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Ziele
kurzfristig
Erkenntnisse für das Examen
langfristig
Erkenntnisse für das Berufsleben in der Klinik
Neuropathologe/in
Ärzte/innen, die mit der Neuropathologie kooperieren
(Neurochirurgie, Neurologie, Strahlentherapie, Pädiatrie, Hämatologie/Onkologie, Gynäkologie, Dermatologie etc.)
1. S
tun
de
2
. Stu
nd
e
Amboss (IMPP) Fragen Was fällt auf?
1. Schwerpunkt liegt vor allem auf Obduktionsfällen
↔ kleiner Teil im Berufsalltag eines Neuropathologen/in
2. Im Fokus stehen die Themen
Infarkt
Blutung
Entzündung (autoimmun / infektiös)
Neurodegeneration
seltener: Meningo/Enzephalozele, Tumor (Glioblastom, Meningeom, Schwannom,
Kraniopharyngeom), Ammonshornsklerose, Wernicke-Enzephalopathie)
71-jähriger Patient bricht bewusstlos zusammen, Kreislauf erhalten
Fallbeispiel
cCT: frische intracerebrale Blutung links temporal
Hirnsektion: Frisches Hämatom links temporooccipital mit Ventrikeleinbruch (Hämatocephalus internus), Verschiebeblutungen in Mittelhirn und Pons
Faustregel: 3 cm Durchmesser = 20 ml 4,5 cm Durchmesser = 50 ml
Differentialdiagnosen
o intracerebrale Blutung arteriell
o Tumor mit Einblutung
o malignes Melanom auch ohne Einblutung
o Arteriovenöse Malformation
o hämorrhagisch transformierter Infarkt
o hämorrhagische Infarzierung
(häufig symmetrisch)
o Infektiöse Läsion (häufig Pilze, z. B. Aspergillus)
ICB – Intracerebrale Blutung
Anforderung an die Histopathologie, insbesondere bei lebenden operierten Patienten:
1. Ursache für die Blutung detektieren – Probleme: Nur manche Ursachen sind morphologisch nachweisbar (*) Oft werden nur Blutkoagel ohne umliegendes Gewebe / Gefäße eingesandt
Alter Häufigste Ursache Häufigste Lokalisation
< 40 Jahre
40-70 Jahre
> 70 Jahre
Weitere Ursachen
Alter Häufigste Ursache Häufigste Lokalisation
< 40 Jahre AV-Malformationen Stammganglien
40-70 Jahre Hypertonie (> 70%) Thalamus, Stammganglien, Marklager und Pons (= „loco typico“), Kleinhirn
> 70 Jahre Cerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA) Subkortikales Marklager
Weitere Ursachen Tumore, Antikoagulantien/Koagulopathie (z. B. Leberschaden), Drogen (Kokain, Amphetamine),
Makroangiopathie/Vaskulitis, (Sinus-)Venenthrombose („hämorrhagische Infarzierung“),
ischämischer Infarkt („hämorrhagisch transformiert“)
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2. Zeitliche Einordnung der Blutung Eisenablagerungen/Siderophagen ab ca. 3 Tagen bindegewebige Organisation ab ca. 1 Woche
HE BB EvG BB = Berliner Blau
Cerebrale Amyloidangiopathie (Kongophile Angiopathie)
Doppelbrechung grün
arisation
Hirninfarkt
Stadium I (ab 12-24h)
geschrumpfte und hyperchromatische Neurone
Ödem
Stadium II-III (Tage bis Wochen)
Makrophagen
beginnende pseudozystische Reinigung
KB HE
1.
1.
2.
2.
3.
3.
