SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA 1.IME LEKA1.IME LEKA Xeljanz®, 5mg,filmtablete Xeljanz®, 10mg, film tablete INN:tofacitinib 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Xeljanz, 5mg, film

1 od 38

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

1. IME LEKA

Xeljanz®, 5 mg, film tableteXeljanz®, 10 mg, film tablete

INN: tofacitinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Xeljanz, 5 mg, film tabletaJedna film tableta sadrži 5 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib-citrata).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:Jedna film tableta sadrži 59,44 mg laktoze.

Xeljanz, 10 mg, film tabletaJedna film tableta sadrži 10 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib-citrata).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna film tableta sadrži 118,88 mg laktoze.

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Lek Xeljanz 5 mg, film tabletaOkrugle tablete bele boje, prečnika 7,9 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 5“ na drugoj strani.

Lek Xeljanz 10 mg, film tabletaOkrugle tablete plave boje, prečnika 9,5 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 10“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Reumatoidni artritisTofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (engl. rheumatoid arthritis – RA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazaliadekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima. Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada terapija metotreksatom nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Psorijazni artritisTofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis - PsA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na antireumatskelekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nisu podnosili prethodnu terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

2 od 38

Ulcerozni kolitisTofacitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis - UC) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju, odnosno kod pacijenata koji su izgubili odgovor na terapiju ili nisu podnosili terapiju ovimlekovima (videti odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primene

Terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju stanja za koja je tofacitinib indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis i psorijazni artritisPreporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Prilagođavanje doze Nije neophodno prilagođavati dozu kada se koristi u kombinaciji sa metotreksatom.

Ulcerozni kolitisPreporučena početna doza je 10 mg dva puta dnevno tokom 8 nedelja, dok je doza održavanja 5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se do 8. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije može se nastaviti sa primenom početne doze od 10 mg dva puta dnevno još dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja), a zatim nastaviti sa dozom održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenta kod koga se do 16. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije, početnu terapiju tofacitinibom treba trajno prekinuti.

Kod nekih pacijenata, kao što su pacijenti kod kojih prethodna terapija antagonistima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor - TNF) nije bila uspešna, treba razmotriti nastavak terapije primenom dozeodržavanja od 10 mg dva puta dnevno, kako bi se korist od terapije održala (videti odeljak 5.1).

Pacijenti kod kojih dođe do smanjenja odgovora na terapiju tofacitinibom u dozi održavanja 5 mg dva puta dnevno, mogu imati korist od povećanja doze tofacitiniba na 10 mg dva puta dnevno.

Primena kortikosteroida kod pacijenata koji su reagovali na terapiju tofacitinibom može se smanjiti i/ili trajno prekinuti u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Ponovna terapija ulceroznog kolitisaU slučaju privremenog prekida terapije može se razmotriti ponovno uvođenje terapije tofacitinibom. Ako je došlo do gubitka odgovora na terapiju može se razmotriti ponovno uvođenje tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Period privremenog prekida terapije u kliničkim studijama trajao je i do godinu dana. Efikasnost se može ponovo postići tokom 8 nedelja primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Privremeni ili trajni prekid terapijeUkoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola infekcije.

Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u laboratorijskim nalazima povezanim sa terapijom, uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u tabelama 1, 2 i 3 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od 750 ćelija/mm3.

3 od 38

Tabela 1: Mali apsolutni broj limfocitaMali apsolutni broj limfocita (ALC) (videti odeljak 4.4)

Laboratorijska vrednost(broj ćelija/mm3)

Preporuka

ALC veći ili jednak 750 Dozu treba održavati.ALC 500–750 Kod perzistentnog smanjenja ALC u ovom opsegu (2 uzastopne

vrednosti u ovom opsegu pri rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili privremeno prekinuti do povećanja ALC iznad 750.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, primenu treba privremeno prekinuti.

Kad ALC bude veći od 750, terapiju treba nastaviti prema kliničkim potrebama.

ALC manji od 500 Ako je laboratorijska vrednost potvrđena ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, terapiju treba trajno prekinuti.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count - ANC) manjim od 1000 ćelija/mm3.

Tabela 2: Mali apsolutni broj neutrofilaMali apsolutni broj neutrofila (ANC) (videti odeljak 4.4)

Laboratorijska vrednost(broj ćelija/mm3)

Preporuka

ANC veći od 1000 Dozu treba održavati.

ANC 500–1000 Kod perzistentnog smanjenja ANC u ovom opsegu (2 uzastopnevrednosti u ovom opsegu pri rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili privremeno prekinuti do povećanja ANC iznad 1000.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, primenu treba privremeno prekinuti.

Kad ANC bude veći od 1000, terapiju treba nastaviti prema kliničkim potrebama.

ANC manji od 500 Ako je laboratorijska vrednost potvrđena ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, terapiju treba trajno prekinuti.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dL.

Tabela 3: Mala koncentracija hemoglobinaMala koncentracija hemoglobina (videti odeljak 4.4)

Laboratorijska vrednost(g/dL)

Preporuka

Smanjenje koncentracije hemoglobinaza 2 g/dL ili manje i kada je ukupna koncentracija hemoglobina veća ili jednaka 9,0 g/dL

Dozu treba održavati.

Smanjenje koncentracije hemoglobinaza više od 2 g/dL ili kada je ukupna koncentracija hemoglobina manja od 8,0 g/dL(potvrđeno ponovljenim ispitivanjem)

Terapiju treba privremeno prekinuti dok se vrednosti hemoglobina ne normalizuju.

4 od 38

Interakcije između lekovaUkupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više lekova čija primena dovodi do umerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljke 4.4 i 4.5), odnosno:

dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata koji inače primaju 5 mg dva puta dnevno;

dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji inače primaju 10 mg dva puta dnevno.

Posebne populacije

Stariji pacijentiNije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata od 65 godina i starijih. Podaci o primeni kod pacijenata od 75 godina i starijih su ograničeni.

Oštećenje funkcije jetre

Tabela 4: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetreOštećenje funkcije jetre

Klasifikacija Prilagođavanje doze

Blago Child Pugh A Nije potrebno prilagođavanje doze.Umereno Child Pugh B Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno, kada bi u slučaju

normalne funkcije jetre, propisana doza bila 5 mg dva puta dnevno.

Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno, kada bi u slučaju normalne funkcije jetre, propisana doza bila 10 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.2).

Teško Child Pugh C Tofacitinib se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Tabela 5: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubregaOštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina

Prilagođavanje doze

Blago 50-80 mL/min Nije potrebno prilagođavanje doze.Umereno 30-49 mL/min Nije potrebno prilagođavanje doze.Teško < 30 mL/min Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno, kada bi u slučaju

normalne funkcije bubrega propisana doza bila 5 mg dva puta dnevno.

Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno, kada bi u slučaju normalne funkcije bubrega propisana doza bila 10 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba nastaviti sa primenom smanjene doze čak i nakon hemodijalize(videti odeljak 5.2).

5 od 38

Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost tofacitiniba kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primeneOralna upotreba. Tofacitinib se uzima oralno, nezavisno od obroka.Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, tofacitinib tablete mogu da se smrve i popiju sa vodom.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Aktivna tuberkuloza (TB), ozbiljne infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (videti

odeljak 4.4) Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2) Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6)

Tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno je kontraindikovan kod pacijenata sa jednim ili više sledećihstanja:

Primena kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske terapije Srčana insuficijencija Prethodna venska tromboembolija, bilo da je tromboza dubokih vena ili plućna embolija Nasledni poremećaj koagulacije Malignitet Pacijenti koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kombinacija sa drugim lekovimaPrimena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim lekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitela, antagonisti IL-17, antagonisti IL-12/IL-23, anti integrini, selektivni modulatori kostimulacije i jaki imunosupresivi kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primenu sa ovim lekovima treba izbegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i povećanog rizika od razvoja infekcije.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, incidencija neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom u odnosu na primenu tofacitinibakao monoterapije.

Primena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim studijama.

Ozbiljne infekcijeOzbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugimoportunističkim patogenima, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji tofacitinibom. Rizik od oportunističkih infekcija veći je u azijskim geografskim područjima(videti odeljak 4.8). Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti podložnijiinfekcijama.

Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.

Pre primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata: sa rekurentnim (ponovljenim) infekcijama, sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u anamnezi, koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali tamo, koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za razvoj infekcije.

