SEPSİSTE GLUKOKORTİKOİD KULLANIMI

Doç.Dr.Oktay Demirkıran

Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD.

Sadi Sun Yoğun Bakım Ünitesi

Septik şok önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Sepsis patofizyolojisini ortaya

koymak üzere yapılan çalışmalar sonrasında septik şokta düşük doz steroid kullanımı sepsis

tedavi rehberlerine girmiştir. Ancak bu konuda halen farklı görüşler vardır; örneğin Sepsiste

Sağkalım Kampanyası septik şokta stres dozda steroid kullanımını herşeye rağmen önerirken,

Amerikan görüşü yalnızca dirençli septik şok ya da adrenal fonksiyon yetersizliğinde

kullanılmasından yanadır. Bu farklılıklar sepsiste kortikosteroid kullanımının farklı hasta

gruplarında uygulanması ile ilişkilidir1,2,3.

Kortikosteroidler 1940’ lardan bu yana ağır sepsis hastalarının tedavisinde

kullanılmaktadır. Ancak başlangıçtaki olumlu hava ağır sepsiste yararı konusunda ciddi

tartışmalarla devam etmiştir. Başlangıçta anti-enflamatuvar özellikleri nedeniyle sepsiste

yüksek dozlarda kullanılmış olan steroidler, 1980’lerde septik şokta yüksek doz steroidin

yararının olmadığının gösterilmesi üzerine terk edilmiştir. Son yıllarda sepsiste adrenal

fonksiyon yetersizliğinin kanıtlanması ve glukokortikoidlerin etki mekanizmasının

anlaşılması üzerine glukokortikoid kullanımı tekrar günde gelmiştir4. Şekil 1’ de sepsis

hastalarında ilk 24 saat içerisinde steroid kullanımının sağ kalım üzerine etkileri

açıklanmaktadır. Grafikten de anlaşılacağı üzere yüksek doz steroid uygulamasında klinik

yararın azaldığı, düşük doz uygulamasında ise arttığı görülmektedir5.

Şekil1. Steroid dozu ve sağ kalım ilişkisi

Fizyoloji ve glukokortikoidlerin etkileri:

Adrenal bezin medulla ve korteks olmak üzere iki kısmı vardır. Sempatik sistem

hormonları (adrenalin ve noradrenalin) medullada bulunur. Adrenal korteksin üç zonu (zona

glomerulosa, zona retikülaris, zona fasikülata) vardır ki her birinden farklı hormon grupları

salgılanır:

• Zona glomerulosa: Mineralokortikoidler (aldosteron, kortikosteron)

• Zona retikülaris: Zayıf androjenler (dehidroepiandrosteron,

dehidroepiandrosteron sülfat, Δ-4 androstenedion ve 11 β-

hidroksiandrostenedion)

• Zona fasikülata: Glukokortikoidler (kortizol ve kortizon)

Kortizol başlıca glukokortikoid olup plasmada aktif ve serbest (total kortizolün

%5-10’u) ya da inaktif (proteinlere geri dönüşümlü bağlı) şekillerde bulunur. Başlıca

bağlandıkları proteinler kortizol bağlayan globulin (CBG) ve albumindir. Lipofilik

özelliği dolayısıyla kortizol hücreleri pasif olarak geçer ve glukokortikoid reseptör tip

II’ ye bağlanır. Glukokortikoid-reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girip doğrudan

spesifik DNA bölgesine bağlanarak transkripsiyondaki inhibisyon ve aktivasyon

etkilerini birlikte gösterir. Kortizol karaciğerde ve böbrekte metabolize olup inaktif

metabolitlerine döner6.

Glukokortikoid üretimi hipotalamo-hipofiz aksı ile düzenlenir. Kortizol üretimi

ve sekresyonu başlıca adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile uyarılır. Bu peptid 39

amino asid içermekte olup ön hipofizde üretilir. ACTH kısa vadede kortizol üretim ve

sekresyonunu, uzun vadede kortizol üretiminden sorumlu enzim sentezini uyarır.

ACTH adrenal andojenler ve mineralokortikoidlerin üretimini de uyarır6.

