Izjava o sponzorisanju

• Predavanje sponzorisala farmaceutska kompanija

SANDOZ

Biološki slični lekovi - Zamenjivost kada postoji terapija biološkim

lekomprof. dr Slobodan Janković, Fakultet medicinskih

nauka, Univerzitet u Kragujevcu

Struktura predavanja

• Definicija

• Razlike i zahtevi za biosimilare

• Predrasude o biosimilarima

• „Zamenjivi“ biosimilari

• Kliničke studije zamene originala biosimilarom

• Zaključci

Definicija

Sličan biološki medicinski proizvod, koji se obično naziva biosimilar, je kopija odobrenog originalnog biološkog leka, kome je pravna zaštita podataka istekla

Sličan biološki medicinki proizvod komparabilan je sa referentnim produktom u pogledu:

Kvaliteta (Q)

Sigurnosti (S)

Efikasnosti (E)

Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Giezen TJ, Gravanis I, Heim HK, Heinonen E, Ho K, Moreau A. Biosimilars: what clinicians should know. Blood.2012;1 20(26): 5111-7.

Razlike

• Biološki preparati nastaju iz živih ćelija ili organizama, i obično su to veliki molekuli koje je teško precizno okarakterisati

• Zbog inherentne varijabilnosti procesa proizvodnje, biološki preparat koji se dobije nikada nije sasvim isti, čak i u okviru istog preparata; ipak, razlike su male

• Sekvenca aminokiselina mora biti ista• Postoji zapravo mikroheterogenost• Da bi bio odobren, biosimilar mora da pokaže da je

maksimalno sličan originalnom proizvodu, a svaka razlika koja se utvrdi mora da se objasni i opravda, kao i da se ispita njen uticaj na kliničke efekte i bezbednost

U Evropi, Evropska agencija za lekove (EMA) je definisala regulatornu putanju sa jasnim zakonskim okvirima za odobrenje biosimilara (EU Directive 2001/83/EC; EU Directive 2003/63/EC)

• Biosimilar mora da se razvije na osnovu obimnih poređenja sa originalnim (referentnim) lekom, kako bi se osigurala velika sličnost:– Fizikohemijskih karakteristika

– Bioloških karakteristika

– Bezbednosti

– Efikasnosti

Post-approval

commitments

FAZA III

FAZA I

IN VITRO FARMAKOLOŠKE I

PREKLINIČKE STUDIJE

PROCENA BIOLOŠKOG KVALITETA

SVEOBUHVATNA MOLEKULARNA

ANALIZA

Veći zahtevi nego za generike

Predrasude o biosimilarima

Rompas, S., Goss, T., Amanuel, S., Coutinho, V., Lai, Z., Antonini, P.,& Murphy, M. F. (2015). Demonstrating Value for Biosimilars:

A Conceptual Framework. American Health & Drug Benefits, 8(3), 129–139.

„Biosimilari su nedovoljno kvalitetni biološki preparati“ – nema osnove, jer proces proizvodnje mora ispuniti sve standarde kao i proizvodnja originalnih bioloških lekova

- nema osnove, jer regulativa u svim zemljama zahteva obimno poređenje fizikohemijskih i funkcionalnih karakteristika biosimilara sa originalnim preparatom, i dokaz da su razlike male i da nemaju praktičan značaj

Slični ali ne identični

• Izraz “slični, ali ne identični” stvara nepotrebnu sumnju kod pacijenata

• Ali, ni dve proizvodne serije originalnog biološkog preparata nikada nisu potpuno identične – to je normalna pojava kod bioloških preparata, pa se zato uvek i proverava u kojoj meri su serije međusobno slične

Ebbers HC, Chamberlain P. Interchangeability. An insurmountable fifth hurdle. GaBI Journal [Internet]. 2014 Apr;3(2):88-93.

