SEPTİK ŞOKTA VASKÜLER AZALMIŞ YANITVE

PROSTAGLANDİNLER(PROSTASİKLİN/SİKLOOKSİGENAZ-2 )

PROSTAGLANDİNLER

Prostaglandinler isimlerini ilk kez izole edildikleri prostat bezinden alırlar

İlk kez 1935 yılında fizyolog Ulf von EULER tarafından izole edilmişlerdir

Ayni yıl Maurice Walter Goldblatt de

eş zamanlı olarak keşfetmiştir

Ulf von EULER

PROSTAGLANDİNLER

1969 Elias James Corey PGF2α ve PGE2 ilk kez sentezlemiştir

1989 “JAPAN PRIZE” ödülünü kazanmıştır

1990 Nobel Kimya Ödülünü kazanmıştır

PROSTAGLANDİNLER

1971 Sune K. Bergström

Bengt I. Samuelsson John R. Vane

Aspirin ve aspirin- benzeri ilaçların prostaglandin sentezini inhibe

edici etkilerini ortaya koymuşlardır

1982 Nobel Fizyoloji ve Tıp

Ödülü

Sune K. Bergström Bengt I. Samuelsson John R. Vane

PROSTASİKLİN VE COX-2 YOLU

PROSTAGLANDİN AİLESİNE BAĞLI

LİPİD MEDİYATÖR

ARAŞİDONİK ASİD METABOLİTİ

ANTİTROMBOTİK ETKİ VASKÜLER DÜZ KAS RÖLAKSASYONU

VAZODİLATATÖR ETKİ

Vane J, Corin REProstacyclin: a vascular mediatorEndovasc Surg 2003; 26:571-578

Sepsiste prostasiklin yükselmesi erken dönemde ortaya çıkmaktadır (2.saat)Ancak erkenden düşerek sabit kalmaktadır (5.saat)

Buna göre sepsiste prostasiklinin erken “up-regule” olan bir öncü mediyatördür

TCP: tranylcypromine

Wang P, Zhou M, Cioffi WG, Bland KI, Ba ZF, Chaudry IH. Is prostacyclin responsible for producing the hyperdynamic response during

early sepsis? Crit Care Med 2000; 28:1534-1539

PROSTASİKLİN SEPTİK ŞOKUN ERKEN HEMODİNAMİK YANITINDAN SORUMLU OLAN MEDİATÖRLERDEN BİRİDİR!

ANCAK ORGAN KAN AKIMININ PRİMER DÜZENLEYİCİSİ DEĞİLDİR!

TCP: tranylcypromine

Wang P, Zhou M, Cioffi WG, Bland KI, Ba ZF, Chaudry IH. Is prostacyclin responsible for producing the hyperdynamic response during

early sepsis? Crit Care Med 2000; 28:1534-1539

Prostasiklinin normal koşullarda endotelde COX-1 ile indüklenir

•Endotoksemi endotel aktivasyonu ile serbest oksijen türevlerini (SOT) salgılar •SODT ile oluşan peroksinitrit nitrata dönüşerek PGI2 aktivasyonunu inhibe eder•NO ve PGI2’un birlikte inhibisyonu vazokonstrüktör yanıt oluşturur bu TxA2/PGH2 reseptörünü uyarır

Endotel yapının kaybı ile LPS ve sitokinler doğrudan endotel ve kas dokusundaki COX-2 uyarır ve PGI2 sentezi başlar

1-2 saat

Septik şokta hipotansiyon bozulan endotel fonksiyonu için bir kompensasyon mekanizmasıdır

Septik şokta prostasiklin sentezi vasküler düz kasta COX-2 enziminin indüklenmesine bağlıdır

Hücre kültüründeLPS(10 μg/mL; E. coli) eklenmesi ile 6-keto-PGF1α formasyonun

Hücre kültüründeLPS (10 μg/mL; E. coli). eklenmesi ile prostasiklin formasyonu(Etki başlangıcı 2. saat Maksimum etki 8.saat)

Septik şokta vasküler düz kasta COX-2 enziminin inhibisyonu prostasiklin sentezini engellerCOX-1 inhibisyonun prostasiklinin düz kas sentezinde etkisi yoktur

Septik şokta COX-2 inhibitörleri kullanmanın klinik yansıması olmayacaktır!COX-1 inhibitörü uygulanırsa trombosit agregasyonu açısından dikkatli olmak gerekir!