ACTH’ ın yarı ömrü kısa olup etkisi hızlıdır, çünkü kortizol yoğunluğu adrenal

venlerde ACTH salınımından birkaç dakika sonra artar. ACTH sekresyonu çeşitli

faktörlerle düzenlenir. Başlıca uyaranlar hipotalamustan salınan kortikotropin salıcı

hormon (CRH) ve arginin vazopressindir. Katekolaminler, angiotensin II, serotonin ve

vazoaktif intestinal peptid diğer ACTH uyaranlarıdırlar. Bazı inflamatuvar sitokinler

de ACTH salınımını üzerine baskılayıcı (transforming growth faktör-β) ya da artırıcı

(IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) etkilere sahiptirler7.

Hipotalamo-hipofizer aks hormonlarının (ACTH, CRH ve AVP) günlük bir

ritmi vardır. Sabah 6-8’ de en yüksek düzeyde iken, öğlene dek hızla azalır ve gece

yarısına dek yavaşça düşmeye devam eder6.

Şekil 2. Bağışıklık sistemi ve nöroendokrin kaskad

Glukokortikoidlerin başlıca etkileri:

Metabolik etkileri:

Glukokortikoidler glukoz metabolizmasında önemli rol oynar. Karaciğerde

glukoneogenez ve glikojenolizi uyarır. Glukoneogenezde rol alan hormonları açığa

çıkarır, periferik insülin direnci ile glukozun hücrelerden geri alımını inhibe eder. Bu

etkiler sonucu olarak da kan şekeri artar. Glukokortikoidler yağ metabolizmasını da

etkiler. Kaslarda protein sentezini ve proteinolizisi inhibe eder. Kemik ve mineral

metabolizmasına da etki eder6.

İmmunolojik ve anti-enflamatuvar etkileri:

İmmün hücrelerde glukokortikoidlere yüksek duyarlılıkta reseptörler bulunur.

Glukokortikoidlerin immun ve enflamatuvar yanıtları in vitro olarak açıklanmış

olmasına karşın klinik durum hala tartışmalıdır. Suprafizyolojik dozlarda anti

enflamatuvar etkileri gözlenmiştir. Glukokortikoidler lenfositler, monositler,

makrofajlar, eosinofiller, nötrofiller, mast hücreleri ve bazofilleri etkiler.

Glukokortikoid verilmesi sonrasında dolaşımda lenfositler azalırken, karşıt olarak

granülositler dolaşımda artar, enflamatuvar alanlara nötrofil göçü inhibe olur ve lokal

enflamatuvar reaksiyon azalır. Makrofaj sekresyonu göçü inhibe edici faktör

tarafından inhibe olur. Glukokortikoidler eosinofil apoptozunu uyarır8.

Glukokortikoidler enflamasyon sırasında sitokin yanıtını düzenler. Bunun

hücre düzeyindeki yansıması, proinflamatuvar sitokinler (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6,

interferon-γ, TNF-α), kemokinler, ökasonoidler, bradikinin ve göçü inhibe edici

faktörün inhibisyonudur9. Aynı anda IL-1 reseptör agonisti, TNF reseptör, IL-10 ve

transforming growth faktör -β gibi anti enflamatuvar faktörlerin üretimini uyarır. Bu

anti enflamatuvar aktivite siklooksijenaz-2 ve uyarılabilir nitrik oksid (NO) sentaz

üretimi inhibisyonu ile tamamlanır. Glukokortikoidler lipokortin-1 üretimini uyarır, bu

da lökotrienler ve fosfolipaz-A2 sentezini inhibe eder10.