Peptide mapping

• Dokazuje identičnu primarnu strukturu (raspored AK i disulfidnih mostova) biosimilara i referentnog leka

UV CD spektroskopija

Demonstrira komparabilnost sekundarne i tercijalne strukture biosimilarnog i referentnog leka.

NMR spektroskopija

Demonstrira komparabilnost sekundarne i tercijarne strukture

biosimilarnog i referentnog leka.

SPR spektroskopija

Biosimilarni lek i referentni lek pokazuju jednaki afinitet za receptor

„Bezbednost nije dovoljno ispitana, posebno imunogenost“

• Na osnovu sličnosti sa originalnim proizvodom, podaci o neželjenim dejstvima originala se mogu primeniti i na biosimilar

• Imunogenost biosimilara se uvek ispituje na ljudima pre nego što dobije dozvolu za promet, ukoliko je imunogenost česta pojava i kod originala

• Ako je imunogenost retka pojava i kod originala, sprovode se velike postmarketinške opservacione studije (jer kliničke studije zbog relativno malog broja pacijenata ne mogu da otkriju retke pojave) sa biosimilarom kako bi se otkrile male razlike u imunogenosti, ako postoje

• Obavezno je postmarketinško praćenje na osnovu Plana upravljanja rizikom i njegovog posebnog dela, plana praćenja neželjenih dejstava

• 18 December 2014 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derivedproteins as active substance: non-clinical and clinical issues

„Nije dokazana efikasnost sa sigurnošću“

• Netačno, jer: da bi biosimilar dobio dozvolu za promet, mora se dokazati njegova efikasnost u kliničkim studijama, pri čemu se prihvata da njegov efekat odstupa od originala samo u meri koja nema klinički značaj

Ebbers HC, Chamberlain P. Interchangeability. An insurmountable fifth hurdle. GaBI Journal [Internet]. 2014 Apr;3(2):88-93.

„Biosimilari nisu ispitani za sve indikacije za koje su odobreni“

• Tačno, ali je to prihvatljivo je ukoliko su ispunjeni sledeći uslovi:

– Sličnost sa originalom je vrlo ubedljiva

– Pokazana je dovoljna sličnost u kliničkoj efikasnosti i bezbednosti

– Mora se isključiti neprihvatljiva imunogenost

– Ekstrapolacija podataka o imunogenosti je prihvatljiva samo sa visoko-rizičnih na populacije pacijenata koji imaju mali rizik od loših ishoda

“Zamenjivi” biosimilar kao savršenija forma “običnog” biosimilara prema FDA

• Kada FDA odobri promet nekog biosimilara, to još uvek ne znači da je odobrila da se originalni biološki proizvod posle započinjanja terapije može zameniti biosimilarom

• Da bi se odobrila zamenjivost, sponzor mora pruži dokaz da se može očekivati isti klinički efekat sa biosimilarom kao i sa originalom kod svakog pacijenta

• Kada se lek primenjuje više nego jednom, sponzor mora da dokaže da nema povećanog rizika od neželjenih dejstava ili smanjenja efikasnosti ako se posle terapije originalom pređe na biosimilar: „Switching studije“

Terminologija zamene

• Switching : ordinirajući lekar odluči da zameni biosimilar

• Interchanging : zamena biosimilara na inicijativu ili uz saglasnost ordinirajućeg lekara

• Substitution : zamena jednog biosimilara drugim u apoteci, bez saglasnosti ordinirajućeg lekara

Zamenjivost originalnog leka biosimilarom – iskustva iz opservacionih studija

• Dve kohorte pacijenata sa renalnom anemijom na hemodijalizi, једна sa 901-im pacijentom i druga sa 799 pacijenata

• Kod obe kohorte pacijenti su bili na originatoru, pa su prešli na biosimilar, ili obrnuto

• Podaci su izvučeni iz baze koja pokriva 85% stanovništva Bavarske

• Zamena originator/biosimilar nije dovela do značajne promene u potrošnji eritropoetina, što ukazuje da nije bilo gubitka na efikasnosti

» Hörbrand F, Bramlage P, Fischaleck J, Hasford J, Brunkhorst R. A population-based study comparing biosimilar versus originator erythropoiesis-stimulating agent consumption in 6,117 patients with renal anaemia. European journal of clinical pharmacology. 2013 Apr 1;69(4):929-36.

