JU Univerzitet u Tuzli Prirodno-matematički fakultet Drugi ciklus studija Primjenjena hemija

Odabrana poglavlja iz predmeta Metodologija naučno-istraživačkog rada

Tema : Enantiomeri – hiralni molekuli u živom svijetu Profesori : Student : Aida Crnkić Nenad Džanić Zorica Hodžić

Sažetak Enantiomeri pojedinih hiralnih spojeva mogu pokazivati različita svojstva poput farmakološke učinkovitosti, toksičnosti, mirisa i ukusa. U radu su opisani osnovni pojmovi o hiralnosti molekula, kao i samo otkriće. Također, opisana je pojava hiralnosti u živom svijetu. Navedeni su primjeri pojednih hiralnih molekula prisutnih u biljkama i voću. Pobliže je kroz slike prikazan neželjen efekat medikamenata uzrokovan pogrešnim odabirom sintetskog puta. Objašnjen je značaj proizvodnje enantiomerno čistih komponenata hrane čije prisutstvo i količina mogu uticati na ukus.

Sadržaj 1. UVOD............................................................................................................... 1 2. OTKRIĆE HIRALNOSTI.................................................................................. 3 3. STEREOIZOMERIJA....................................................................................... 5 3.1 Definicije i vrste stereoizomera.................................................................. 5 3.2 Hiralnost..................................................................................................... 5 3.3 Enantiomerija i optička aktivnost............................................................... 6 3.4 Apsolutna konfiguracija.............................................................................. 7

3.5 Hiralnost biološki aktivnih spojeva............................................................. 8 3.6 Hiralnost i hiralni lijekovi u farmaceutskoj industriji.................................. 13 3.7 Hiralni sastojci hrane………………………………………………………… 14

4. ZAKLJUČCI................................................................................................... 15 5. LITERATURA................................................................................................ 16

1. Uvod Donedavno, veliki broj sintetskih hiralnih spojeva su bili sintetizirani kao racemske smjese i kao takve prodavane. Razlog tome je bio taj što se u reakcijama kod kojih ahiralan molekul prevodi u hiralan proizvod obično stvaraju racemati. Osim toga, često oba enantiomera imaju uporedive fiziološke aktivnosti, ili u drugom slučaju jedan enantiomer je potpuno neaktivan. Zbog toga je razdvajanje bilo neophodno. Razdvajanje velike količine racemske smjese je skupo i značajno utiče na to koliko će konačni proizvod koštati. Ipak, u nekoliko slučajeva ustanovljeno je da jedan od enantiomera blokira aktivno mjesto biološkog receptora i na taj način poništava aktivnost drugog enantiomera, ili da jedan od enantiomera može imati potpuno drugačiju aktivnost (toksičnost). Zbog toga je, recimo Agencija za hranu i lijekove u SAD revidirala uputstva za komercijalizaciju hiralnih lijekova, čineći ih zahtjevnijim za kompanije u pravcu razvoja pojedinačnih enantiomera medicinskih proizvoda. Logika testiranja čistih enantiomera je jasna, biološka efikasnost lijeka je veća, a život pacijenta se produžava upotrebom uspješnog lijeka. Rezultati su ubrzali istraživanja usmjerena prema razvoju postupaka za razdvajanje racemata, odnosno razvoju metoda enantioselektivne sinteze. Osnova ovog pristupa je upotreba reakcija kataliziranih prirodnim enzimima, ahiralni polazni materijal prevodi se u hiralni proizvod u prisustvu enantiočistog okruženja, često hiralnog katalizatora. U takvom okruženju enantiomerna prelazna stanja postaju diastereomerna i postiže se visoka stereoselektivnost.

Slika 1.1 Hloriranje (S)-2-brombutana na C-3 daje dva diastereomera 2-brom-3-hlorbutana u nejednakim

količinama. Kao rezultat hiralnosti na C-2.

Kako je prikazano na slici 1.2, takve metode su primjenjene u sintezi lijekova, kao što su antiartritici naproksen i antihipertenzivi propanolol,velike enantiomerne čistoće (19,20).