6 od 38

Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka terapije. Lečenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije tofacitinibomrazvije nova infekcija treba hitno sprovesti kompletnu dijagnostiku za utvrđivanje imunskikompromitovanog statusa, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i započeti pažljivo praćenje.

Usled generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i dijabetičara, potreban je oprez prilikom primene tofacitiniba kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Prilikom procene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u odeljku 4.2.

Tuberkuloza

Pre primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata: koji su bili izloženi tuberkulozi, koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali tamo.

Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije pre započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije u skladu sa važećim smernicama.

Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testiranja na tuberkulozu treba primeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju pre primene tofacitiniba.

Uključivanje antituberkulozne terapije pre primene tofacitiniba treba razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće potvrditi adekvatan tok lečenja, ili kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalizovanim za lečenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na testu za latentnu infekciju tuberkulozom pre započinjanja terapije.

Reaktivacija virusaReaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) zabeleženi su u kliničkim studijama sa tofacitinibom. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib uočena je povećana incidencija herpes zoster virusa kod:

pacijenata poreklom iz Japana i Koreje pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.2) pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških

antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Testiranje na virusni hepatitis pre započinjanja terapije tofacitinibom treba sprovesti u skladu sa kliničkim smernicama.

Maligniteti i limfoproliferativna oboljenjaPotrebno je proceniti rizik i korist pre započinjanja terapije tofacitinibom kod pacijenata sa malignitetom ili sa malignitetima u anamnezi, izuzev u slučaju uspešno lečenog nemelanomskog kancera kože (engl. Non-melanoma skin cancer - NMSC) ili kad se razmatra nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata kod kojih se razvije malignitet. Postoji mogućnost da tofacitinib utiče na odbranu organizma od maligniteta.

7 od 38

Kod pacijenata koji su primali tofacitinib zabeleženi su slučajevi limfoma. Kod pacijenata sa reumatoidnimartritisom, a posebno kod onih sa veoma aktivnom bolešću, rizik od razvoja limfoma može biti povećan (čak i višestruko) u odnosu na opštu populaciju. Uticaj tofacitiniba na razvoj limfoma nije sa sigurnošću utvrđen.

U kliničkim ispitivanjima i nakon puštanja leka u promet primećeni su i drugi maligniteti, uključujući (ali ne samo) karcinom pluća, karcinom dojke, melanom, karcinom prostate i karcinom pankreasa.

Uticaj tofacitiniba na razvoj i tok maligniteta nije poznat.

Nemelanomski kancer kožeKod pacijenata lečenih tofacitinibom prijavljeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože. Rizik od razvoja nemelanomskog kancera kože može biti veći kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u odnosu na pacijente koji primaju 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata sa povećanim rizikomod karcinoma kože preporučuju se povremeni pregledi kože (videti tabelu 6 u odeljku 4.8).

Plućna embolijaPlućna embolija (PE) je prijavljena kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškim izveštajima. Tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju visok rizik za razvoj plućne embolije (takođe videti odeljak 4.3). Dodatni faktori rizika, koje treba uzeti u obzir pri određivanju rizika pacijenta za PE, su starost pacijenta, gojaznost, pušenje i nepokretljivost.

Intersticijalna bolest pluća Oprez se preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u anamnezi, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni tofacitinibom u kliničkim ispitivanjima i nakon puštanja leka u promet, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Poznato je da su oboleli od reumatoidnog artritisa azijskog porekla izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba obratiti posebnu pažnju pri lečenju tih pacijenata.

Gastrointestinalne perforacijeSlučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne lekove). Pacijente sa novonastalimznacima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.

Kardiovaskularni rizikKod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa i psorijaznog artritisa postoji povećan rizik od kardiovaskularnih oboljenja. Faktore rizika za razvoj ovih oboljenja (npr. hipertenziju, hiperlipidemiju) kod pacijenata koji su na terapiji tofacitinibom treba lečiti u okviru standardne terapije.

Enzimi jetreTerapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta vrednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.8, podnaslov Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) ili aspartat-aminotransferaze (AST)treba razmotriti sa oprezom, posebno u kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lekom kao što je metotreksat. Nakon uvođenja terapije preporučuje se redovno praćenje vrednosti kojim se testira funkcijajetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja vrednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

PreosetljivostU postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi preosetljivosti na lek povezani sa primenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. Ukoliko se jave bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, primenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.

8 od 38

Laboratorijski parametri

LimfocitiTerapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od 750 ćelija/mm3 povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnh infekcija. Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm3. Limfocite treba odrediti na početku terapije i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja limfocita, videti u odeljku 4.2.

NeutrofiliTerapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm3) u poređenju sa placebom. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1000 ćelija/mm3. Apsolutni broj neutrofila treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila videti u odeljku 4.2.

HemoglobinTerapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 9 g/dL. Hemoglobin treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu vrednosti hemoglobina videti u odeljku 4.2.

Praćenje lipidaTerapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara kao što su ukupni holesterol, LDL holesterol (LDL - lipoproteini male gustine) i HDL holesterol (HDL - lipoproteini velike gustine). Maksimalni efekti obično se primećuju u roku od 6 nedelja. Procenu lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedelja nakon početka terapije tofacitinibom. Pacijente treba lečiti u skladu sa kliničkim smernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL holesterola usled primene tofacitiniba može se primenom statina vratiti na bazalne vrednosti (tj. vrednosti pre započinjanja terapije tofacitinibom). VakcinacijaPre započinjanja terapije tofacitinibom preporučuje se imunizacija svih pacijenata u skladu sa važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primena tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja odluke o vakcinaciji sa živim virusima pre započinjanja terapije tofacitinibom kod svakog pojedinačnog pacijenta treba razmotriti da li postoji imunosupresija.

Profilaktičku primenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba razmotriti u skladu sa važećim smernicama.Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova. Primenu vakcine sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela zoster virus (VZV). Ako je postojanje varičele u anamnezi sumnjivo ili nepouzdano, preporučuje se određivanje antitela na varičela zoster virus.

Vakcinaciju živim virusima treba primeniti najmanje 2 nedelje, ali poželjno i 4 nedelje pre početka primenetofacitiniba, ili u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju prilikom istovremene primene saimunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nisu dostupni.

LaktozaOvaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

9 od 38

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitinibaPošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećana je prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) ili kada primena jednog ili više lekova istovremeno dovodi do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primene sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili P-glikoproteina najverovatnije nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku tofacitiniba.

Istovremena primena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4), flukonazolom (umeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19), takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umeren inhibitor CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK za tofacitinib, dok primena rifampicina (snažnogCYP induktora) dovodi do smanjenja vrednosti PIK za tofacitinib. Istovremena primena tofacitiniba sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja kliničkog odgovora na terapiju (videti sliku 1). Ne preporučuje se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom. Istovremena primena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti Cmax

za tofacitinib, dok primena takrolimusa, ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja Cmax za tofacitinib. Istovremena primena sa metotrekstatom u dozi od 15–25 mg jednom nedeljno nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (videti sliku 1).

Slika 1. Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

*CI=interval pouzdanosti

Napomena: Referentna grupa je primala samo tofacitiniba Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 10 mg dva puta dnevno. Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIKInhibitor CYP3A

ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

flukonazol

Induktor CYPrifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

Smanjiti dozua tofacitiniba

Smanjiti dozua tofacitiniba

Može da smanji efikasnost

Nije potrebno prilagođavanje doze

Istovremenu primenu tofacitiniba i

takrolimusa treba izbegavati

Istovremenu primenu tofacitiniba i

ciklosporina treba izbegavati

Odnos u poređenju sa referencom

Istovremeno primenjenilek

FK Odnos i 90% CI* Preporuka

10 od 38

Mogući uticaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih lekova

Istovremena primena tofacitiniba nije imala uticaja na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinil-estradiola kod zdravih dobrovoljaca ženskog pola.

Istovremena primena tofacitiniba sa 15–25 mg metotreksata jednom nedeljno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dovela je do smanjenja PIK metotreksata za 10%, odnosno smanjenja Cmax za 13%. Izloženost metotreksatu je smanjena u tolikom obimu da ne zahteva prilagođavanje doze metotreksata kod svakog pojedinačnog pacijenta.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

TrudnoćaNe postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primene tofacitiniba kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i perinatalni i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom trudnoće je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod ženaŽene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje do 4 nedelje nakon poslednje doze.

