviembre 1999, UAH.

4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.

5. “Síntesis de quinolizinio y cationes análogos por reacción de metátesis”; tesis de la Dr. Ana Nuñez. Marzo 2006. Posteriores trabajos de tesis de Beatriz Abarca, Raúl Custodio…

NX

R

R1

R1

CH2R

NXH

O

O

R1

R1

CH2R

NAr

++

R =H, EWG

N-Alkylation or

N-Amination Base

X=NH, CHCO2Et

Westphal, O.; Jahn, K.; Heffe, W. Arch. Pharm. 1961, 294, 37-45.J. J. Vaquero, J. Alvarez-Builla, Adv. Nitrogen Heterocycles, 2000, 159-245

NX

R

R1

R1

CH2R

NXH

O

O

R1

R1

CH2R

NAr

++

R =H, EWG

N-Alkylation or

N-Amination Base

X=NH, CHCO2Et

Westphal, O.; Jahn, K.; Heffe, W. Arch. Pharm. 1961, 294, 37-45.J. J. Vaquero, J. Alvarez-Builla, Adv. Nitrogen Heterocycles, 2000, 159-245

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 5

Objetivo : interés farmacológico.

- Síntesis de estructuras “grandes” por condensación de Westphal. Estudio intercalación o bisintercalación ADN en algunos de los ejemplos.

- Síntesis de un número limitado de dímeros simétricos, unidos a través de una cadena tipo diamida, 6,4 diamina (cuaternaria), 6,4 o alquino.2 Estudio intercalación ADN.6

2. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.

3. “ Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN via condensación de Westphal inter- e intramolecular”, tesis del Dr. Valentín Martínez. Noviembre 1999, UAH.

4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de-carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.

5. “Síntesis de quinolizinio y cationes análogos por reacción de metátesis”; tesis de la Dr. Ana Nuñez. Marzo 2006. Posteriores trabajos de tesis de Beatriz Abarca, Raúl Custodio…

6. “Nuevos agentes intercalantes sobre ADN: derivados de pirido [1,2-a] y piridazino [1,6-a] bencimidazolio”; tesis del Dr. Joaquín Pastor. Octubre 1994, UAH; “Nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Andrés Molina. Mayo 1995, UAH; y, más recientemente, ref. 4.

7. “Desarrollo y validación de nuevas metodologías para la caracterización de la interacción de ligandos con ADN. Estudio de la unión de cromóforos catiónicos heteroaromáticos con potencialidad intercalante”; tesis de la Dr. Verónica García. Julio 2009.

Resultado : trabajos (tesis, publicaciones, …)

- Estructuras funcionalizadas con interés como intercalantes de ADN.

Precedentes Grupo: quinolizinios con interés farmacológico

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 6

1. “Nuevos agentes intercalantes sobre ADN: derivados de pirido [1,2-a] y piridazino [1,6-a] bencimidazolio”; tesis del Dr. Joaquín Pastor. Octubre 1994, UAH 2. “Nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Andrés Molina. Mayo 1995, UAH.3. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.

Precedentes Grupo : Estructuras

N

N+

z

O

NH

N

N+z

ONH

X-

X-

n

N

N+

N

N

N+N

X-

X-

N+

N

N+z

N+

N

N+

z

H

H

H

H

X-

X-

n N+

N

N+

N

H

H

H

H

N+N

R'

R'

N+

NR'

R'

R

R

X-

X-

n

N+

ONH

NH

N+

NH

NHO

n

X-

X-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 7

N

N+z

R

X-

Z = N, CCO2EtR = función de la cadenaunión deseada en dímero

NH

N+R

X-

N

R''

N+N

R'

R'

R

X-

Precedentes Grupo : Estructuras

N+

N

N+

N

H

H

H

H

N+N

R'

R'

N+

NR'

R'

R

R

X-

X-

n

N

N+

N

N

N+N

X-

X-

N+

N

N+z

N+

N

N+

z

H

H

H

H

X-

X-

n

N

N+

z

O

NH

N

N+z

ONH

X-

X-

n

N+

ONH

NH

N+

NH

NHO

n

X-

X-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 8

N

N+z

R

X-

Z = N, CCO2EtR = función de la cadenaunión deseada en dímero

N

R''