C

H

H

C

R

R'

H2

hiralni katalizator

R''OOHhiralni katalizator

- R''OH

C *C

H H

HH R'

R

C C *

O

HH R'

R

OCH3

* C

H

H3C

HO2C

(R) - naproksen

OCH2

* C

H

OH

H2C

NHC

HH3C

H3C

(S) - propanolol Slika 1.2 Reakcije dobijanja (R)-naproksena i (S)-propanolola

2. Otkriće hiralnosti Hiralnost molekula je bitna za tok bioloških procesa. Mnoga se fiziološka djelovanja temelje na vrlo specifičnom molekularnom prepoznavanju bioloških molekula (ligandi i receptori) u organizmu. Prvu pojavu vezanu uz hiralnost, optičku aktivnost, tj. Zakretanje ravnine polariziranoga svjetla opazio je još 1815. J.B. Biot. Pri prolazu kroz mnoge uzorke, otopine organskih spojeva, kristale kvarca ili neke organske kristale ravnina polarizirane svjetlosti zakreće se ulijevo ili udesno. Prolaskom kroz talinu kvarca ona se ne zakreće. Nekoliko godina kasnije, Herschel je otkrio da se lijevozakrećući I desnozakrećući kristali odnose jedan prema drugome kao predmet i njegova zrcalna slika (slika 1a). Godine 1847. francuski je hemičar Louis Pasteur opazio prvo spontano razdvajanje enantiomera prilikom kristalizacije jednoga organskog spoja, natrijeva amonijeva tartarata. Fizički je odvojio “lijeve” i “desne” (slika 1 b) kristale i opazio da u različitom smjeru zakreću ravninu polarizirane svjetlosti. Isti učinak na zakretanje polariziranog svjetla imala je otopina “lijevih”, odnosno “desnih” kristala. Otopina nastala miješanjem iste količine “lijevih” i “desnih” kristala nije pokazivala nikakvu optičku aktivnost. Ovu je pojavu Pasteur pripisao nedostatku simetrije sâmih molekula vinske kiseline i nazvao je dyssimétrie moléculaire. Njegove se metode razdvajanja enantiomera i kristalizacije optički čiste tvari iz racemične smjese primjenjuju još i danas. Optičku aktivnost kristala kvarca objasnio je asimetrični rasporedom ne nužno asimetričnih molekula – nešto nalik lijevom i desnom spiralnom stubištu (slika 2). Taljenjem kvarca asimetrična se slagalina razori pa talina gubi optičku aktivnost.

Slika 2.1. Lijevo- i desnozakrećući kristali a) kvarca i Slika 2.2. Spiralno stubište vatikanskog b) natrijeva amonijeva tartarata odnose se jedan prema muzeja (gore) i njegov enantiomer (dolje) drugome kao predmet i njegova zrcalna slika

U razvoju pojma hiralnosti i stereohemije posebno mjesto zauzima model tetraedarski okruženih ugljikovih atoma, koji su neovisno jedan o drugome, 1874. postavili J. H.van’t Hoff i J. A. Le Bel. Prema ovome modelu do molekulske disimetrije i optičke aktivnosti dolazi kada se na ugljikov atom vežu četiri različite skupine. Tada su moguća dva prostorna rasporeda atoma koji se međusobno odnose kao predmet i slika u ogledalu . Ovaj “asimetrično supstituirani ugljikov atom” tek je prvi u nizu primjera molekulske hiralnosti te ujedno najčešći i konceptualno najjednostavniji. E. Fischer i A. von Bayer su 1891., primjenjujući tetraedrijski koncept, razjasnili hemiju šećera, što ih je dovelo do problema optičke izomerije i konfromacijskih razlika. Utvrdili su relativne konfiguracije pojedinih šećera uzevši kao polazište apsolutnu konfiguraciju gliceraldehida. Tek 1949. kada je J. M. Biot pokazao na primjeru natrijeva rubidijeva tartarata da se anomalno raspršenje rendgenskih zraka može primjenjivati za određivanje apsolutne konfiguracije, utvrđeno je da je Fischerov proizvoljni odabir lijevog i desnog enantiomera bio ispravan. Pojavu da neke tvari mogu imati “lijevi” i “desni” oblik, lord Kelvin je oko 1884. nazvao hiralnost (od grčke riječi cheir, ruka). “Lijevi” i “desni” oblik iste tvari nazvao je enantiomorfnima ili enantiomernima. Njegova definicija hiralnosti jeste : Svako geometrijsko tijelo ili skupinu tačaka zovem hiralnim I kažem da imaju svojstvo hiralnosti ako se ne mogu preklopiti sa svojim idealiziranim odrazom u ogledalu. (1-12)