DojenjeNije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mleko pacova u periodu laktacije (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, primena tofacitinibatokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

PlodnostNisu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i na plodnost mužjaka kod pacova (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Xeljanz nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Reumatoidni artritis

Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4). Najučestalije ozbiljneinfekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su pneumonija, celulitis, herpes zoster, infekcija urinarnog trakta, divertikulitis i apendicitis. Oportunističke infekcije prijavljene tokom primene tofacitinibabile su tuberkuloza i druge mikobakterijske infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza, multidermatomalni herpes zoster, citomegalovirus, infekcije BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih teških infekcija koje nisu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 meseca u kontrolisanim kliničkim studijama bile su glavobolja, infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, dijareja, mučnina i hipertenzija (videti tabelu 6, Neželjene reakcije na lek, na osnovu trajanja svih studija).

Udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave neželjenih reakcija tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim studijama, kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do prekida terapije bile su herpes zoster i pneumonija.

11 od 38

Psorijazni artritis

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom.

Ulcerozni kolitis

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u studijama sa primenom početne doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno bile su glavobolja, nazofaringitis, mučnina i artralgija.

Najčešće kategorije ozbiljnih neželjenih reakcija u studijama sa primenom početne doze, kao i dozeodržavanja, u svim grupama koje su primale tofacitinib ili placebo, bile su gastrointestinalni poremećaji i infekcije, a najčešća ozbiljna neželjena reakcija bila je pogoršanje ulceroznog kolitisa.

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije navedene u tabeli 6 zabeležene su u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ulceroznim kolitisom i prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

12 od 38

Tabela 6: Neželjene reakcije na lek

Klasa sistema organa

Često≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno≥ 1/1000 do< 1/100

Retko≥ 1/10000 do< 1/1000

Veoma retko<1/10000

Nepoznataučestalost(ne može seproceniti naosnovudostupnihpodataka)

Infekcije i infestacije

PneumonijaGripHerpes zosterInfekcija urinarnog traktaSinuzitisBronhitis NazofaringitisFaringitis

Tuberkuloza DivertikulitisPijelonefritisCelulitisHerpes simpleks Virusni gastroenteritis Virusna infekcija

Sepsa UrosepsaDiseminovana tuberkulozaNekrotizirajući fasciitisBakterijemijaStafilokokna bakterijemijaPneumocystis jiroveciipneumonijaPneumokokna pneumonijaBakterijska pneumonija EncefalitisAtipična mikobakterijska infekcijaCitomegalovirusna infekcijaBakterijski artritis

Tuberkuloza centralnog nervnog sistemaKriptokokni meningitisKompleksna infekcija Mycobacterium avium

Neoplazme -benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nemelanomski kanceri kože

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija LeukopenijaLimfopenijaNeutropenija

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost na lek*Angioedem*Urtikarija*

Poremećaji metabolizma i ishrane

DislipidemijaHiperlipidemija Dehidratacija

Psihijatrijski poremećaji

Nesanica

13 od 38


Često≥ 1/100 do < 1/10


Retko≥ 1/10000 do< 1/1000

Veoma retko<1/10000


Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja Parestezija

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj DispnejaSinusna kongestija

Gastrointestinalni poremećaji

Bol u abdomenuPovraćanjeDijarejaMučninaGastritisDispepsija

Hepatobilijarni poremećaji

Steatoza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip EritemPruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Artralgija Mišićno-skeletni bolOticanje zglobovaTendinitis

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

PireksijaPeriferni edemZamor

Ispitivanja Povećanje koncentracije kreatin-fosfokinaze u krvi

Povećanje vrednosti enzima jetrePovećanje vrednostitransaminazaIzmenjeni rezultati ispitivanja funkcije jetrePovećanje vrednosti gama glutamil-transferazePovećanje vrednosti kreatinina u krviPovećanje koncentracije holesterola u krvi

14 od 38


Često≥ 1/100 do < 1/10


Retko≥ 1/10000 do< 1/1000

Veoma retko<1/10000


Povećanje vrednosti lipoproteina male gustinePovećanje telesne mase

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Uganuće ligamentaIstegnuće mišića

* Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije (uopšteno)

Reumatoidni artritisU kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija tokom 0-3 meseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9% (115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je primala placebo (ukupno 122 pacijenta). U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD lekovima, stope infekcija tokom 0-3 meseca u grupama koje su primale tofacitinib uz DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata), iznosile su 21,3% (207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4% (103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove (ukupno 559 pacijenata).

Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2 pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno). Za pacijente (ukupno 1750 njih) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente (ukupno 3117 njih) na terapiji sa pratećim DMARD lekovima stopa je iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ulcerozni kolitisU randomizovanoj studiji faze 2/3 sa primenom početne doze tofacitiniba u trajanju od 8 nedelja, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 21,1% (198 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 15,2% (43 pacijenta). U randomizovanoj studiji faze 3 sa primenom doze održavanja tofacitiniba u trajanju od 52 nedelje, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 35,9% (71 pacijent) u grupi koja je dobijala dozu od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 39,8% (78 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 24,2% (48 pacijenata).

15 od 38

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, najčešće prijavljena infekcija bila jenazofaringitis, koji se javio kod 18,2% pacijenata (211 pacijenata).

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, ukupna stopa pojave infekcija iznosila je 60,3 događaja na 100 pacijent-godina (uključujući 49,4% pacijenata; ukupno 572 pacijenta).

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritisU kontrolisanim kliničkim studijama, koje su trajale 6 meseci i 24 meseca, stopa učestalosti ozbiljnihinfekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija je iznosila 1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa učestalosti je iznosila 0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala placebo a 1,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.

U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 meseca, stope učestalosti ozbiljnih infekcija u grupama koje su primale tofacitinib i DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno 3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 1,7 pacijenata saneželjenim događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove.

Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, ukupne stope učestalosti ozbiljnih infekcija iznosile su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Najčešće ozbiljneinfekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (videti odeljak 4.4).

Ulcerozni kolitisStope učestalosti i vrste ozbiljnih infekcija zabeležene u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznimkolitisom koji su primali tofacitinib kao monoterapiju uglavnom su bile slične onima koje su prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ozbiljne infekcije kod starijih pacijenataOd 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u studijama I-VI (videti odeljak 5.1), ukupno 608 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući 85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100 pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).

Usled povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba uopšte, potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusaPacijenti lečeni tofacitinibom koji su poreklom iz Japana i Koreje, pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova, pacijenti kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3, ili pacijenti koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (videti odeljak 4.4).

Laboratorijski testovi

LimfocitiU kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, potvrđeno smanjenje ALCna manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva putadnevno i 10 mg dva puta dnevno.

16 od 38

U populaciji pacijenata sa reumatoidinim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 1,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 8,4% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm3 povezano je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Promene u ALC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnimartritisom.

NeutrofiliU kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi pacijenata nije zabeleženo potvrđeno smanjenje ANC na manje od 500 ćelija/mm3. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.4).

Promene u ANC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ispitivanje enzima jetrePotvrđeno povećanje vrednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti(engl. upper limit of normal - ULN) (3 x ULN) zabeleženo je sa povremenom učestalošću kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Povećanje vrednosti enzima jetre se ublažilo ili normalizovalo izmenom režima lečenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze istovremeno primenjenih DMARD lekova, odnosno prekidom primene ili smanjenjem doze tofacitiniba.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–3 meseca) (studija I, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0-24 meseca) (studija VI, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim DMARD lekovima (0–3 meseca) (studije II–V, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,72% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31%pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

17 od 38

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,1% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim DMARD lekovima, povećanje vrednostiALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

Promene u vrednostima enzima jetre uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

LipidiPovećanje vrednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procenjeno u prvom mesecu nakon početka primene tofacitiniba u dvostruko slepim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su primećena povećanja, a kasnije je održana stabilnostu vredostima parametara.

Promene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 meseca) kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su prikazane u nastavku:

Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 15% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosnopovećane su u 24. mesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno;

Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 17% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosnopovećane su u 24. mesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida primene tofacitiniba koncentracije lipida su se vratile na početnu vrednost.

Odnosi srednjih vrednosti LDL holesterola/HDL holesterola i apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromenjeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povećane vrednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na početne vrednosti kada je uvedena terapija statinima.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, povećanja parametara lipida bila su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.