Entzündliche ZNS-Erkrankungen
autoimmun
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose = Enzephalomyelitis disseminata
Physiologischer Zustand
aktivier Plaque: Entzündung mit Demyelinisierung (T-Zellen, Makrophagen)
inaktiver Plaque: demyelinisiert und zellarm Axone weitgehend erhalten, selten degeneriert “Shadow Plaque”: hypomyelinisierter Plaque nach stattgehabter Remyelinisierung
Multiple Sklerose = Enzephalomyelitis disseminata
Klüver Barrera (KB)
alte Demyelinisierungs- herde (Plaques)
betont periventrikulär
Entzündliche ZNS-Erkrankungen
autoimmun paraneoplastisch
Multiple Sklerose Enzephalomyelitis
limbische Enzephalitis
subakute Kleinhirndegeneration
durch kreuzreaktive Antikörper: Anti-Yo (Purkinje-Zell-AK) Anti-Hu, -Ri, Ma2 (antineuronal) Anti-Rezeptoren: NMDA, AMPA, GABAB, Glycin
Auslösende Tumore: Bronchial-Ca (v. a. kleinzellig) Ovarial-Ca Mamma-Ca Lymphome (v. a. Hodgkin) Hoden-Ca Prostata-Ca
Häufig- keit
Immune Checkpoint Inhibitor (PD-L1-Inhibitor) -assoziierte Enzephalitis z. B. durch Nivolumab (*lumab *lizumab)
Medikamenten -induziert
Lymphozyten
Immune Checkpoint-Inhibitoren = PD-L1 Inhibitoren (und AK gg. PD-1, CLTA4)
PD-1 = Programmed death receptor von Lymphozyten PD-L1 = Ligand für PD-1 Inaktiviert Lymphozyten Physiologisch v. a. in Herz, Skelettmuskel, Placenta, Lunge Tumorzellen können PD-L1 exprimieren und sich damit der Immunantwort entziehen Therapeutische Inhibition durch PD-L1-Antikörper (*lumab, *lizumab) reaktiviert antitumorale Immunantwort CAVE: Als Nebenwirkung Entzündungen möglich! z. B. Enzephalitis
© EpicentRx
CTLA4
Entzündliche ZNS-Erkrankungen
viral bakteriell Pilze Parasiten
autoimmun paraneoplastisch infektiös Medikamenten -induziert
Multiple Sklerose Enzephalomyelitis
limbische Enzephalitis
subakute Kleinhirndegeneration
durch kreuzreaktive Antikörper: Anti-Yo (Purkinje-Zell-AK) Anti-Hu, -Ri, Ma2 (antineuronal) Anti-Rezeptoren: NMDA, AMPA, GABAB, Glycin
Auslösende Tumore: Bronchial-Ca (v. a. kleinzellig) Ovarial-Ca Mamma-Ca Lymphome (v. a. Hodgkin) Hoden-Ca Prostata-Ca
Häufig- keit
Immune Checkpoint Inhibitor (PD-L1-Inhibitor) -assoziierte Enzephalitis z. B. durch Nivolumab (*lumab, *lizumab)
Lympho-zyten
Granulozyten Lymphozyten
Lymphozyten
Infektiöse Enzephalitiden
viral bakteriell Pilze Parasiten
Aspergillose
o Aspergillus fumigatus
o Schimmelpilz mit dichotom verzweigten Hyphen
o Ubiquitäres Vorkommen, v. a. in Heu, silitiertem Getreide, Kompost, Blumenerde
o Immunsuppression als disponierender Faktor
o hämatogene Streuung
o Überlebensrate bei cerebralem Befall unbehandelt 10-20%, behandelt ca. 75%
CT +KM
Abszess-Bildung
Eiter (Granulozyten und Detritus), mehrkernige Riesenzellen
HE
Kapsel mit Neovaskularisierung
Versilberung
Intraoperativ angefertigtes Quetschpräparat (Methylenblau) im Rahmen einer stereotaktischen Biopsie dichotom verzweigte, septierte Pilzhyphen
Pilzhyphen im Blutgefäß + Gefäßwand Grocott-Versilberung
Toxoplasmose
o Toxoplasma gondii = obligat intrazellulärer Parasit
o Primärinfektion: orale Aufnahme der Ooysten in rohem Fleisch oder Katzenkot
o Prävalenz der Seropositivität im Alter zunehmend <20% (5-jährige), -80% (80-jährige)
o in 90% ohne Symptome
o endogene Reaktivierung: bei Immunsuppression im späteren Lebensalter
o kongenitale Infektion: diaplazentär, Infektionsrisiko (1. < 2. < 3. Trimenom) invers zum
Schädigungsrisiko (1. > 2. > 3.Trimenon)
o selten klassische Triade: Hydrozephalus, dissoziierte cerebrale Verkalkung, Chorioretinitis
Makroskopie und Mikroskopie
o Zahlreiche nekrotische Läsionen im Verlauf pseudozystische Läsionen
o Häufig Hämorrhagien
o Entzündliche Infiltrate v. a. aus T-Zellen, Granulozyten und Makrophagen
o Nachweis von intrazellulären Zysten aus Bradyzoiten-Clustern und Tachyzoiten (2-8µm)
PAS IHC Toxoplasma
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© PathoPic
Eulenaugenzellen und Lymphoblasten © Pathology Outlines
8.
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Molekularpathologie und moderne Anforderungen in der Neuropathologie
• Metastasen:
Hormonrezeptoren und Her2neu beim Mammakarzinom
PD-L1 beim NSCLC, Malignen Melanom, Urothelkarzinom, ...