3. Stereoizomerija 3.1 Definicije i vrste stereoizomera (enantiomeri i diastereomeri)

Stereoizomerija se formalno može podijeliti u dvije opšte klase. Enantiomerija (optička izomerija) se javlja kao posljedica molekulske disimetrije ili hiraliteta, pri čemu se odgovarajući stereoizomeri, dakle enantiomeri se ne mogu preklopiti i odnose se kao predmet i lik u ogledalu, i u većini slučajeva pokazuju optičku aktivnost (zakreću ravan polarizovane svjetlosti). Drugi vid stereoizomerije naziva se diastereoizomerija i obuhvata sve izomerne odnose koji nisu enantiomerni. Važan tip diastereoizomerije jeste cis-trans izomerija (geometrijska), koja se javlja kao posljedica različitog prostornog rasporeda atoma ili grupa vezanih za ugljikove atome (21). 3.2 Hiralnost Za pojavu enantiomerije i optičke aktivnosti potrebno je da molekul bude hiralan. U tom slučaju, za jednu istu konstituciju moguće su najmanje dvije konfiguracije, koje se imaju kao predmet i lik u ogledalu i koje se ne mogu preklopiti. Molekuli koji se mogu preklopiti sa svojim likom u ogledalu ne mogu biti optički aktivni jer su simetrični, drugim riječima oni sadrže jedan ili više elemenata simetrije. Najjednostavniji primjer hiralnosti, a samim time i enantiomerije jeste asimetričan ugljikov atom na koji su vezane četiri različita atoma ili grupe (22).

Slika 3.1 Prikaz asimetričnog ugljikovog atoma i njegova zrcalna slika

3.3. Enantiomerija i optička aktivnost Asimetrični atom ne mora biti samo ugljik. Poznata su mnoga jedinjenja koja su optički aktivna usljed drugih asimetričnih atoma kao što su Si , Ge, N , P, As , S i Sb. Prema Fischer-ovoj projekcionoj formuli alanin se predstavlja na sljedeći način :

H2N H

COOH

CH3

COOH

CH3

H NH2

COOH

CH3

H2N H

H NH2

COOH

CH3

COOH

H

COOH

NH2

H3C

H2N

H

H3C

Slika 3.2 Fischer-ove projekcije alanina

Obje Fischer-ove formule predstavljaju dva izomera, koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti. Ovakva dva stereoizomera nazivaju se enantiomeri ili optički antipodi. Optički zato što je najveća razlika između ovih stereoizomera u njihovoj interakciji sa polariziranom svjetlošću. Svjetlost predstavlja oscilirajuće električno i magnetno polje, oscilirajuće u svim pravcima normalnim na pravac prostiranja svjetlosti. Svjetlost propuštena kroz polarizator oscilira samo u jednom pravcu. Kao polarizator se mogu koristiti razni anizotropni kristali, ili sintetski materijali. Ako se polarizirana svjetlost propusti kroz cilindar koji sadrži jedan enantiomer ili smješu dva enantiomera u nejednakim količinama, ravan polarizirane svjetlosti je zakrenuta za određeni ugao u jednu od dvije strane. U slučaju da se svjetlost propušta kroz jednaku količinu enantiomera, ravan se ne pomiče i izgleda kao da je uzorak optički neaktivan. Može se zaključiti da smjer rotacije polarizirane svjetlosti određuje dominantan enantiomer (23).

ravnina polariziranog

svjetla je zarotiranaSmjer širenja svjetla

izvor

svjetla

normalno

svjetlo

polarizator linearno

polarizirano svjetlo

kiveta sa uzorkom

kiralnoga spoja

ravnina

polariziranog svjetla

Smjer širenja svjetla ravnina polariziranog svjetla je zarotirana

izvor

svjetla

normalno

svjetlo

polarizator linearno

polarizirano svjetlo

kiveta sa uzorkom

kiralnoga spoja

ravnina

polariziranog svjetla

Slika 3.3 Prikaz prolaza polarizirane svjetlosti kroz uzorak i načina zakretanja ravnine

3.4. Apsolutna konfiguracija

Konfiguracija predstavlja raspored atoma ili grupa oko nekog centra u molekulu kao što je asimetričan atom, dvostruka veza ili prsten. Pojam apsolutne konfiguracije vezuje se za asimetričan atom. U organskoj hemiji to je najčešće sp3 hibridiziran atom ugljika. Konfiguracija označava tačan prostorni raspored atoma i grupa vezanih za taj atom i predstavlja njegovu trodimenzionalnu strukturu. Dva enantiomera imaju različite konfiguracije. Savremenim stukturnim instrumentalnim metodama može se tačno odrediti 3D struktura svakog enantiomera. Ranije je bilo poznato da je jedina fizička razlika između dva enantiomera u smjeru zakretanja polarizirane svjetlosti. (19,21)