Promene u vrednostima parametara lipida uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

18 od 38

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje znakova i simptoma neželjenih reakcija. Ne postoji specifičniantidot kod predoziranja tofacitinibom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakokinetički podaci dobijeni primenom pojedinačne doze do 100mg uključujući i dozu od 100mg kod zdravih ispitanika ukazuju na to da se više od 95% primenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA29

Mehanizam dejstvaTofacitinib je jak selektivni inhibitor iz JAK grupe lekova. U enzimskim ispitivanjima, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u manjoj meri TyK2. S druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama, tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabisignalne puteve interleukina (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što dovodi do modulacije imunskog i zapaljenjskog odgovora.

Farmakodinamsko dejstvoKod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primena tofacitiniba u periodu do 6 meseci bila je povezana sa dozno zavisnim smanjenjem broja cirkulišućih NK ćelija CD16/56+, uz procenjeno maksimalnosmanjenje koje se postiže približno 8–10 nedelja nakon započinjanja terapije. Ove promene obično su se povlačile u roku od 2–6 nedelje nakon prekida terapije. Primena tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja B-ćelija. Promene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.

Nakon dugotrajnog lečenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je 28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrednostima. Za razliku od uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja CD16/56+ ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrednosti. Broj CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije tofacitinibom. Promene broja svih podtipova limfocita vratile su se na početnu vrednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster virusa sa brojem podtipova limfocita (videti odeljak 4.2 za praćenje apsolutnog broja limfocita).

Promene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom primene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u periodu od 6 meseci bile su male, nezavisne od doze i slične onima uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo sistemske humoralne supresije.

Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primećeno je brzo opadanje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom celokupnog trajanja

19 od 38

terapije. Primećena odstupanja u CRP vrednostima tokom terapije tofacitinibom ne prestaju u potpunosti u roku od 2 nedelje nakon prekida uzimanja leka, što ukazuje na duže trajanje farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.

Ispitivanja vakcinaU kontrolisanom kliničkom ispitivanju pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su započeli terapijutofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno ili uzimali placebo, broj odgovora na vakcinu protiv gripa bio je sličan u obe grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sledeći: 32% kod pacijenata koji su primali i tofacitinib i metotreksat; 62% za monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični rezultati su primećeni i u posebnom ispitivanju sa vakcinom protiv gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, uz primenu metotreksata, koji su imunizovani vakcinom sa živim atenuisanim virusom (Zostavax®) 2 do 3 nedelje pre započinjanja dvanaestonedeljnog lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili uzimanja placeba. Dokaz humoralnih i ćelijski posredovanih odgovora na VZV primećen je i kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib i onih koji su dobijali placebo nakon 6 nedelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primećeni kod zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u anamnezi nije imao infekcijuvaričelom niti prisustvo antitela na varičelu pre početka terapije došlo je do diseminacije vakcinalnog soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primena tofacitiniba je obustavljena, a pacijent se oporavio nakon lečenja standardnim dozama antivirusnih lekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritisEfikasnost i bezbednost tofacitiniba procenjivana je u 6 randomizovanih, dvostruko slepih, kontrolisanih multicentričnih studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology -ACR). U tabeli 7 prikazane su bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i karakteristikama populacije.

Tabela 7: Faza 3 kliničkih ispitivanja tofacitiniba u dozama od 5 i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa

Studija Studija I(ORAL Solo)

Studija II (ORAL Sync)

Studija III(ORAL Standard)

Studija IV(ORAL Scan)

Studija V (ORAL Step)

Studija VI (ORAL Start)

Studija VII(ORAL Strategy)

Populacija DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Prva MTX terapijaa

MTX-IR

Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTXADA

Prateća terapija

Nemab csDMARD lekovi

MTX MTX MTX Nemab 3 paralelne grupe: monoterapija

tofacitinibom tofacitinib + MTX ADA + MTX

Osnovne karakteristike

Monoterapija Različiti csDMARD lekovi

Aktivna kontrola (adalimumab)

X-zraci TNFi-IR Monoterapija, aktivni komparator (MTX), X-zraci

Tofacitinib sa ili bez MTX u poređenju sa ADA + MTX

Broj lečenih pacijenata

610 792 717 797 399 956 1146

Ukupno trajanje studije

6 meseci 1 godina 1 godina 2 godine 6 meseci 2 godine 1 godina

20 od 38

Studija Studija I(ORAL Solo)

Studija II (ORAL Sync)

Studija III(ORAL Standard)

Studija IV(ORAL Scan)

Studija V (ORAL Step)

Studija VI (ORAL Start)

Studija VII(ORAL Strategy)

Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnostc

3. mesec:ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR) < 2,6

6. mesec:ACR20DAS28-4(ESR) < 2,63. mesec:HAQ-DI

6. mesec:ACR20DAS28-4(ESR) < 2,63. mesec:HAQ-DI

6. mesec:ACR20mTSSDAS28-4(ESR) < 2,63. mesec:HAQ-DI

3. mesec:ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR) < 2,6

6. mesec:mTSSACR70

6. mesecACR 50

Vreme obaveznog prelaska sa placeba na tofacitinib u dozi od 5 ili 10 mg dva puta dnevno

3. mesec 6. mesec (ispitanici koji su primali placebo sa < 20% poboljšanja otečenih i bolnih zglobova prebačeni su na tofacitinib u 3. mesecu)

3. mesec NP NP

a. ≤ 3 nedeljne doze (prva MTX terapija).b. Dozvoljeni su lekovi za malariju.c. Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sledeći: srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS; procenat

ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promena u odnosu na početnu vrednost HAQ-DI; procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = modifikovan ukupni Šarpov skor (engl. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimantation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat

Klinički odgovor

ACR odgovorProcenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u tabeli 8. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u dozama od 5 ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mesecu u odnosu na pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start studiji).

Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa MTX bio je sličan broju odgovora na primenu adalimumaba u dozi 40 mg u kombinaciji saMTX i u oba navedena slučaja veći od broja odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog faktora, starost, pol, rasu ili status bolesti. Vreme do ispoljavanja terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedelje u studijama ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa trajanjem lečenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu vrednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procenu bola i CRPvrednosti u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge DMARD lekove u svim studijama.

21 od 38

Tabela 8: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom ORAL Solo: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD

Parametar praćenja

VremePlaceboN=122

Monoterapija tofacitinibom od 5 mg

dva puta dnevnoN=241

Monoterapija tofacitinibom od 10 mg


ACR203. mesec 26 60*** 65***6. mesec NP 69 71


ACR703. mesec 6 15* 20***6. mesec NP 22 29

ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD

Parametar praćenja

Vreme

Placebo + DMARD lekovi

N=158

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + DMARD

lekoviN=312

Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno + DMARD

lekoviN=315

ACR203. mesec 27 56*** 63***6. mesec 31 53*** 57***12. mesec NP 51 56

ACR503. mesec 9 27*** 33***6. mesec 13 34*** 36***12. mesec NP 33 42

ACR703. mesec 2 8** 14***6. mesec 3 13*** 16***12. mesec NP 19 25

ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTXParametar praćenja

Vreme PlaceboTofacitinib dva puta

dnevno + MTXAdalimumab 40 mg

QOW + MTX

ACR20N=105

5 mgN=198

10 mgN=197 N=199

3. mesec 26 59*** 57*** 56***6. mesec 28 51*** 51*** 46**12. mesec NP 48 49 48

ACR503. mesec 7 33*** 27*** 24***6. mesec 12 36*** 34*** 27**12. mesec NP 36 36 33

ACR703. mesec 2 12** 15*** 9*6. mesec 2 19*** 21*** 9*12. mesec NP 22 23 17

ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Parametar praćenja

VremePlacebo + MTX

N=156

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + MTX

N=316


N=309

ACR20

3. mesec 27 55*** 66***6. mesec 25 50*** 62***12. mesec NP 47 5524. mesec NP 40 50

ACR50

3. mesec 8 28*** 36***6. mesec 8 32*** 44***12. mesec NP 32 3924. mesec NP 28 40

ACR70

3. mesec 3 10** 17***6. mesec 1 14*** 22***12. mesec NP 18 2724. mesec NP 17 26

22 od 38

ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a

Parametar praćenja

VremePlacebo + MTX

N=132


N=133


N=134

ACR203. mesec 24 41* 48***6. mesec NP 51 54


ACR703. mesec 2 14*** 10*6. mesec NP 16 16

ORAL Start: Pacijenti sa prvom MTX terapijom

Parametar praćenja

VremeMTXN=184

Monoterapija tofacitinibom 5 mg dva

puta dnevnoN=370

Monoterapija tofacitinibom 10 mg


ACR20

3. mesec 52 69*** 77***6. mesec 51 71*** 75***12. mesec 51 67** 71***24. mesec 42 63*** 64***

ACR50


ACR70


ORAL Strategy: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Parametar praćenja

VremeTofacitinib 5 mg dva

puta dnevnoN=384


N=376

Adalimumab + MTXN=386

ACR203. mesec 62,50 70,48ǂ 69,176. mesec 62,84 73,14ǂ 70,9812. mesec 61,72 70,21ǂ 67,62

ACR503. mesec 31,51 40,96ǂ 37,316. mesec 38,28 46,01ǂ 43,7812. mesec 39,31 47,61ǂ 45,85

ACR 703. mesec 13,54 19,41ǂ 14,516. mesec 18,23 25,00ǂ 20,7312. mesec 21,09 28,99ǂ 25,91

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start),

ǂp< 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg za ORAL Strategy (normalne p-vrednosti bez

prilagođavanja za višestruko upoređivanje)QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = poboljšanje ≥ 20, 50, 70% prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, NP = nije primenljivo, MTX = metotreksat.