Zamena originalnog preparata sa biosimilarom: eritropoetin HX575

• Dvostruko-slepa, randomizirana klinčka studija u trajanju od 56 nedelja, posle koje je sledila otvorena studija bezbednosti samo sa HX575

• Pacijenti na hemodijalizi sa renalnom anemijom, 56 centara u Nemačkoj i Austriji

• Jedna grupa je nastavila da prima originalni eritropoetin, a druga je prešla sa originala na biosimilar HX575

• Doza je titrirana da bi se postigla ciljna vrednost hemoglobina

Zamena originatora sa biosimilarom: eritropoetin HX575

• Posle zamene pokazalo se da:– Terapijska ekvivalencija

HX575 i originalnogeritropoetina je potvrđena: srednja promena hemoglobina je bila 1.5 ± 0.9 g/l sa HX575 i 0.6 ± 1.2 g/l sa originalom.

– Nivo hemoglobina i doza eritropoetina su bili stabilni tokom svih 56 nedelja studije

– Bezbedonosni profil HX575 i originala je bio isti.

– Nije primećeno stvaranje antitela protiv epoetina.

» Haag-Weber M, Vetter A, Thyroff-Friesinger U. Therapeutic equivalence, long-term efficacy and safety of HX575 in the treatment of anemia in chronic renal failure patients receiving hemodialysis. Clinical

nephrology. 2009 Nov;72(5):380-90.

HX575 kod pacijenata na hemodijalizi sa anemijom

• Otvorena, multicentrična,6-mesečna studija u Nemačkoj

• 1,441 pacijent koji je sa drugih eritropoetina preveden na HX575

• Doze su ostale iste, nivo hemoglobina stabilan kao i pre switch-a

• Nije bilo slučajeva stvaranja antitela protiv eritropoetina

• Nije bilo slučajeva aplazije crvene loze• Hörl WH, Locatelli F, Haag-Weber M, Ode M, Roth K; Epo-PASS

study group. Prospective multicenter study of HX575 (biosimilar epoetin-α) in patients with chronic kidney disease applying a target hemoglobin of 10--12 g/dl. Clin Nephrol 2012; 78(1): 24-32.

Zamena originalnog preparata hormona rasta biosimilarom: švedska studija

• Skane University Hospital, Švedska• 98-ro dece (40 nedostatak hormona

rasta, 9 Tarnerov sindrom, 6 Prader-Vili sindrom, 11 mali za gestacionu starost, 36 ostalo)

• Pacijenti su praćeni 1-3 godine• Postignuta visina je korelirala gotovo

potpuno sa predviđenom visinom (r2 = 0.992)!

• Nije bilo ozbiljnih neželjenih dejstava• 18 pacijenata se žalilo na bol na mestu

injekcije

» Flodmark, C. E., Lilja, K., Woehling, H., & Järvholm, K. (2013). Switching from originator to biosimilar human growth hormone using dialogue teamwork: single-center experience from Sweden. Biologics in therapy, 3(1), 35-43.

Podaci visine pre i posle zamene referentnog na

biosimilarni lek

• 6 centara u Poljskoj i 1 u Mađarskoj

• 87-oro dece, (49 M, 40 Ž), od 2–14 godina (srednja vrednost 7.6 godina)

• Kod svih je bio u pitanju idiopatski nedostatak hormona rasta

Zamena originalnog preparata hormona rasta biosimilarom: poljska studija

Romer, T., Saenger, P., Peter, F., Walczak, M., Le Bouc, Y., Khan-Boluki, J., & Berghout, A. (2009). Seven years of safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope® in the treatment of growth hormone deficient children: results of a phase III study. Hormone Research in Paediatrics, 72(6), 359-369.