Međutim, nema direktne veze između smjera zakretanja svjetlosti i strukture. Uzmimo za primjer gliceraldehid, koji je hiralan molekul, i ima dva enantiomera :

CHO

OH

CH2OH

H

CHO

H

CH2OH

HO

D - gliceraldehid L - gliceraldehid

Slika 3.4 Enantiomeri gliceraldehida (2,3-dihidroksipropanal)

od kojih jedan zakreće ravan plarizirane svjetlosti u desno (+ oblik), a drugi u lijevo (- oblik) (23). 3.5. Hiralnost u živom svijetu Molekulska hiralnost igra ključnu ulogu u nauci i tehnologiji. Život je baziran na molekulskoj hiralnosti i mnogobrojne biološke funkcije su nerazdvojivo disimetrične. Dobro je poznato da su esencijalni biomakromolekuli, poput protein i nukleinskih kiselina, izgrađene od enantiomernih molekula (13). Hiralnost bioloških molekula osigurava odgovarajuću funkciju dvaju karakterističnih životnih procesa : sintezu specifičnih proteina (iz isključivo L-aminokiselina) i replikaciju DNA (iz D-monosaharida). Stoga se danas razvoj lijekova, pesticida, dodataka hrani isl, intenzivno se usmjerava prema enantiomerno čistim spojevima koji djeluju veoma specifično(14). Zahvaljujući hiralnosti, živi ogranizmi pokazuju različit biološki odgovor na svaki enantiomer hiralnog lijeka (15). Hiralni receptori u ljudskom organizmu stupaju u interakciju sa onim molekulima lijeka koji ima odgovarajuću apsolutnu konfiguraciju, što za rezultat ima različitu farmakološku aktivnost enantiomera (16,17). Ti enantiomerni parovi mogu imati :

isto ili slično djelovanje

potpuno različito djelovanje

različlit odnos doza-odgovor

potpuni nedostatak djelovanja jednog enantiomera Jedan takav primjer je često spominjani lijek talidomid koji je 60-tih godina izazvao katastrofalne posljedice kod trudnica koje su ga uzimale kao sedativ. Talidomid je u trećem mjesecu trudnoće izazvao zastoj u razvoju ploda, što je za posljedicu imalo rođenje djece sa Disimelia sindromom (18). Slika 3.5. Enantiomeri Talidomida

Poznato je da mnoga hiralna jedinjenja pokazuju biološku aktivnost i to najčešće različitu za dva enantiomera. Tako, na primjer kod leucina :

C H

COOH

H2N

CH2

CH

H3C CH3

R - leucin S - leucin

C NH2

COOH

H

CH2

CH

H3C CH3

Slika 3.6 Enantiomeri leucina

S – oblik koji se inače nalazi u prirodi je bez ukusa, a R – oblik je sladak.

Kod limonena :

CH3

CH2H3C

R - Limonen S - Limonen

CH3

CH3H2C

Slika 3.7 Enantiomeri limonena

S – izomer nalazi se u šišarkama četinara i ima miris sličan terpentinu, a R – izomer je razlog karakterističnog mirisa pomorandži.

Isto tako, kod medikamenata najčešće je samo jedan enantiomer farmakološki aktivan. Uzmimo za primjer ibuprofen :

H2CCH3C

CH3

H

C C

CH3

H

OH

O

H2CCH3C

CH3

H

C C

H

CH3

OH

O

R - ibuprofen S - ibuprofen

Slika 3.8 Enantiomeri ibuprofena

samo S – oblik ima antiinflamatorno dejstvo, a R – oblik je inaktivan.

Razlog ovakvog ponašanja potiče od činjenice da su receptori u tkivu, sa kojim hiralni molekuli stupaju u interakciju, takođe hiralni. Teorija koja objašnjava ovakvo različito biološko dejstvo enantiomera jeste pravilo tri tačke. Prema ovom pravilu na hiralnom receptoru postoje tačno locirane tri tačke koje čine funkcionalne grupe za specifičnu interakciju sa tri od četiri različite grupe na asimetričnom centru (19) : hiralni molekul hiralni receptor biološka aktivnost nema biološke aktivnosti

Slika 3.9 Prikaz vezivanja hiralnog molekula za hiralni receptor i mogućnosti vezivanja