Tablo 1. Glukokortikoidlerin başlıca anti-enflamatuvar etkileri

Anti enflamatuvar etki Ayrıntı

Proinflamatuvar sitokin üretimi IL-2,IL-3,IL-4(?),IL-5;IFN-γ,GM-CSF sentezi inhibisyonu

IL-1,TNF-α,IL-6,IL-8,IL-12,MIF sentezi

IL-8 sentezi inhibisyonu

Anti-enflamatuvar sitokin üretimi IL-10, TGF-β, IL-1 reseptör antagonistleri sentezinde artma

Enflamatuvar hücre göçü Kemokin üretiminde baskılanma

MIF ve lipokortin-1 üretimini uyarma

Enflamatuvar mediyatör ekspresyonu Çözünebilir PLA2 inhibisyonu, COX-2 ve NOS sentezini baskılar

Hücre membranı marker ekspresyonu Makrofaj ve monositlerde CD14 ekspresyonu inhibisyonu

Endotel hücrelerinde adezyon moleküllerinin ekspresyonu

Apoptoz Eosinofil ve olgun T lenfositleri apoptozu aktivasyonu

Tablo 2. Steroidlerin etkinlikleri

Bileşik Anti enflamatuvar güç Na tutuş gücü

Hidrokortizon 1 1

Prednison 4 0.8

9α florokortizon 10 125

Metilprednisolon 5 0.5

Betametazon 25 0

Deksametazon 25 0

Glukokortikoidler ve stres:

Strese yanıtta temel olay hemostazın korunmaya çalışılmasıdır. Hipotalamo-

hipofizer aks, adrenerjik ve sempatik sinir sistemi stres yanıtın başlıca uyarıcılarıdırlar.

Stres ile ACTH sekresyonu artar, takiben birkaç dakika içerisinde kan kortizol

düzeyi önemli derecede artar. Stres ile CBG azalır, kan kortizol düzeyi artar. Sitokinler

reseptörlerin glukokortikoidlere duyarlılığını artırır. Stres sırasında aldosteron

üretiminde düşme, renin düzeyinde artma görülür. Mineralokortikoid düzeyinde

düşme henüz açıklık kazanmamış olup, sepsis sırasında mineralokortikoid kullanımı

tartışmalıdır. Tüm bunların sonucunda kortizol sekresyonunun döngüsel ritmi

kaybolur11.

Şekil 3. Akut stres sırasında hipotalamo-hipofizer aks aktivasyonu

Glukokortikoidler ve sepsis:

Katekolamine bağlı septik şokta yerine koyma tedavisinde belirsizlik halen devam

etmektedir. Septik şok, gizli bir adrenal yetersizlik veya periferik glukokortikoid direnci gibi

komplike durumlarla ortaya çıkabilir. Septik şok hastalarının %50’ sinden fazlasında 250 μg

tetrakosaktrin verilmesine karşın maksimal artışın 9 μg/dL’ den az olması gizli bir adrenal

yetersizliği göstermektedir. Bu hastalarda noradrenaline dirençli hipotansiyon ve yüksek ölüm

riski saptanmıştır. Septik şok gelişen hastalarda görülen periferik glukokortikoid direnci

sendromunda, periferik mononükleer lökositlerde glukokortikoid reseptör duyarlılığının

azaldığı gösterilmiştir. Geçici adrenal yetersizlik sepsis ve septik şoku aktive edici faktör

olup, glukokortikoid kullanımı ile düzelmektedir. Sepsiste çeşitli faktörler hipotalamo-

hipofizer aks yanıtını etkiler. Altta yatan hipofiz ya da adrenal patoloji sepsis ile uyarılan

akut adrenal yetersizliğe neden olur. Postmortem çalışmalarda septik şoktan ölenlerin %30’

unda bilateral adrenal kanama görülmüştür4, 9,11,12.

Birçok çalışmada adrenal yetersizliğin sıklığı gösterilmiştir. Ağır sepsis sırasında

hipotalamo hipofizer aks disfonksiyonu ortak ya da birbirinden ayrı nedenlerle ortaya

çıkmakla birlikte, başlıca neden adrenal yetersizlik ve glukokortikoidlere periferik direnç

gelişmesidir4.

Adrenal yetersizlik:

Septik şok sırasında ve sonrasında adrenal fonksiyonun çalışıldığı 20 hastanın 13’

ünde adrenal yetersizlik görülmüştür13. Başka bir çalışmada 59 septik hastanın %25’ inde

adrenal yetersizlik ve %17’ sinde hipotalamo-hipofizer aks yetersizliği saptanmıştır14. 189

ağır sepsis hastasının incelendiği bir başka çalışmada ise hastaların %10’ unda adrenal

yetersizlik gelişmiştir15. Adrenal yetersizlik mortalitede belirgin artış ile birliktedir.