• Randomizirana, otvorena studija• Nije bilo značajne razlike u razvoju sledećih parametara tokom studije: visine,

SDS (Z) skora visine, brzine rasta i SDS skora brzine rasta• Nije bilo značajne razlike u razvoju SDS skora IGF-1 i IGFBP-3• Na kraju studije deca su dobila 14 cm na visini više nego da terapija nije

primenjivana, a koštana starost je odgovarala hronološkoj starosti

Zamena originalnog preparata hormona rasta biosimilarom: poljska studija

• Bezbednost:– Nije bilo razlike u učestalosti i vrsti neželjenih dejstava

među grupama– Antitela protiv hormona rasta su se javila kod 1 (2.3%)

pacijenta na terapiji originalnim preparatom i kod 3 (6.8%) pacijenta na terapiji biosimilarom

– Titar antitela je bio nizak, i na kraju studije više nisu bila detektabilna

– Antitela nisu uticala na efekat hormona rasta– Pojava antitela na proteine ćelija domaćina (HCP) kod

pacijenata na tečnom preparatu biosimilara je bila retka, kratkotrajna i prolazna

Zamena originalnog preparata hormona rasta biosimilarom: poljska studija

Zamena originala ili biosimilara drugim biosimilarom: američka studija

• Retrospektivna studija kod dece sa deficitom hormona rasta (n = 57), idiopatskim niskim rastom (n = 26), i Tarnerovim sindromom (n = 20)

• Bar 15 meseci su prethodno primali originalni preparat hormona rasta ili jedan biosimilar,

a zatim su prešli na drugi

biosimilar narednih 15 meseci

• Praćeni su visina i brzina rasta

• Trajektorije rasta se nisu usporile

posle prelaska na novi biosimilar

• Drugi parametri i bezbednost

nisu praćeni

Rashid, N., Saenger, P., Wu, Y. L., Woehling, H., Frankel, M., Lifshitz, F., ... & Rapaport, R. (2014). Switching to Omnitrope® from other recombinant human growth hormone therapies: A retrospective study in an integrated healthcare system. Biologics in therapy, 4(1-2), 27-39.

Prema javnom saopštenju Evropske agencije za lekove (EPAR)

Biosimilar epoetin alfa i jedan

od biosimilara filgrastima

• su imali manje nečistoća i

• bili su manje modifikovani

u odnosu na originalne preparate

Razlog za ovakvu pojavu je činjenica da proizvođači biosimilara uvek koriste najnoviju tehnologiju proizvodnje

» Schellekens, H., & Moors, E. (2010). Clinical comparability and European biosimilar regulations. Nature biotechnology, 28(1), 28.

Zaključci u pogledu zamenljivosti originala sa biosimilarom kod pacijenata koji su na terapiji

originalnim preparatom:• Automatska zamena biosimilarom u apoteci, bez

saglasnosti lekara i pacijenta nije preporučiva, jer je neophodno voditi tačnu evidenciju o efektima i neželjenim dejstvima konkretnih preparata

• Zamena po odluci ili uz saglasnost lekara i pacijenta je opravdana, jer pacijent ne gubi na efikasnosti i bezbednosti, a zdravstveno osiguranje ima veliku uštedu

• Agencija za lekove može pomoći ako formira listu biosimilara koji mogu zameniti originalne biološke preparate kod pacijenata koji su već na terapiji, NA OSNOVU OBJAVLJENIH DOKAZA O BEZBEDNOSTI ZAMENE U LITERATURI I NA OSNOVU PRAKSE U NAJRAZVIJENIJIM ZEMLJAMA

• Pacijente lekari i farmaceuti moraju dobro obučiti prilikom zamene, zbog razlike u rukovanju preparatima i brizgalicama kojima se biosimilar primenjuje