N+N

R'

R'

R

X-

NH

N+R

X-

Estructuras “base”

N+

N

N+

N

H

H

H

H

N+N

R'

R'

N+

NR'

R'

R

R

X-

X-

n

N

N+

N

N

N+N

X-

X-

N+

N

N+z

N+

N

N+

z

H

H

H

H

X-

X-

n

N

N+

z

O

NH

N

N+z

ONH

X-

X-

n

N+

ONH

NH

N+

NH

NHO

n

X-

X-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 9

Objetivos de nuestro proyecto

Síntesis + sencillos → ¡Compuestos no descritos!

- Selección de compuestos 1,4-dinucleófilos más SIMPLES: revisión de precedentes equipo.

› Síntesis de sales de cicloimonio (N+-NH2 y N+-CH2CO2Et).

- Condensación de Westphal (“end-game” series) con el 1,2-dicarbonílico más sencillo : DODO.

› Optimización.

Estudio sistemático de intercalación de ADN en función de la heterobetaínay evaluación de la actividad biológica de los productos.

Ensayos de Intercalación con el ADN → ¡No hay estudio sistemático!

- Estudio de las propiedades de intercalación de ADN : screening “homogéneo” de los compuestos preparados (mismas condiciones método: análisis de curvas de fusión interacción ADN-comp).

› Identificación de la “serie sencilla” más intercalante. → Diversificación.

- Evaluación de la posible selectividad por ácidos nucleicos (AT o GC).

Potencial actividad biológica, fluorescencia …

- Estudio de potencial actividad de los compuestos por citometría de flujo (colaboración ?)

- Posible interés como colorantes fluorescentes.

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 10

Estudio homogéneo del potencial intercalante

Métodos para estudiar la interacción selectiva con ADN

“Footprinting”

Calorimetría

Espectroscopía RMN

Cristalografía de rayos X

Desplazamiento de la fluorescencia, FID (“Fluorescent Intercalator Displacement”)

→ Análisis de curvas de fusión interacción ADN – compuesto. Prof. Alberto Domingo.

Librería de productos (≠ heterobetaínas sencillas)

Intercalantes

de ADN

Ensayo de selectividadde secuencia ADN

(preferencia AT vs GC)

Ensayo deIntercalacióncon el ADN

Selectividad

vs estructura

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 11

8. A. Domingo, V. García, Juan J. Vaquero, A highly sensitive and miniaturized fluorescence-based DNA melting assay for DNA-binding ligand screening and profiling, PCT/ES 210000264, 2010.

Melting curve analysis of FRET-labeled DNA

Nuevo método determinación selectividad por secuencia de ADN

“FRET-labeled DNA melting assay” Ensayo basado en curvas de disociación térmica de ADN 8

→ Ventajas vs métodos tradicionales:

Rápido

Bajo coste

Altamente reproducible

Muy poca cantidad de muestra

Aplicable a alto número de muestras (HTS)

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 12

Librería compuestostipo quinolizinio

Ensayo deintercalación ADN

IntercalantesADN

Ensayofluorescente

Compuestosfluorescentes

Selectividaden función de

estructura

“DNA dyes”Colorantes ADN

RT-PCR

Teñidode células

Ensayoantiproliferativo

Potential antitumoral

Interés de los compuestos sintetizados

Ensayo de selectividadsecuencia ADN

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 13

Síntesis librería: compuestos “sencillos”

NXH2

YH2

R1

R2

O

O

N+

Y

X R1

R2

het

X = N, C-GEAY = NH2, C-R

+base

het

H

H

O

O

glioxal

O

O OH

OH

DODO

Compuesto 1,2-dicarbonílico más sencillo : glioxal → 1,4-dioxano-2,3-diol = “DODO”,9 equivalente sintético (anh)

Etapa final común en síntesis de series : Condensación de Westphal..