Periferik glukokortikoid direnci:

Enflamasyona karşı uygun olmayan yanıt glukokortikoidlere doku direnci ile artabilir.

Marik ve Zolaga yaptıkları çalışmalarında ACTH direncini %19 olarak bulmuşlardır14.

Dolaşan CBG’ de azalma, CBG-kortizol kompleksinde azalma, glukokortikoid reseptör

sayısında ve duyarlılığında azalma, IL-2, IL-4 ve IL-13 uyarısı ile 11 β-hidroksisteroid

dehigrogenaz aktivitesinin artışı ile kortizolün inaktif kortizona dönüşümünde artma gibi

birçok faktör ACTH direncini etkiler. Bu değişik mekanizmalar ile glukokortikoid aktivitesi

azalır4.

Düşük doz steroide hemodinamik yanıt:

Glukokortikoidler damar yanıtını etkiler. Damar geçirgenliğini düzenler ve NO

üretimini azaltır.

Düşük doz steroid ile yapılan kontrollü olmayan birkaç çalışmada geleneksel tedavi

yöntemlerine yanıt vermeyen hiperdinamik septik şok hastalarında hemodinaminin düşük doz

steroid tedavisi ile düzeldiği saptanmıştır. Tüm klinik çalışmalar sonucunda steroid tedavisi

septik şok hastalarının çoğunda vazopressör tedavinin kesilmesini sağlamıştır.

Septik şokta enflamasyon artışı ve glukokortikoid fizyolojisindeki değişiklikler damar

tonusu üzerine endojen kortizolün etkisini azaltır. Kortizol damar tonusunu kompleks bir

mekanizma ile kontrol eder. Hidrokortizon nitrik oksid sentazın uyarılabilir şeklini baskılar.

Ek olarak, fosfolipaz A2 aktivitesi periferik damar yetersizliğine dolaylı olarak etki eder.

Kortikosteroidlerin arter kan basıncı üzerine etkileri yıllardan beri gözlenmektedir.

Kronik steroid kullanımı hipertansiyonu, adrenal yetersizlik hipotansiyonu uyarır. Yapılan

hayvan çalışmalarında glukokortikoidlerin ve mineralokortikoidlerin adrenalinin

vazokonstriktör etkisini artırdığı gösterilmiştir16. Ratlarda yapılan çalışmada kortikosteroid

antagonisti RU 486’ nın sistemik damar direncini kalp debisi değişmeden azalttığı

saptanmıştır. Bu çalışma kortikosteroidlerin noradrenalin ve angiotensin II’ ye damar yanıtını

düzenlediğini göstermektedir17. Altta yatan neden açık olmamakla birlikte iNOS ve COX-2

yolaklarının inhibisyonu ya da fosfoinositid sisteminin uyarısı ile olabilir4. Sağlıklı

gönüllülerde yapılan çalışmada 3 saattte verilen 200mg hidrokortizonun damar üzerine akut

etkileri değerlendirilmiş ve ilk üç saatteki etkilerin nitrik oksid yolağı üzerinden olmadığı

saptanmıştır18.

Septik şok hastalarında yapılan plasebo kontrollü randomize çalışmalarda düşük doz

kortikosteroidin uzun süreli kullanımında kardiyak indeks ve pulmoner hemodinamiklerde

küçük değişikliklerle sistemik damar direncini arttırdığı gösterilmiştir19.

Annane ve ark. nın yaptığı 300 hastanın katıldığı çok merkezli bir çalışmada, septik

şokta düşük doz hidrokortizon (50 mg her 6 saatte) ve fludrokortizon tedavisinin plasebo

kontrolü ile karşılaştırılmasında tedavi grubunda şokta belirgin düzelme saptanmıştır20.

Ortalama arter kan basıncı artışının sistemik dirençte artma, kalp indeksi ve kalp atım hızında

azalma ile birlikte olması glukokortikoidlerin başlıca etkisinin periferik damar tonusu üzerine

olduğunu düşündürmektedir. NO üretiminin inhibisyonu, katekolamin reseptörlerinin artışı,

inflamasyon faktörlerinin lokal üretiminin inhibisyonu bu sonuçta etkili olmaktadır.