DAS28-4(ESR) odgovor

Pacijenti u fazi 3 studije imali su srednju početnu vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. Značajno smanjenje indeksa DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primećeno je kod pacijenata lečenih dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (od 0,7 do 1,1) u 3. mesecu. Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u tabeli 9.

23 od 38

Tabela 9: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mesecu Vreme N %

ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-aTofacitinib 5 mg dva puta dnevno + MTX 3. mesec 133 6

Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno + MTX 3. mesec 134 8*Placebo + MTX 3. mesec 132 2

ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARDTofacitinib 5 mg dva puta dnevno 6. mesec 312 8*Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno 6. mesec 315 11***Placebo 6. mesec 158 3

ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTXTofacitinib 5 mg dva puta dnevno + MTX 6. mesec 198 6*Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno + MTX 6. mesec 197 11***Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. mesec 199 6*Placebo + MTX 6. mesec 105 1

*p < 0,05,***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita.

Radiografski odgovor

U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova procenjena je radiografski i izražena je kao srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS i njegovih komponenti, rezultat erozije i sužavanje zglobnog prostora (engl. joint space narrowing - JSN) u 6. i 12. mesecu.

U studiji ORAL Scan primena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom dovela je doznačajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i 12. mesecu. U slučaju doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i metotreksat imali su slične efekte na srednju vrednost progresije strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije došlo do radiografske progresije (promena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u 6. mesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što je značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat).

U studiji ORAL Start monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa metotreksatom u 6. i 12. mesecu, kao što je prikazano u tabeli 10, a ovaj efekat se održao i u 24. mesecu. Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do radiografske progresije u 6. mesecu u poređenju sa 83% i 90% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što je značajno u poređenju sa metotreksatom.

24 od 38

Tabela 10: Radiografske promene u 6. i 12. mesecuORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Placebo + MTX

N=139Srednjavrednost

(SD)a

Tofacitinib 5 mg dva puta

dnevno + MTXN=277

Srednja vrednost

(SD)a

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno

+ MTXRazlika u srednjoj

vrednosti u odnosu na

placebob (CI)

Tofacitinib 10 mg dva

puta dnevno + MTXN=290

Srednja vrednost

(SD)a

Tofacitinib 10 mg dva putadnevno + MTX

Razlika u srednjoj


placebob (CI)mTSSc

Početna vr.6. mesec12. mesec

33 (42)0,5 (2,0)1,0 (3,9)

31 (48)0,1 (1,7)0,3 (3,0)

--0,3 (-0,7, 0,0)-0,6 (-1,3, 0,0)

37 (54)0,1 (2,0)0,1 (2,9)

--0,4 (-0,8, 0,0)-0,9 (-1,5, -0,2)

ORAL Start: Prva MTX terapijaMTXN=168

Srednjavrednost

(SD)a


dnevnoN=344

Srednja vrednost

(SD)a


Razlika u srednjoj vrednosti u odnosu na

metotreksatd (CI)

Tofacitinib 10 mg dva

puta dnevno N=368

Srednja vrednost

(SD)a


dnevno Razlika u srednjoj


metotreksatd

(CI)mTSSc

Početna vr.6. mesec12. mesec

16 (29)0,9 (2,7)1,3 (3,7)

20 (41)0,2 (2,3)0,4 (3,0)

--0,7 (-1,0, -0,3)-0,9 (-1,4, -0,4)

19 (39)0,0 (1,2)0,0 (1,5)

--0,8 (-1,2, -0,4)-1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = standardna devijacijab Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus placebo (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)c Podaci iz 6. i 12. meseca predstavljaju srednju promenu u odnosu na početne vrednostid Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus metotreksat (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem

Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprineo poboljšanju fizičke funkcije, što je izmereno putem upitnika o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index-HAQ-DI). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu na početno stanjeu poređenju sa placebom u 3. mesecu (studije ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mesecu (studije ORAL Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedelji u studijama ORAL Solo i ORAL Sync. Promene u odnosu na početne vrednosti premaupitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u tabeli 11.

25 od 38

Tabela 11: Srednja promena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne vrednosti u upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u 3. mesecu

Placebo + MTX Tofacitinib5 mg dva puta dnevno

+ MTX

Tofacitinib10 mg dva puta

dnevno+ MTX

Adalimumab40 mg QOW

+ MTX

ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTXN=96 N=185 N=183 N=188-0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***

ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-aN=118 N=117 N=125 NP-0,18 -0,43*** -0,46*** NP

Placebo + DMARD Tofacitinib 5 mg dvaputa dnevno +

DMARD


+ DMARD ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD

N=147 N=292 N=292 NP-0,21 -0,46*** -0,56*** NP

*** p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedelje, NP = nije primenljivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti.

Kvalitet života u vezi sa zdravljem procenjen je primenom kratke ankete o zdravlju (SF-36). Kod pacijenata koji su primali 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 8 domena, kao i u zbirnim rezultatima fizičkih karakteristika i mentalnih karakteristika u 3. mesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U studiji ORAL Scan poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do 12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje osećaja zamaranja procenjeno je putem indeksa funkcionalne procene terapije hronične bolesti –zamor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue - FACIT-F) u 3. mesecu u svimstudijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja osećaja zamora u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan poboljšanje srednjeg FACIT-F rezultata se održalo do 12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje sna je procenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa spavanjem I i II iz upitnika za merenje kvaliteta sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep - MOS-Sleep) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti na obe skale u poređenju sa placebom u studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan poboljšanje srednjih vrednosti na obe skale se održalo do 12 meseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Dužina trajanja kliničkog odgovoraDužina trajanja dejstva je procenjena korišćenjem ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora u studijama koje su trajale do dve godine. Promene u srednjim vrednostima HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održale su se u obe grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.

Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do 7 godina dobijen je i na osnovu podataka iz jedne tekuće studije i jedne završene dugotrajne studije otvorenog tipa.

Psorijazni artritisEfikasnost i bezbednost tofacitiniba procenjivana je u 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebokontrolisane studije Faze 3, kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osetljiva zgloba). Prilikom skrining posete, pacijenti su morali da boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obe studije, bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promena u HAQ-DI u 3. mesecu u odnosu na početne vrednosti.

26 od 38

U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procenjivano je 422 pacijenta koji prethodno nisu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata). 32,7% pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno primati 1csDMARD: 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti psorijazni artritis, bila je 3,8 godina. Pre početka terapije 79,9% pacijenata imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom primali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 12 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. meseca studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su 40 mg supkutano svake 2. nedelje tokom 12 meseci.

U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procenjivano je 394 pacijenta kod kojih je obustavljena primena TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije. 36,0% pacijenata prethodno nije imaloadekvatan odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno primati 1 csDMARD: 71,6% pacijenata je primalo istovremeno metotreksat, 15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 8,6% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti psorijazni artritis, bila je 7,5 godina. Pre početka terapije 80,7% pacijenata imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom uzimali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 6 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. meseca studije.