Sales de alquil/amino cicloiminio más sencillas:

› Aminación (NH2,con MSH) o alquilación (CH2GEA = éster, acilo, nitrilo, … → CH2CO2Et, decarbox.)

› YH2 → CH3

› Parte del heterociclo → quimioteca del equipo (mín. 3 ciclos, ?).7

9. Angew. Chem.- Int. Ed. Eng. 1989, 588; J. Org. Chem. 1991, 4858.10. MSH = O-hidroxilaminomesitilensulfonilo.7. “Desarrollo y validación de nuevas metodologías para la caracterización de la interacción de ligandos con ADN. Estudio de la unión de cromóforos catiónicos heteroaromáticos con potencialidad intercalante”; tesis de la Dr. Verónica García. Julio 2009.

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 14

NH

N+

R

R = NH2, CH2CO2Et

Revisión de quimioteca del equipo: selección sales de cicloiminio

Sales de benzoimidazolio y naftoimidazolio Sales de-carbolinolio

Sales de-carbolinoliosSales de pirrolopirazinio

Sales de pirrolopirimidinio Sales de perimidinio

NH

N

NH2

+

Sal de-carbolinolio

NH

N+

R

R = NH2, CH2CO2Et

NH

N+

R

R = NH2, (CH2CO2Et)

N

N+NH2

N

N+

R

R = NH2, CH2CO2Et

NN

+

R

R = NH2, CH2CO2Et

N

N+

R

R = NH2, CH2CO2Et

N

N+

R

R = NH2, CH2CO2Et

16 compuestos

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 15

Trabajo realizado: serie benzoimidazolio y naftoimidazolio

Preparación de O-hidroxilaminomesitilensulfonato (MSH) a escala multigramo.11

Naftoimidazolio

S OOO

NO

O

NOH S OO

Cl

S OOO

NH2

+Et3N (1.1eq)

DMF, 0ºC 30 min

(1.1eq)

HClO4 , 0ºC

1,4-dioxane20 min

MSH

rso-029(62% global)

O-(mesitilensulfonil)-acetohidroximato de etilo

N

N+NMSTS-

√ Quimioteca: EBM-007

Benzoimidazolio

NH

N

N

N

CH3

1) NaH (60%, 1.1eq), THF 0ºC

2) MeI (1.2eq), 0ºC a t.a. 1h

rso-030, 04090% rdto.(cromatog.)

11. Synthesis 1977, 198, 53; proced.exp. N-aminación con MSH nuestro equipo: Tetrahedron 1991, 47(35), 7329-7342; J. Org. Chem. 1999, 64(11), 3907-3915.

N

N+NH2

CH3

S OOO

MSH (rso-029-s, 1.2eq)

CH2Cl2, 0ºC t.a. 8h

rso-03384% rdto.(precipitado)

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 16

Trabajo realizado: serie benzoimidazolio y naftoimidazolio

N

N+NH2

CH3

S OOO

O

O OH

OH

N

N+N

CH3

S OOO

Et3N (1.2 eq), DMF, 70ºC

(1.2 eq), 70ºC 2h

rso-03484% rdto. (sólido marrón,precip.)

Condensación de Westphal.

3. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH. Para la optimización, hace un estudio factorial en dos niveles y para condiciones óptimas sigue el método “simplex básico” descrito en Carlson, R. “Design and optimization in organic synthesis” Elsevier, Amsterdam 1992, 89.12. Publicadas por el equipo en Tetrahedron 2000, 56, 2469-2472.

Tesis Dr. Jorge G. Siro y publicación del equipo: optimización de condiciones de reacción entre compuesto 1,2-dicarbonílico sencillo y un sustrato “modelo” (N-amino-2-picolina).3, 12 Parámetros considerados :

› Equivalentes sintéticos: glioxal acuoso, dihidrogenosulfito de glioxal, DODO / nº eq = 1-3

› Base: Et3N, NaOAc, K2CO3, KOH / nºeq.: 0.2-2

› Disolvente: EtOH, acetona, THF, CH2Cl2, DMF

› Temperatura reacción: 30 hasta 80ºC

→ Condiciones optimizadas (una sal de cicloiminio): 1.2 eq DODO, 1.2 eq Et3N, DMF, 70ºC 12

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 17

Trabajo realizado: series - y -carbolinas

-carbolina

-carbolinas

NH

N

NH

N+

NH2

Comercial

MSH (rso-029-s, 1.2eq)

CH2Cl2, 5ºC a t.a. 5h

rso-03294% rdto. (precipit.)