Septik şokta düşük doz steroide immun yanıt:

İnsan vücudu herhangi bir uyarıya stres yanıt ile karşılık verir. Kortikosteroidlerin anti

enfamatuvar etkinliği uzun zamandan bu yana bilinmektedir. NF-IL6 etkileşimi ile

kortikosteroid akut faz reaktanlarının sentezini artırır, AP-1 ve NF-kB proinflamatuvar

faktörlerin sentezini baskılar. Steroidler kemokin ve kemotaktik sitokinlerin sentezini

baskılayarak enflamatuvar hücrelerin dolaşımdan dokulara göçünü engeller. İnterlökinler

(interlökin-1, interlökin-2, interlökin-3, interlökin-6), interferon-γ (IFN- γ), granülosit

makrofaj koloni uyarıcı faktör, tümör nekroz faktör-α (TNF- α) gibi birçok proinflamatuvar

sitokinin sentezini inhibe eder. Makrofaj göçünü inhibe eden faktör (MIF) üretimini artırır.

Lipokortin-1 sentezi uyarısı ile kortikosteroidler fosfolipaz A2 sentezini inhibe eder ve

lökotrienlerin üretimini azaltır. Steroidler uyarılabilir siklooksijenaz -2 (COX-2) sentezini ve

uyarılabilir nitrik oksid sentazı inhibe eder4 .

Hidrokortizon LPS uyarılı anti enflamatuvar sitokinlerden interlökin1-ra, sTNF-R ve

interlökin -10 düzeylerini artırır4.

Septik şokta intravenöz hidrokortizon ( 300 mg, 5 gün) ile vücut sıcaklığı, kalp atım

hızı, plasma fosfolipaz A2 düzeyi ve C-reaktif protein düzeyleri azalır10. 100 mg yükleme

dozundan sonra 10mg/saat infüzyonun 3 gün süreyle uygulandığı plasebo kontrollü,

randomize ve çift kör çalışmada, hidrokortizon uygulanan hastalarda interlökin-6, interlökin-

8, çözünebilir E selektin düzeylerinin ve nötrofil aktivasyonunun azaldığı saptanmıştır19. Eş

zamanlı olarak hidrokortizon, TNF reseptörleri I ve II, interlökin-10 düzeylerinde azalma ile

anti-inflamatuvar yanıtı azaltır. Tedavinin kesilmesinden sonra tüm mediyatörlerde rebound

etki saptanmıştır.

HLA-DR ekspresyonu belirgin olarak azalırken, in vitro fagositoz ve monosit aktive

eden sitokin interlökin-12 artmıştır. Bu çalışma göstermektedir ki düşük doz hidrokortizon,

bağışıklık sistemini baskılamadan sistemik enflamatuvar yanıtı azaltarak bağışıklık yanıtını

düzenler.

Kortikosteroidlerin sağ kalım üzerine etkileri:

200-300 mg/gün hidrokortizonun birkaç gün uygulanması ile yapılan çalışmalarda

organ sistem yetersizliklerinde belirgin olarak azalma, SOFA skorlarında düşme

görülmüştür19,21. Sepsise bağlı olarak akut akciğer hasarı ya da akut solunum yetersizliği

gelişen hastalarda yedi gün süreli düşük doz steroid tedavisi ile gaz değişiminde ve akciğer

fonksiyonlarında düzelme, ventilatöre bağlı kalma süresinde azalma saptanmıştır22. Düşük

doz intravenöz prednisolonun 10 gün süreyle uygulandığı bir çalışmada ağır sepsiste sağ

kalımın arttığı gösterilmiştir23. Confalonieri ve ark. nın çalışmasında hidrokortizon tedavisi ile

şokun önlendiği, organ disfonksiyon skorunun azaldığı, hastanede kalma süresi ve hastane

mortalitesinin azaldığı saptanmıştır24.