Znakovi i simptomiLečenje tofacitinibom dovelo je u 3. mesecu do značajnih poboljšanja u nekim od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procenjeno na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procenjene važne parametre praćenja su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su postigli klinički odgovor i srednju vrednost promene u odnosu na početnu vrednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

Pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovora na konvencionalni sintetski DMARD

(prethodno nisu lečeni sa TNFi)

Pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovorb na

TNFi

OPAL BROADEN OPAL BEYONDc

Grupa Placebo Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno

Adalimumab 40 mg s.c. svake druge nedelje

Placebo Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno

N 105 107 106 131 131ACR203. mesec6. mesec12. mesec

33%NPNP

50%d,*

59%68%

52%*

64%60%

24%NP-

50%d,***

60%-

ACR503. mesec6. mesec12. mesec

10%NPNP

28%e,**

38%45%

33%***

42%41%

15%NP-

30%e,*

38%-

ACR703. mesec6. mesec12. mesec

5%NPNP

17%e,*

18%23%

19%*

30%29%

10%NP-

17%21%-

∆LEIf

3. mesec6. mesec

-0,4NP

-0,8-1,3

-1,1*

-1,3-0,5NP

-1,3*

-1,5

27 od 38



Pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovorb na

TNFi

OPAL BROADEN OPAL BEYONDc

Grupa Placebo Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno

Adalimumab 40 mg s.c. svake druge nedelje


12. mesec NP -1,7 -1,6 - -∆DSSf

3. mesec6. mesec12. mesec

-2,0NPNP

-3,5-5,2-7,4

-4,0-5,4-6,1

-1,9NP-

-5,2*

-6,0-

PASI75g

3. mesec6. mesec12. mesec

15%NPNP

43%d,***

46%56%

39%**

55%56%

14%NP-

21%34%-

* Nominalni p ≤ 0,05; ** Nominalni p < 0,001; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.Skraćenice: BSA = površina tela(engl. Body surface area - BSA); ∆LEI = promena u odnosu na početnu vrednost prema indeksu entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index - LEI); ∆DSS = promena u odnosu na početnu vrednost prema težini daktilitisa (engl. Dactylitis Severity Score - DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima američkog reumatološkog društva; csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lek koji menja tok bolesti; N = broj randomizovanih i lečenihpacijenata; NP = nije primenjivo, budući da nema podataka za lečenje placebom nakon 3. meseca zbog prelaska sa placeba na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity index - PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥75% prema indeksu PASI.a Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.b Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.c Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 meseci.d Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.e Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku

ispitivanja.f Za pacijente sa početnim rezultatom od >0.g Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥3% i PASI >0.

U 3. mesecu, pacijenti koji nisu prethodno lečeni TNF inhibitorom, kao i pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovor na TNF inhibitor lečeni tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, imali su značajno veće procente odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo. Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib. Broj pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans) ili aksijalnom zahvaćenošću bio je veoma mali da bi omogućio značajnu procenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat odgovora premakriterijumu ACR20 zabeležen je prilikom primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta nedeljno u obe studije već u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije).

U 3. mesecu u studiji OPAL BROADEN odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata lečenih tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata lečenih adalimumabom odnosno kod 6,7% lečenih placebom (razlika između lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). U studiji OPAL BEYOND odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 22,9% pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 14,5% pacijenata koji su primali placebo. Međutim, nije postignut nominalni statistički značaj pri primenitofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u lečenju u odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mesecu).

Radiološki odgovorU studiji OPAL BROADEN, u 12. mesecu se radiološki procenjivala progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (mTSS) i procenat pacijenata sa radiološkom progresijom (povećanje rezultata na modifikovanoj Sharpovoj bodovnoj skali veće od 0,5, u odnosu na početnu vrednost). U 12. mesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali 40 mg adalimumaba supkutano svake druge nedelje, nije zabeležena radiološka progresija (povećanje rezultata na modifikovanoj Sharpovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrednost manje ili jednako 0,5).

28 od 38

Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljemPoboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mesecu, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤0,05) u odnosu na početne vrednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti tabelu 13).

Tabela 13: Promena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne vrednosti u OPAL BROADEN i OPAL BEYOND studijama sa pacijentima koji su imali psorijazni artritis

Srednja vrednost promena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata



Pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovorb na TNFi

OPAL BROADEN OPAL BEYONDGrupa Placebo Tofacitinib 5 mg

dva puta dnevnoAdalimumab 40 mg

s.c. svake druge nedelje


N 104 107 106 131 1293. mesec -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***

6. mesec NP -0,45 -0,43 NP -0,4412. mesec NP -0,54 -0,45 NP NP* Nominalni p ≤ 0,05; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.Skraćenice: DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj analizi; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora.a Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog

nepodnošenja terapije.b Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.c Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

U 3. mesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti od ≥0,35) iznosio je 53% odnosno 50% kod pacijenata koji su primali lek tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, 31% odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53% kod pacijenata koji su primali adalimumab 40 mg supkutano jednom svake druge nedelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).

Kvalitet života povezan sa zdravljem procenjen je upitnikom SF-36v2, a umor upitnikom FACIT-F. U 3. mesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrednost bilo je veće kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti u upitnicima SF-36v2 i FACIT-F, održalo se do 6. meseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) i 12. meseca (u studiji OPAL BROADEN).

U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje kod bola uzrokovanog artritisom (izmereno vizuelno-analognom skalom od 0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije) sve do 3. meseca, nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05).

Ulcerozni kolitisEfikasnost i bezbednost tofacitiniba u terapiji umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata (vrednost Mayo skora 6 do 12 sa vrednošću endoskopskog subskora ≥2 i vrednošću subskora za rektalno krvarenje ≥1) procenjivana je u 3 multicentrične, dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije: 2 identične studije sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) koje je pratila treća studija sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain). Pacijenti koji su uključeni u studiju, prethodno su neuspešno lečeni najmanje jednom konvencionalnom terapijom, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili TNF inhibitore. Dozvoljena je istovremena primena stabilne dozeoralnih aminosalicilata i kortikosteroida (prednizon ili ekvivalentan lek u dnevnoj dozi do 25 mg) sa

29 od 38

obaveznim uslovom da se prekine terapija kortikosteroidima u roku od 15 nedelja od otpočinjanja studije sa dozom održavanja. Tofacitinib je primenjivan kao monoterapija (odnosno, bez istovremene primene sa biološkim lekovima i imunosupresivima) za lečenje ulceroznog kolitisa.

Dodatne informacije koje se odnose na dizajn odgovarajuće studije i karakteristike populacije prikazane su u Tabeli 14

Tabela 14: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba 5 mg i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE SustainGrupa(odnos randomizacije)

Tofacitinib 10 mgdva puta dnevno

Placebo(4:1)

Tofacitinib 10 mgdva puta dnevno

Placebo(4:1)

Tofacitinib 5 mgdva puta dnevnoTofacitinib 10 mgdva puta dnevno

Placebo(1:1:1)

Broj uključenih pacijenata 598 541 593Trajanje studije 8 nedelja 8 nedelja 52 nedeljePrimarni parametar praćenja efikasnosti

remisija remisija remisija

Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti

Poboljšanje endoskopskog izgleda

mukoze

Poboljšanje endoskopskog izgleda

mukoze

Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze

Održana remisija bez kortikosteroida kod pacijenata u remisiji pre početka terapije

Prethodna neuspešnaterapija inhibitorom TNF

51,3% 52,1% 44,7%

Prethodna neuspešna terapija kortikosteroidima

74,9% 71,3% 75,0%

Prethodna neuspešna terapija imunosupresivima

74,1% 69,5% 69,6%

Primena kortikosteroidapre početka terapije

45,5% 46,8% 50,3%

a. Skraćenice: TNFi=inhibitor faktora nekroze tumora.

Dodatno, bezbednost i efikasnost tofacitiniba je procenjivana u otvorenoj, produženoj, dugotrajnoj studiji(OCTAVE Open). Pacijenti koji su završili učestvovanje u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2), a kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora ili pacijenti koji su završiliučestvovanje ili su se ranije povukli usled neuspeha u lečenju u studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), bili su kvalifikovani za učešće u studiji OCTAVE Open. Pacijenti koji su bili uključeni u studije OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2, kod kojih nije postignut klinički odgovor nakon 8 nedelja učestvovanja u produženoj studiji OCTAVE Open, morali su da prekinu učestvovanje u produženoj studiji OCTAVE Open. Isključivanje kortikosteroida je takođe bilo potrebno pre uključivanja pacijenata u OCTAVE Open studiju.

Podaci o efikasnosti u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2)Primarni parametar praćenja u studijama OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2, bio je procenat pacijenata u remisiji u 8. nedelji, a ključni sekundarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata kod kojih je došlo do poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji. Remisija je definisana kao klinička remisija (ukupni Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenjekoje iznosi 0. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao endoskopski subskor 0 ili 1.