MSTS-

Et3N (1.2eq), DMF, 70ºC

DODO (1.2eq), 70ºC, 3h

NH

N+

NMSTS-

√ Quimioteca: PVL-027

NH

N+

N

rso-035, marrón claro68% rdto. (cromatog.)

[>purif. pdte]

MSTS-

NH

N

NH

N+

CO2Et

BrCH2CO2Et (1eq)

acetona, reflujo, 16h

rso-04687% rdto. (precipit.)

Br -

NH

N+Et3N (1.2eq), DMF, 70ºC

DODO (1.2eq), 70ºC, 3h

rso-056, verde oscuro40% rdto. (precip.)

[>purif. pdte]

MSTS-

Síntesis -carbolina N+-aminada

Síntesis -carbolina N+-alquilada

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 18

Trabajo realizado: series -carbolinas

Ensayo por microondas (doméstico). rso-017.13

Síntesis 4-cloro-2-metilpiridina

N N+

O

N+

O

NO2

N

Cl

H2O2 30%

AcOH, 75ºC, 16h

HNO3 60%

H2SO4, 95ºC, 8h

rso-001-s80% rdto (precip.)

rso-00469% rdto

(aceite anaranjadobajos p.f/p.ebull.)

1) PCl3, CH2Cl2, 0ºC (+1h reflujo)

2) AcCl, CH2Cl2, t.a. 16h

NH

NN

N

Cl

NN

N

N

NH

N

NH

N

+

ondasH4P2O7 (8eq)

ondas, 6minX

intermedio aislado

+160Watts

7min

rso-004(1 equiv)

Ensayo calentamiento convencional. rso-028.13

13. Publicado por el grupo en Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2673-2676.

Más tiempo de irradiación (rso-019): no producto.

Calibración equipo necesaria ?

NH

NN

N

Cl

NN

N

N

NH

N

NH

N

+H4P2O7 (8eq)

X +150ºC

150ºC

rso-004(1.2 equiv)

Síntesis heterociclo: sustitución benzotriazol + descomposición

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 19

Trabajo realizado: series -carbolinas

NN

N

N

NH

N

NH

N

H4P2O7 (8eq)

165ºC, 2h30minX

intermedio aisladorso-048c+50c

+

rso-060

rso-061

Repetir con H3PO4 (+ cantidad) y continuar/finalizar síntesis

NH

N

NH

N

NN

N

N

+

80% conversión (purif. adicional)

65 mg !!

H3PO4 (8eq)

158ºC, 2h30min

intermedio aisladorso-048c+50c

1) Separac. cromat.(Rf isóm-1-metil/ Rf int)

2) N-aminac./ N-alquilac.

3) Westphal

Descomposición triazoderivado intermedio + ciclación = -carbolina. La nomenclatura … inorgánica !!

Publicación del equipo13 - texto: “with pyrophosphoric acid”

› Ácido pirofosfórico (ácido difosfórico): H4P2O7; Aldrich, Fluka, Acrôs …CAS [2466-09-3]

Publicación del equipo13 - esquemas: H2P2O7 → ??

› Ensayo con ácido polifosfórico (ácido ortofosfórico, ácido fosfórico(V)): H3PO4 CAS [7664-38-2]

13. Publicado por el grupo en Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2673-2676.

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 20

Repetir con H3PO4 (+ cantidad) y continuar/finalizar síntesis

Trabajo a realizar: series -carbolinas

NH

NN

N

Cl

N

N

N

N

NH

N

NH

N

H3PO4 (8eq)+ +

150ºC

158ºC

rso-004(1.2 equiv)

N-amin.

N-alquil.

N-amin.

N-alquil.