• Gliome: IDH (Diagnostik und Prognose – bei jedem Gliom WHO °II-IV) MGMT (Prognose und Therapieansprechen – bei jedem Gliom WHO °II-IV) 1p19q (Diagnostik – nur, falls Oligodendrogliom vermutet wird)
IDH mutiert oder Wildtyp: Diagnose und Prognose bei Gliomen
o IDH = Isocitrat-Dehydrogenase: Enzym im Citrat-Zyklus Energieumsatz
Isocitrat α-Ketoglutarat 2-OH-Glutarat NADP+ NADPH+H+ NADPH+H+ NADP- CO2
o IDH-Mutationen finden sich in der Regel in Oligodendrogliomen, WHO °II-III, sowie in Astrozytomen, WHO °II, WHO °III und in hieraus entstandenen (=sekundären) Glioblastomen, WHO °IV
o Die Prognose ist bei Gliomen mit IDH-Mutation besser als beim IDH Wildtyp
Yan et al., NEJM, 2009
Mittlere Überlebensrate: IDH Wildtyp (primäres GBM): 15 Monate IDH mutiert (sek. GBM): 30 Monate
IDH IDH mutiert
IDH mutiert oder Wildtyp: Diagnose und Prognose bei Gliomen
o Punktmutation IDH1 R132H (CGT CAT) 90% der IDH-Mutationen lässt sich mit einem Antikörper detektieren
o Die restlichen seltenen IDH-Mutationen können mittels molekularpathologischer Pyrosequenzierung detektiert werden o In jedem Befund steht die Angabe IDH Wildtyp / IDH mutiert
Capper et al., Acta Nerupath., 2009
diffuse Infiltration eines glialen Tumors
MGMT-Promotermethylierung: Prognose und Therapieansprechen bei Gliomen
Alkylgruppe
O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) = DNA-Reparaturenzym
CH3
Protein
Stupp R et al. The Oncologist 2006;11:165-180
MGMT-Promotermethylierung epigenetic Silencing
Temozolomid als alkylierende Substanz kann seine Wirkung besser entfalten
Stupp R et al. The Oncologist 2006
mit Glioblastomen
Molekularpathologische Untersuchung zum MGMT-Status
U = unmethyliert M = methyliert + = Positivkontrolle - = Negativkontrolle
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© Euro-CNS Lectures, Prof. Hartmann
1p19q-Kodeletion: Differentialdiagnose zwischen Oligo und Astro/GBM
o unbalancierte Translokation zwischen dem kurzem Arm Chromosom 1 (1p) und dem langem Arm Chromosom 19 (19q) neu entstandenes Chromosom 1;19 geht verloren Loss of heterozygosity (LOH)
o eine molekulargenetisch nachgewiesene 1p19q-Kodeletion beweist das Vorliegen eines Oligodendroglioms und schließt ein Astrozytom/Glioblastom aus
© Pinkham et al., Clin Onc, 2015
1p19q-Kodeletion: GeneScan-Analyse
Tumor 2 Peaks = heterozygot
Blut = Kontrolle heterozygot 1p
1p
19q
19q
Blut = Kontrolle heterozygot
Tumor 1 Peak (=Genort) verloren LOH
1p erhalten, nur 19q deletiert insgesamt keine 1p19q-Kodeletion kein Oligodendrogliom
Klinisch relevante Charakteristika bei Karzinommetastasen
o Metastase eines Mammakarzinoms Immunhistochemische Untersuchung auf eine Expression von
Östrogenrezeptor Progesteronrezeptor
wenn positiv: Möglichkeit einer antihormonellen Therapie
Her2neu Östrogen Rez.
= human epidermal growth factor 2
Her2neu
wenn positiv: Möglichkeit der Trastuzumab-Therapie
Klinisch relevante Charakteristika bei Karzinommetastasen
o Metastase eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, malignen Melanoms, Nierenzellkarzinoms, Urothelkarzinoms, Plattenepithelkarzinoms Kopf/Halsbereich, ... immunhistochemische Bestimmung der Expression von PD-L1
o Angabe über Anteil der PD-L1-positiven Tumorzellen
PD-1 = Programmed death receptor von Lymphozyten PD-L1 = Ligand für PD-1 Inaktiviert Lymphozyten Physiologisch v. a. in Herz, Skelettmuskel, Placenta, Lunge Tumorzellen können PD-L1 exprimieren und sich damit der Immunantwort entziehen Therapeutische Inhibition durch PD-L1-Antikörper (*lumab, *lizumab) reaktiviert antitumorale Immunantwort CAVE: iatrogene Entzündungen! z. B. Enzephalitis
© EpicentRx
PD-L1 o Angabe über Anteil der Lymphozyten
Fragen?
Bis nächsten Montag!