Kod značajno većeg procenta pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno došlo je do remisije, poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze i kliničkog odgovora u 8. nedelji u poređenju sa placebom u obe studije, što je prikazano u Tabeli 15.

30 od 38

Rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu očitavanja endoskopskih nalaza u centrima gde se sprovodila studija bili su konzistentni sa rezultatima koji su bazirani na centralnim očitavanjima endoskopskih nalaza.

Tabela 15: Procenat pacijenata koji su dostigli parameter praćenja efikasnosti u 8. nedelji (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2)

OCTAVE Induction studija 1centralno očitani

endoskopski nalazilokalno očitani

endoskopski nalaziParametar praćenja Placebo Tofacitinib

10 mgdva puta dnevno

Placebo Tofacitinib10 mg

dva puta dnevno

N=122 N=476 N=122 N=476

Remisijaa 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡

Poboljšanje endoskopskogizgleda mukozeb

15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%*

Normalizacija endoskopskog izgleda mukozec

1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡

Klinički odgovord 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%*OCTAVE Induction studija 2

centralno očitani endoskopski nalazi

lokalno očitani endoskopski nalazi

Parametar praćenja Placebo Tofacitinib10 mg

dva puta dnevno

Placebo Tofacitinib10 mg

dva puta dnevnoN=112 N=429 N=112 N=429

Remisijaa 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%†

Poboljšanje endoskopskog izgleda mukozeb

11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%*


1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡

Klinički odgovord 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%** p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.a. Primarni parameter praćenja: Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora>1) i sa

vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0. b. Ključni sekundarni parameter praćenja: Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor

od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0.d. Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti u Mayo skoru od ≥ 3 boda i ≥ 30%, sa udruženim smanjenjem

u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 ili sa apsolutnom vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0 ili 1.

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno bili uspešno ili neuspešno lečeni inhibitorom TNF,procenat pacijenata koji su postigli remisiju i poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji, bio je veći u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ova razlika u terapiji je bila konzistentna između obe podgrupe (Tabela 16).

31 od 38

Tabela 16. Procenat pacijenata koji su dostigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenjaefikasnosti u 8. nedelji prikazan po podgrupama prema odgovoru na terapiju TNFinhibitorima (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2, centralnoočitani endoskopski nalazi)

OCTAVE Induction studija 1Parametar praćenja Placebo

N=122Tofacitinib 10 mgdva puta dnevno

N=476Remisijaa

Sa prethodnim neuspešnim lečenjem inhibitorom TNF 1,6%(1/64)

11,1%(27/243)

Bez prethodnog neuspešnog lečenja inhibitorom TNFb 15,5%(9/58)

26,2%(61/233)

Poboljšanje endoskopskog izgleda mukozec


22,6%(55/243)


40,3%(94/233)

OCTAVE Induction studija 2Parametar praćenja Placebo

N=112Tofacitinib 10 mgdva puta dnevno

N=429Remisijaa


11,7%(26/222)


21,7%(45/207)



21,6%(48/222)


35,7%(74/207)

TNF=faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno

krvarenje od 0.b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitorec. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna

bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

Već u 2. nedelji, kada je bila zakazana najranija poseta u studiji, i u svakoj sledećoj poseti, uočene su značajne razlike u promenama od početne vrednosti, rektalnom krvarenju i učestalosti pražnjenja creva i parcijalno u Mayo skoru, između grupa koje su primale tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo.

Doza održavanja (OCTAVE Sustain)Pacijenti koji su učestvovali 8 nedelja u jednoj od studija sa početnom dozom i kod kojih je postignut klinički odgovor, randomizovani su i u studiju OCTAVE Sustain. 179 od 593 (30,2%) pacijenata je bilo u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain.

Primarni parametar praćenja u OCTAVE Sustain studiji bio je procenat pacijenata u remisiji u 52. nedelji. Među pacijentima u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain, 2 ključna sekudarna parametra praćenjabila su procenat pacijenata sa poboljšanjem endoskopskog izgleda u 52. nedelji, i procenat pacijenata sa održanom remisijom bez primene kortikosteroida u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji.

32 od 38

U ispitivanim grupama pacijenata, koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, značajno veći procenat pacijenata je postigao sledeće parametre praćenja u 52. nedelji u poređenju sa placebom: remisiju, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze, normalizacija endoskopskog izgleda mukoze, održavanje kliničkog odgovora, remisija kod pacijenata koji su imali remisiju na početku studije, i održanu remisiju bez primene kortikosteroida i u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, što je prikazano u Tabeli 17

Tabela 17: Procenat pacijenata kod kojih su postignuti parametri praćenja efikasnosti u 52. nedelji (OCTAVE Sustain)

centralno očitani endoskopski nalazi lokalno očitani endoskopski nalaziParametar praćenja

PlaceboN=198

Tofacitinib5 mg


Tofacitinib10 mg


PlaceboN=198

Tofacitinib5 mg


Tofacitinib10 mg


Remisijaa

11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%*

Poboljšanjeendoskopskog izgleda mukozeb

13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%*


4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%*

Održavanje kliničkog odgovorad

20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%*

Remisija među pacijentima u remisiji pre početka terapijea,f

10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%*

Održana remisija bez primene kortikosteroida u 24. i u 52. nedelji među pacijentima u remisiji pre početka terapijee,f

5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%*

Remisija bez primene kortikosteroida među pacijentima koji su uzimalikortikosteroidepre početka terapijea,g

10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%†

* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 za tofacitinib u odnosu na placebo.N= broj pacijenata u postavljenoj analizi. a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno

krvarenje od 0. b. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna

bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak). c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0d. Održavanje kliničkog odgovora je definisano kao smanjenje Mayo skora od ≥3 boda i ≥30% od vrednosti u studiji sa početnom

dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) sa udruženim smanjenjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili sa apsolutnom subvrednošću za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Kod pacijenata je moralo biti kliničkog odgovora na početku studije održavanja OCTAVE Sustain.

e. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedelje pre posete u 24., kao i u 52. nedelji.

33 od 38

f. N=59 za placebo, N=65 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=55 za tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno.g. N=101 za placebo, N=101 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=87 za tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno uspešno ili neuspešno lečeni inhibitorom TNF,procenat pacijenata koji su u 52. nedelji studije OCTAVE Sustain dostigli sledeće parametre praćenja: remisija, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze ili održana remisija bez primene kortikosteroida i u 24. i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, bio je veći kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali placebo (Tabela 18). Ova razlika u lečenju u odnosu na placebo bila je slična, u podgrupi pacijenata bez prethodno neuspešnog lečenja inhibitorom TNF, između pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Razlika u lečenju u odnosu na placebo, uočena u podgrupi pacijenata sa prethodno neuspešnim lečenjem inhibitorom TNF, bila je brojčano veća u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno za 9,7 do 16,7 procenata za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Tabela 18: Procenat pacijenata kod kojih su dostignuti primarni i ključni sekundarni parametripraćenja efikasnosti u 52. nedelji podeljeno po podgrupama prema odgovoru na terapijuTNF inhibitorima (OCTAVE Sustain, centralno endoskopsko očitavanje)

Parametar praćenja PlaceboN=198

Tofacitinib5 mg


Tofacitinib10 mg


Remisijaa

Sa prethodnim neuspešnim lečenjem inhibitorom TNF

10/89(11,2%)

20/83(24,1%)

34/93(36,6%)

Bez prethodnog neuspešnog lečenja inhibitorom TNFb

12/109(11,0%)

48/115(41,7%)

46/104(44,2%)



11/89(12,4%)

25/83(30,1%)

37/93(39,8%)


15/109(13,8%)

49/115(42,6%)

53/104(51,0%)

Održana remisija bez primene kortikosteroida u 24. i u 52. nedelji među pacijentima u remisiji na početku studijed


1/21(4,8%)

4/18(22,2%)

7/18(38,9%)


2/38(5,3%)

19/47(40,4%)

19/37(51,4%)

TNF= faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi. a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora > 1) i sa vrednošću subskora za rektalno

krvarenje od 0. b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitore c. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna

bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).d. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4

nedelje pre posete u 24., kao i u 52. nedelji.

Procenat pacijenata sa neuspešnim lečenjem u obe grupe lečene tofacitinibom bio je manji u odnosu naplacebo u svakoj vremenskoj odrednici već od 8. nedelje, što je prva vremenska odrednica u kojoj je lečenjeprocenjeno kao neuspešno, kako je prikazano na slici 2.