Westphal

Westphal

Westphal

Westphal

N

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 21

Trabajo realizado: series pirrolopirazinio

NH Cl

NH3+ NNH2

NNH

O

TBASH (3%)NaOH (5eq)

Cl -(1eq)

Ac2O

AcOH, t.a. 16h

CH3CN, 85ºC 18hrso-003

82% rdto. (cromatog.)

N N

POCl3 (exc.)

106 ºC, 2h

rso-00782% rdto. (precip.)

N N

N NPd/C 30%

m-xylenes, 140ºC, 8h

rso-036; sólido amarillo75% rdto. (cromatog.)

N NN N

+NH2

NN

+

N

MSH (rso-044-s, 1.2eq)

CH2Cl2, 5ºC a t.a. 5h

rso-04968% rdto. (precip.)

Et3N (1.2eq), DMF

DODO (1.2eq)70ºC, 1h

MSTS-MSTS-

rso-053, marrón en proceso(purif/rdto?)

N NN N

+

CO2Et

NN

+

rso-04756% rdto. (precip.)

Et3N (1.2eq), DMF

DODO (1.2eq)70ºC, 1h

rso-056, rojo brillanteen proceso

(87% conv: purificar)

BrCH2CO2Et (1eq)

acetona, reflujo, 16h

Br -

Br -

Síntesis heterociclo precursor

Síntesis pirrolopirazinio N+-aminado

Síntesis pirrolopirazinio N+-alquilado

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 22

Trabajo realizado: series pirrolopirimidinio

› rso-005; 2 eq fenilendiam., calent. 30 min → no producto

› rso-006; 1 eq fenilendiam., calent. 4h → no producto

› Importancia orden adición: Tetrahedron Lett. 2006, 47, 799-801 - (no se llegó a probar).

Síntesis heterociclo precursor; condiciones Dña Patricia Sánchez Alonso. √

NH2

NH2

OMeO OMe NH

N

O

N

N+1) AcOH, 120ºC, 30 min

2) Ac2O, AcOH, t.a.X

POCl3

reflujo

NH2

NO2OMeO OMe

N

NO2

N

NH2+AcOH

(1.1 equiv)

120ºCaprox. 1h

rso-06668% (cromatog)

N2H4·H2O (50%,4eq)5h

Pd/C 10% (0.05eq)EtOH, 0ºC a t.a.

rso-07085% (cromatog)

N

NH

O

N

N

O

O

N

NH2

N

N

Ac2O (20 eq)

AcOH (35 eq)120ºC, 30 min

rso-076(cromatog)

+

POCl3 (5mL/mmol)

120ºC, 3hrso-079

65% global (cromatog.)

Síntesis heterociclo precursor; condiciones tesis del Dr. Valentín Martínez, 1999 4 – No reproducible ?

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 23

Trabajo realizado: series pirrolopirimidinio

N

N

N

N+

NH2

MSH (rso-044-s, 1.2eq)

CH2Cl2, 5ºC a t.a. 4h

rso-08970% (precip.)

Westphal

MSTS -

N

NN

N+

CO2Et

BrCH2CO2Et (1.1eq)

acetona, reflujo, 3h30min

rso-090en proceso

WestphalBr-

Síntesis pirrolopirimidinio N+-aminado

Síntesis pirrolopirimidinio N+-alquilado

N

N+

N

MSTS-

N

N+

Br-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 24

Trabajo realizado: series perimidinio

NH2

NH2

NH

N

N

N

1) Ac2O(1.2eq), Et3N (1.2eq) CH2Cl2, 0ºC, 5h

2) POCl3 (5eq), 0ºC t.a., 16h

rso-02769% (cromatog.)

1)NaH 60% (1.1eq), THF, 0ºC

2) MeI (1.2eq), 0ºC t.a. 4h

rso-04180% (cromatog.)

Síntesis perimidinio N+-aminado

Síntesis heterociclo precursor

N

N

N

N+ NH2MSH (rso-044-s, 1.2eq)

CH2Cl2, 0ºC a t.a.15h

rso-051, amarillo 70% (precip.)