Minneci ve ark25 nın yaptığı meta analizde 1988 yılından bu yana steroid ve sepsis ile

ilgili 1300 yayın olduğu saptanmıştır. 1997 yılı sonrasında yapılmış olan randomize, kontrollü

toplam 5 çalışmanın çalışmaya dahil olma kriterlerine uyduğu saptandı26,27,28. 1997 yılı

sonrasında yapılan çalışmalarda fizyolojik dozlarda steroid sepsise bağlı adrenal yetersizlik

için replasman tedavisi olarak uygulanmıştır. 1989 öncesindeki çalışmalarda sekonder

enfeksiyon ve mortalitede artış, 1997 yılı sonrasındaki çalışmalarda ise sekonder enfeksiyon

görülmemiştir.

Şekil 4 . Önceki ve yakın zaman çalışmalarında steroidlerin sağ kalım üzerin etkileri

Tüm bu çalışmalar sonucunda varılan yargı ise, düşük doz kortikosterid tedavisi ile 28

günlük mortalite, yoğun bakım mortalitesi ve hastane mortalitesinin azaldığıdır. Avrupa’ da

çok merkezli olarak yapılmış olan CORTICUS çalışmasında dirençli şoku olmayan

hastalarda 11 günlük hidrokortizon tedavisinin etkinliği araştırılmış olup, çalışmaya 800 hasta

dahil olmuştur. Kasım 2005 sonunda biten bu çalışmanın değerlendirilmesi ile orta ve hafif

septik şokta kortikosteroidlerin rolü anlaşılmış olacaktır.

Kortikosteroid kullanımı güvenli mi?

Tüm çalışmaların değerlendirildiği meta analizde yüksek ve düşük doz

kortikosteroidlerin kısa ve uzun süreli kullanımında süper enfeksiyon, gastroduodenal kanama

ya da hiperglisemide belirgin artış görülmemiştir29.

Sonuç

Kortikosteroidler septik şokta değerli bir tedavidir. Septik şokta 200-300 mg

hidrokortizonun bir haftalık tedavisi ile sistemik enflamatuvar yanıt sendromu, şok süresi

azalmakta, sağ kalım artmaktadır. Kortikosteroidler inflamasyon, hemodinami ve sağ kalım

üzerine etkinliği 250 μg kortikotropin uygulaması ile kortizol artışının 9 μg/dL ya da daha az

olanlarda (adrenal yetersizliği olanlar) daha belirgindir. Bu nedenle adrenal yetersizliği olan

septik şok hastalarında 7 günlük kortikosteroid tedavisi önerilmektedir.

Septik şokta 250μg kortikotropin testinden sonra 200-300 mg/gün dozunda intravenöz

hirokortizon tedavisine derhal başlanmalıdır. Adrenal yetersizlik onaylandığında tedavi 7 gün

boyunca sürdürülmeli, aksi halde hidrokortizon sonlandırılmalıdır. Yedi gün süreyle 50

μg/gün enteral fludrokortizon eklenmesinin yararlı olduğu düşünülmektedir.

Sepsiste Sağ Kalım Kampanyası’ nın steroid kullanımındaki önerisi:

Sepsiste sağ kalım kampanyasında Mart 206’ da yapılan düzenleme ile önerilen

uygulama şu şekilde olmuştur:

İntravenöz hidrokortizon 200-300 mg/gün- 7 gün süreyle, üç ya da dörde bölünmüş

dozlar halinde ya da sürekli infüzyon ile, yeterli sıvı ve vazopressör tedaviye karşın 1 saatten

uzun süreyle SKB<90 mmHg olması durumunda uygulanmalıdır (1B).

Yeterli sıvı replasmanına karşın SKB>90 mmHg devam eden, ≥ 1 saat vazopressör

gereksinimi olan septik şokta aynı tedavi uygulanmalıdır (2C).

Şekil 5. Sepsis sırasında adrenal yetersizliğin saptanması ve tedavisi

Ağır sepsis/ septik şok

Plasma kortizol düzeyi

Kortizol ≤15 μg/dL

Adrenal yetersizik

Replasman tedavisi

Kortizol >15 μg/dL

ACTH uyarı testi

Kortizol artışı ≤9μg/dL Kortizol artışı >9 μg/dL

Replasman tedavisi

Adrenal yetersizlik Adrenal yetersizlik yok

Tedavi yok

15 μg/dL<Kortizol≤ 34μg/dL

Kortizol >34 μg/dL

Glukokortikoide doku direnci?