Slika 3.10 Prikaz vezivanja Epinefrina za aktivno mjesto enzima

Slika 3.11 Struktura antocijana, biljke i voće u kojima je prisutan

Slika 3.12 Enantiomeri karvona i biljke u kojima se nalazi (24)

3.6 Hiralnost i hiralni lijekovi u farmaceutskoj industriji

Zadnju deceniju jako je postala aktuelna tema formulacije čisto enantiomernih lijekova u odnosu na lijekove koji predstavljaju racematnu smjesu. Napredak farmaceutske tehnologije, sinteze, analize i separacije hiralnih molekula su jedan od mnogobrojnih faktora koji je doveo do toga da je danas veliki broj farmaceutskih kompanija zainteresovano za ovu problematiku. Takođe, proširena su saznanja o biološkoj aktivnosti, farmakološkim osobinama i toksikološkim osobinama pojedinačnih enantiomera (25). Mnogobrojne studije koje su rađene na ovu temu su ukazale da razvoj čisto enantiomernih lijekova može imati mnogobrojne prednosti kako za pacijente tako i za farmaceutske kompanije. Primjeri gdje oba enantiomera imaju isto ili slično dejstvo :

oba enantiomera ibuprofena su antiinflamatorni agensi

oba enantiomera warfarina su antiokoagulansi

Slika 3.13 a) Struktura R-warfarina b) Struktura S-warfarina

Primjer gdje enantiomeri imaju različitu aktivnost i primjenu :

Slika 3.14 a) Struktura D-propoksifena (analgetik) b) Struktura L-propoksifena (antitusik)

Primjer gdje jedan enantiomer ima farmakološko djelovanje, dok drugi izaziva neželjene efekte :

Slika 3.15 Struktura Etambutola od kojih je S enantiomer tuberkolostatik, a R enantiomer izaziva neuritis optičkog živca i dovodi do sljepila

Mnoge farmaceutske kompanije su re-evaluirale stare racemične lijekove i plasirali ih na tržište kao čisto enantiomerne lijekove. (26) 3.7 Hiralni sastojci hrane Hiralni sastojci hrane, po pravilu bi trebali biti enantiomerno čisti. Zbog toga je određivanje drugog enantiomera, ako on uopšte i postoji od suštinske važnosti za kvalitet hrane. Na primjer, proteini se mogu podvrgnuti racemizaciji kao rezultat tehnoloških procesa poput intenzivnog zagrijavanja ili tretiranje u mediju visokog pH. Po pravilu, tehnološki proces proizvodnje hrane teži ka povoljnijim promjenama arome, teksture i rastvorljivosti, kao u uklanjanju toksina. D-aminokiseline pronađene u bakteriji mliječne kiseline, nastale su iz L-enantiomera racemizacijom i epimerizacijom. Svježe mlijeko zaraženo gastrointestinalom bakterijom, prvenstveno anaerobnom, rezultat je blagog povećanja količine D-aminokiselina. Povećanje preko 4% može uzrokovati povećan broj bakterija. Slično tome, prisusvo D-aminokiselina u voćnim sokovima može biti mjerilo zaraženosti bakterijama. Može se zaključiti da je pojava D-aminokiselina normalan prirodni fenomen, iako one mogu nastati i kao rezultat mikrobiološke aktivnosti, ali u tom slučaju su svrsishodne u produktima fermentacije kakvi su sirevi, jogurt, vino ili sirće. Pojava aminokiselina u specifičnim optičkim konfiguracijama je takođe važno za kvalitet hrane. Aminokiseline izuzev metionina, od zavisnosti od njihove konfiguracije, su neutralnog, slatkog ili gorkog ukusa. Asparagin, triptofan, tirozin i izoleucin su karakteristične po svom gorkom ukusu kada se nalaze u L formi,a slatkog ukusa ako su u D formi. Karakterističan ukus brojnih namirnica zavisi od sadržaja slobodnih aminokiselina, naročito glutaminske kiseline, kao i od drugih brojnih faktora. Međutim, samo L oblik glutaminske kiseline je nosilac ukusa (27).

4. Zaključci

Separacija, odnosno odjeljivanje stereoizomera je u fokusu istraživanja zadnjih nekoliko dekada. Mnogi industrijski procesi su ovisni o dostupnosti spojeva koji su enantiomerno čisti. To su farmaceutski spojevi, pesticidi, spojevi koji se koriste u prehrambenoj industriji (aroma, ukus), boje, pigmenti, tekući kristali, i različiti polimerni materijali.