Westphal

MSTS-

N

N+ N

MSTS-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 25

N

N

N

N+

CO2EtBrCH2CO2Et (1eq)

acetona, 56ºC, 16hX

BrCH2CO2Et (1.5eq)

EtOH, 80ºC, 2díasX

rso-052 (s.m.)

Br -

rso-068 (s.m.)

BrCH2CO2Et (1.5eq)

EtOH/DMF (3:1)ondas,

160ºC 1h + 185ºC 1h

X rso-073 (s.m.)

Trabajo realizado: series perimidinio

NH

N

NH2

NH2

N

N CO2Et

1) BrCH2CO2Et (1eq)

acetona, reflujo, 16h

2) Metilación:MeI, MeO3

+BF4-, ...

3) Westphal

Síntesis perimidinio N+-alquilado

Propuesta: invertir orden de alquilaciones.

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 26

Trabajo realizado: vista general

Naftoimidazolio

Benzoimidazolio

-Carbolina

-Carbolinas

√ Quimioteca: EBM-007

N

N+NMSTS-

N

N+NMSTS-

NH

N+

N

MSTS-

NH

N+

NMSTS-

N

N+

Br-

NH

N+

Br-

-Carbolinas

NH

N

NH

N

+

(purif. adic.)65 mg !!

PirrolopiraziniosN

N+

NMSTS-

NN

+

Br -

Pirrolopirimidinio

Perimidinio

√ rso-034-s

√ Quimioteca; PVL-27

√ rso-053-s+Purif. pdte.

√ rso-056-s+Purif. pdte.

√ rso-089-sWestphal pdte.

√ rso-035-B+Purif. pdte.

√ rso-051-sWestphal pdte.

X Pdte.N-alquil; Westphal

√ rso-056-B+Purif. pdte.

√ rso-061-B

Repetir (+cantidad); separ.isóm.; N-amin/N-alquil.; Westphal N

H

N+

Br-

NH

N+N

MSTS-

NH

N+N

MSTS-

NH

N+

Br-

N

N+

NH2

MSTS-

√ rso-090-BPdte.Rdto.;Westphal

N

N+

CO2Et

Br-

N

N+ NH2

MSTS-

N

N+

N

MSTS-

N

N+

Br-

N

N+

CO2Et

X-X Pdte.N-alquil; N-metil.;Westphal N

N+ N

MSTS-

N

N+

X-

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 27

Trabajo en proceso

1 Completando la síntesis de librería.

- Concluir síntesis de los productos indicados (sales de cicloiminio + Westphal).

- Mayor purificación de algunos compuestos finales.

› Trituración y lavados de los productos crudos.

› Purificación por filtración sobre sílice o cromatografía de intercambio catiónico.

2 Condensación de Westphal. Optimización en función de la sal de cicloiminio.14

› Para cada tipo de sal de cicloiminio. Condiciones tipo seleccionadas:

√ 1. DODO (1.2 eq), Et3N (1.2 eq), DMF, 70ºC; Siro: Tetrahedron 2000, 56, 2469-2472.

√ 2. DODO (1 eq), NaOAc (anh, 1 eq), acetona, 56ºC; Tetrahedron 1991, 47(35), 7329-7342.

3. DODO (1.1 eq), Et3N (1.1 eq), EtOH (t.a. o refl.); Dña. Patricia Sánchez Alonso.

14. No pretende ser una optimización “completa” (requeriría más tiempo –fin contrato-).

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 28

Trabajo por hacer

1 Completar la síntesis y pendiente toda la caracterización de productos.

› Intermedios no descritos.

› Casi todos los productos finales (nuevos).

2 Informes.

› Informe de mi labor desempeñada para el vicerrectorado de investigación UAH.

› Informe grupo: Parte experimental completa para el equipo.

Agradecimientos

Prof. Juan Jose Vaquero / Prof. Julio Álvarez-Builla

Prof. David Sucunza

Demás profesores y compañeros del equipo heterobetaínas

Financiación : Contrato postdoctoral del programa propio de la UAH

Rosa M. Suárez; 14/02/2013 29

Seminario Grupo Heterobetaínas Dept. Química Orgánica II