Replasman tedavisi ?

Kaynaklar:

1 Annane D, Bellisant E, Cavallion JM. Septik shock. Lancet 2005;365:63-78. 2 Annane D. Glucocorticoids in the treatment of severe sepsis and septik shock. Curr Opin Crit Care 2005;11:449-453. 3 Dellinger Rp, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-873. 4 Prigent H, Maxime V, Annane D. Clinical review: Corticotherapy in sepsis. Critical Care 2004;8:122-129. 5 Bennett IL, Finland M, Hamburg M, Kass EH, Lepper M, Waisbaren BA. The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infection. JAMA 1963;183:462-465. 6 Orth DN, Kovacs WJ, DeBold CR. The adrenal cortex. In Williams Textbook of Endocrinology.Ed by Wilson JD, Foster DW. Philadephia: WB Saunders Company, 1992;489-531. 7 Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332:1351-1362. 8 Beishuzien A, Thijs LG, Hanen C, Vermez I. Macrophage migration inhibitory factor and hyphotalamo-pitutiary-adrenal function during critical illness. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2811-2816. 9 Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM, Ramirez Ne, Simon R, Pina T, Gruenspan H, Vaca CE. Adrenal insufficiency occuring during septic shock: incidence, outcome, and relationship to peripheral cytokine levels. Am J Med 1995;98:266-271. 10 Briegel J, Kellermann W, Forst H, Haller M, Bittl M, Hoffmann Ge, Buchler M, Uhl W, Peter K. Low dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome. The phospholipase A2 study group. Clin Invest 1994;72:782-787. 11 Lamberts SW, Bruining HA, de Jong FH. Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 1997;337:1285-1292. 12 Loisa P, Rinne T, Kaukinen S. Adrenocortical function and multiple organ failure in severe sepsis. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:145-151. 13 Briegel J, Schelling G, Haller M, Mraz W, Forst H, Peter K. A comparison of the adrenocortical response during septic shock and after complete recovery. Intensive Care Med 1996;22:894-899. 14 Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 2003;31:141-145. 15 Annane D, Sebille V, Toche G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000;283:1038-1045. 16 Yard AC, Kadowitz PJ. Studies on the mechanism of hydrocortisone potentiation of vasoconstrictor responses to epinephrine in the anesthetized animal. Eur JPharmacol 1972;20:1-9. 17 Grunfeld JP, Eloy L.Glucocorticoids modulate vascular reactivity in the rat. Hypertension 1987;10:608-618. 18 Williamson PM, Kohlhagen JL, Mangos GJ, et al. Acute effects of hydrocortisone on plasma nitrate/nitrit activity and forearm vasodilator responsiveness in normal human subjects. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005;32:162-166.

19 Keh D, Boehnke T, Weber –Cartens S, et al. Immunologic and hemodynamic effects of low dose hydrocortisone in septic shock: a double blind randomized, placebo controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:512-520. 20 Annane D, Sebille V, Carpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-871. 21 Oppert, Michael MD; Schindler, Ralf MD; Husung, Claudia; Offermann, Katrin; Graf, Klaus-Jurgen MD; Boenisch O, Barckow D, Frei U, Eckardt K.Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock . Crit Care Med 2005 33(11):2457-2464.

22 Annane D, Sebille V, Bellissant E.Effect of low doses of corticosteroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress syndrome . Crit Care Med 2006; 34(1):22-30.

23 Yıldız O, Doganay M, Aygen B, et al. Physiologic dose steroid therapy in sepsis. Crit Care 2002;6:251-259. 24 Confalioneri M, Urbino R, Potena A, et al. Hydrocortisone infusion for severe community aquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:242-248. 25 Mineci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Meta-analysis: The effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Inter Med 2004;141:47-56. 26 Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998;26:645-650. 27 Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double blind, single center study. Crit Care Med 1999;27:723-732 28 Chawla K, Kupfer Y, Goldman I. Hydrocortisone reverses refractory septic shock. Crit Care Med 1999;27 (suppl):A 33. 29 Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroid for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2004;329:480.