U standardnim organskim sintezama koje se odvijaju bez prisustva hiralnih reagenasa, hiralnih katalizatora ili hiralnih rastvarača, dobijaju se racemski proizvodi. S druge strane, za mnoge potrebe važno je imati čist jedan ili drugi enantiomer, na primjer kod biološki aktivnih spojeva ili kod sinteze reagenasa za asimetrične sinteze.

Re-evaluacija enantiomera racemičnih lijekova u nekim slučajevima će rezultirati enantiomerno čistom formulacijom lijeka koji je već prisutan na tržištu, a nekada to neće biti moguće. Nadati se, da će re-evaluacija omogućiti postojanje agenasa sa „čistijim ” farmakološkim profilom i unaprijediti sigurnost i efikasnost jednog lijeka.

Analize i praćenja optičke čistoće komponenata hrane postaje sve značajnije, naročito onih supstanci koje su odgovorne za kontrolu ukusa. Razvijanjem modernih analitičkih tehnika primjenjujući enantioselektivne senzore i biosenzore moći ćemo u budućnosti odrediti hiralnost molekula i ocjeniti kvalitet proizvedene hrane. Za sada su u upotrebi biosenzori za ispitivanje D-alanina i L-mliječne kiseline, čime je smanjeno vrijeme analize na nekoliko minuta.

5. Literatura

1. Lee T., Yang C., Phys. Rev. 104 (1956) 254-258. 2. Prelog V., Nobel Lecture, 12. prosinac 1975., Croat. Chem.Acta 79 (2006) XLIX –

LVII . 3. Starosta K., Koike T., Chiara C. J.,. Fossan D. B, LaFosse D. R., Hecht A. A.,

Beausang C. W., Caprio M. A., Cooper J. R., Krücken R., Novak J. R.,. Zamfir N. V, Zyromski K. E., Hartley D. J., Balabanski D. L., Zhang. J, Frauendorf S., Dimitrov V.I., Phys. Rev. Lett. 86 (2001) 971-974.

4. Barron L. D., Chem. Soc. Rev. 15 (1986) 189-223. 5. M. J. T. Robinson, Tetrahedron 30 (1974) 1499-1501. 6. Robinson R., Tetrahedron 30 (1974) 1477-1486. 7. Pasteur L., Leçons de chimie professées en 1860, Société Chimique de Paris,

1861. 8. Kostyanovsky R. G., Mendeleev Commun. (2003) 1-6. 9. Eliel E. L., Croat. Chem. Acta 69 (1996) 519-533. 10. Van’t Hoff J. H., Archives neederlandaises des sciences exactes et naturelles 9

(1874) 445-454. 11. LeBel J. A., Bull. soc. Chim. 22 (1874) 337-347. 12. Fischer E., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24 (1891) 1836. 13. http://www.answersingenesis.org/docs/3991.asp 14. Burke D., Henderson D.J.. Chirality: a blueprint for the future Br J Anaesth. 2002 ;

88: 563-576 15. Porter W.H., Resolution of chiral drug. Pure&App.Chem. 1991 ; 63: 1119-1122 16. Calvey N., Bonding, binding and isomerism: Anaesthesia and intensive care

medicine. 2004 ; 5: 345-347 17. http://www.chiralquest.com/chirality/index.php 18. http://chirality.ouvaton.org/homepage.htm 19. Vollhardt.C., Peter.K., Schore.E.N., Organska hemija-struktura i funkcija.

Beograd. Data status. 2003 20. Raos.N., Raić-Malić.S., Mintas.M., Lijekovi u prostoru-farmakofori i receptori.

Zagreb. Školska knjiga. 2005. 21. Kagan.H. Organska stereohemija. Beograd. Hemijski fakultet. 2003. 22. http://www.pmf.unsa.ba/hemija/kohbh/predmeti/1II/nomenklatura_org_spojeva/

NOS-8.pdf 23. Došen-Mišović.Lj. Osnovi fizičke organske hemije i stereohemije. Beograd. Zavod

za izdavanje udžbenika i nastavnih sredstava. 2006. 24. Čeković Ž. Molekuli u tajnama života i svetu oko nas. Beograd. Zavod za

udžbenike i nastavna sredstva. 2009. 25. Houlton S., Chiral switches. Manufacturing Chemist., 2002 26. Hutt A.J., Valentinova J., The chiral switch: The development of single

enantiomer drugs from racemates. Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenlanae, 2003 : Tomus L

27. Zawirska-Wojtasiak R., Chirality and nature of food authenticity of aroma. Acta Sci.Pol., Tehnol.Aliment. 5(1) 2006, 21-36