34 od 38

Slika 2. Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju doze održavanja OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier krive)

p < 0,0001 za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom.p < 0,0001 za 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom.BID = dva puta dnevno.Neuspešno lečenje se definiše kao povećanje Mayo skora od ≥3 od početka studije sa dozom održavanja, sa udruženim povećanjem uvrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili povećanja endoskopskog subskora za ≥1 što je rezultiralo apsolutnim endoskopskim subskorom od ≥2 nakon minimalnog trajanja lečenja od 8 nedelja u ispitivanju.

Zdravlje i kvalitet životaPrimena 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do većeg poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja (engl. physical component summary - PCS) i profila mentalnog zdravlja (engl. mental component summary - MCS) u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom, i u pogledu svih 8 delova upitnika SF-36 u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozomodržavanja (OCTAVE Sustain), primena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do boljeg održavanja poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja i profila mentalnog zdravlja u poređenju sa placebom, kao i rezultata u svih 8 delova upitnika SF-36 u 24. i u 52. nedelji.

U 8. nedelji je doza od 10 mg tofacitiniba primenjenog dva puta dnevno, dovela do većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) (crevni simptomi, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), primena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, dovela je do boljeg održavanja poboljšanja ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva u 24. i 52. nedelji u poređenju sa placebom.

Poboljšanja su takođe uočena i u upitniku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) i raznim delovima Upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment questionnaire -WPAI-UC) u studijama sa početnom dozom i sa dozom održavanja, u poređenju sa placebom.

Otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open)Pacijentima koji nisu postigli klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) nakon 8 nedelja primene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, bilo je dozvoljeno da se uključe u otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open). Nakon dodatnih 8 nedelja primene doze od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, 53% (154/293) pacijenata je postiglo klinički odgovor, a 14% (42/293) pacijenata je postiglo remisiju.

VREME DO NEUSPEHA LEČENJA (NEDELJE)

PR

OC

EN

AT

IS

PIT

AN

IKA

S D

OG

AĐ

AJE

M

5 mg tofacitiniba BID 10 mg tofacitiniba BID placebo

5 mg tofacitiniba BID

10 mg tofacitiniba BID

PLACEBO

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

35 od 38

Doza je bila povećana na 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, kod pacijenata, koji su klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) postigli uz primenu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ali su imali neuspešno lečenje jer je doza tofacitiniba bila smanjena na 5 mg dva puta dnevno ili nakon prekida lečenja u studiji OCTAVE Sustain (odnosno kada su bili randomizovani za primanje placeba). Nakon što su 8 nedelja uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, remisiju je postiglo 35% (20/58) pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Sustain i 40% (40/99) pacijenata čija je doza leka bila ukinuta u studiji OCTAVE Sustain. U 12. mesecu u studiji OCTAVE Open, 52% (25/48), i45% (37/83) ovih pacijenata je postiglo remisiju.

Osim toga, 74% (48/65) pacijenata, koji su postigli remisiju na kraju studije OCTAVE Sustain uz primenu 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, ostalo u remisiji u 12. mesecu studije OCTAVE Open uz lečenje sa 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacijaEvropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Xeljanz u jednoj iliviše podgrupa pedijatrijske populacije kod juvenilnog idiopatskog artritisa i ulceroznog kolitisa (videtiodeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija (maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata), brza eliminacija (poluvreme eliminacije je približno 3 sata) i povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon primene dva puta dnevno.

Resorpcija i distribucijaTofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%. Istovremena primena tofacitiniba saobrokom bogatim mastima ne dovodi do promene vrednosti PIK, ali smanjuje Cmax za 32%. U kliničkim ispitivanjima tofacitinib je primenjivan bez obzira na obrok.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije je 87 L. Oko 40% cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za 1-kiseliglikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodeljuje između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija i eliminacijaMehanizmi klirensa za tofacitinib su približno 70% hepatički metabolizam i 30% renalno izlučivanjenepromenjenog leka. Metabolizam tofacitiniba je uglavnom posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma CYP2C19. U radioaktivno obeleženom ispitivanju kod ljudi, više od 65% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti odnosi se na nepromenjenu aktivnu supstancu, a preostalih 35% na 8 metabolita od kojih se svakom pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su ispitivani naživotinjama i predviđa se da imaju deset puta manji potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nemadokaza o stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se osnovnommolekulu. Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). In vitro, tofacitinib je supstrat za MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije kancera dojke(engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2, i nije inhibitor za MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički relevantnim koncentracijama.

Farmakokinetika kod pacijenataEnzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa oralni klirens tofacitiniba ne varira tokom vremena, što ukazuje da primena tofacitiniba ne dovodi do normalizacije aktivnosti CYP enzima.

36 od 38

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK) tofacitinibu kod pacijenata sa ekstremnim vrednostima telesne mase (40 kg, 140 kg) bila slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procenjeno je da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% veći PIK u odnosu na prosečnu starost od 55 godina. Procenjeno je da su žene imale 7% manji PIK u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da nema većih razlika u PIKvrednosti tofacitiniba između pacijenata bele, crne i azijske rase. Primećen je približno linearan odnos između telesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih maksimalnih (Cmax) i nižih minimalnih(Cmin) koncentracija kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra klinički relevantnom. Varijacije PIK vrednosti tofacitiniba između različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procenjene su na približno 27%.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom ili umerenim do teškim ulceroznim kolitisom bili su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Oštećenje funkcije bubregaIspitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123% veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos dijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosečne PIK vrednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu koncentracija izmerenih na dan kad ne primaju dijalizu, iznosile su približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min (procenjenim na osnovu Cockroft-Gault formule) (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetreIspitanici sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U pretkliničkim ispitivanjima uočeno je dejstvo na imunski i hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama (inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički relevantnim dozama primećeni su sekundarni efekti koji su posledica imunosupresije, kao što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primećen kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od 14 mladunaca majmuna pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna na nivou bez primećenih neželjenih efekata (engl. noobserved adverse effect level - NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na hepatički i gastrointestinalni sistem.

Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.

Karcinogeni potencijal tofacitiniba procenjen je u šestomesečnim ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova. Tofacitinib nije bio karcinogen kod miševa pri izloženosti i do 38 odnosno 19 puta većoj u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod pacova su primećeni benigni tumori testikularnih intersticijalnih (Lajdigovih) ćelija: benigni tumori Lajdigovih ćelija kod pacova nisu povezani sa rizikom od tumora Lajdigovih ćelija kod ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primećeni kod ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83 odnosno 41 puta vrednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg

37 od 38

odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod ženki pacova primećeni su benigni timomi pri 187 odnosno 94 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno.

Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjen broj trudnoća, smanjenje broja žutih tela, mesta implantacije i održivih fetusa i povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka, pokretljivost spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u mleko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primene doze.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Xeljanz, 5 mg, film tableta

Jezgro tablete:Celuloza, mikrokristalnaLaktoza, monohidratKroskarmeloza-natrijumMagnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:Opadry®II White 33G28523, sastava:Hipromeloza 6cP (E464)Titan-dioksid (E171)Laktoza, monohidratMakrogol 3350Triacetin (E1518)

Xeljanz, 10 mg, film tableta

Jezgro tablete:Celuloza, mikrokristalnaLaktoza, monohidratKroskarmeloza-natrijumMagnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:Opadry®II Blue 33G90988, sastava:Hipromeloza 6cP (E464)Titan-dioksid (E171)Laktoza, monohidratMakrogol 3350Triacetin (E1518)FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju

38 od 38

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

6.5. Priroda i sadržaj pakovanja

Xeljanz, 5 mg, film tabletaUnutrašnje pakovanje je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 filmtableta) i Uputstvo za lek.

Xeljanz, 10 mg, film tabletaUnutrašnje pakovanje je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 filmtableta) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu savažećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFIZER SRB D.O.O.Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Xeljanz, 5 mg, film tableta: 515-01-02613-17-001Xeljanz, 10 mg, film tableta: 515-01-02823-19-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Xeljanz, 5 mg, film tableta: 29.01.2018.Xeljanz, 10 mg, film tableta: 13.02.2020.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2020.

Napomena: Ovaj Sažetak karakteristika leka izmenjen je u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00058-2020-8-003 od 17.03.2020.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA 1.IME LEKA1.IME LEKA Xeljanz®, 5mg,filmtablete Xeljanz®, 10mg, film tablete INN:tofacitinib 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Xeljanz, 5mg, film