ENDOKSİN UYGULANMIŞ VASKÜLER DÜZ KAS HÜCRELERİNDE COX-2 İNHİBİSiYONU SELEKTİF OLARAK PROSTASİKLİN SENTEZİNİ BLOKE EDER

Aspirin: Non-selektif COX inhibitörüDUP-697: Selektif COX-2 inhibitörüSC-560: Slektif COX-1 inhibitörü

Septik şokta COX-2 enziminin inhibisyonu sistolik arter basıncını yükseltir!

Hocherl K, Dreher F, Kurtz A, Bucher M. Cyclooxygenase-2 inhibition attenuates lipopolysaccharide-induced cardiovascular failure. Hypertension 2002; 40:947-953

SİKLOOKSİJENAZ-2 İNHİBİSİYONU LİPOPOLİSAKKARİT TARAFINDAN OLUŞTULULAN KARDİYOVASKÜLER YETMEZLİĞİ AZALTIR

Septik şokta COX-2 enziminin inhibisyonu hemodinamik parametreleri (OAB,KAH ve SAB) iyileştirir

Hocherl K, Dreher F, Kurtz A, Bucher M. Cyclooxygenase-2 inhibition attenuates lipopolysaccharide-induced cardiovascular failure.Hypertension 2002; 40:947-953

SİKLOOKSİJENAZ-2 İNHİBİSİYONU LİPOPOLİSAKKARİT TARAFINDAN OLUŞTURULAN KARDİYOVASKÜLER YETMEZLİĞİ AZALTIR

Endotoksik şok modelinde COX-2 “knock out” farelerde hipotansiyon önlenememektedir

COX-2 ve eNOS aktivitesi LPS ile uyarılmış “hipotansiyon kalp atım hızı ve vasküler reaktivite gibi hemodinamik parametrelerde” primer sorumlu değildirler

Septik Şokta tedavi hedefi COX-2 ve e-NOS inhibisyonu olmamalıdır Esas hedaf her zaman iNOS’dur

Normal genetik formasyonda LPS indüklemesine hemodinamik yanıt

COX-2 “knock out” formasyonda LPS indüklemesine hemodinamik yanıt

Endotoksik şokta oluşan vasküler yanıtsızlığın önlenmesinde ;• Prostasiklin reseptörleri birincil rol oynamazlar•Vasküler yanıt ve vazokonstrüksiyon cevabı öncelikle NO ve NO-inhibitörlerinin kontrolündedir

Beraprost: prostasiklin reseptör agonistiR5064: prostasiklin reseptör antagonisti

1400W : NOS inhibitörüL-NAME: NOS inhibitörü

•Endotoksik şok modelinde prostasikline bağlı hemodinamik yanıt “prostasiklin ve prostasiklin reseptörü (PGI2/IP) sistemi “ tarafından yönetilmektedir•IP antagonisti (CAY-1044) doz bağımlı olarak LPS ile indüklenmiş hemodinamik parametreleri (ortalama arter basıncı, kalp atım hızı, kardiyak debi ve sistemik vasküler direnci ) iyileştirir

Hocherl K, Schmidt C, Kurt B, Bucher M. Activation of the PGI(2)/IP system contributes to the development of circulatory failure in a rat model of endotoxic shock. Hypertension 2008;52:330-335.

Hocherl K, Schmidt C, Kurt B, Bucher M. Activation of the PGI(2)/IP system contributes to the development of circulatory failure in a rat model of endotoxic shock. Hypertension 2008;52:330-335.

•Endotoksik şok modelinde sitokin mediyatörler prostaglandin reseptörü (IP) sentezini ciddi derecede artırırlar•Endotoksik şok modelinde ortaya çıkan hemodinamik yanıtta “prostasiklin ve prostasiklin reseptörü (PGI2/IP) sistemi “ son derece önemli bir role sahiptir

İbuprofen bir non-steroid antiinflamatuar/Prostaglandin sentez inhibitörüdürSepsis olgularında ibuprofen kullanımı ;•Serum prostasiklin ve tromboksan düzeyi azalır•Ateş, taşikardi, takipne tablosunu iyileştirir/ Organ korumada etkisi sınırlıdır

Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study GroupN Engl J Med 1997; 336:912-918

Sepsis olgularında ibuprofen kullanımı ;•Doku oksijen tüketimi ve kan laktat düzeyi üzerine iyileştirici etkisi mevcuttur•Mortalite üzerine iyileştirici etkisi bulunmamaktadır

Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study GroupN Engl J Med 1997; 336:912-918

SONUÇ OLARAK•SEPTİK ŞOKTA ORTAYA ÇIKAN VASKÜLER CEVAPSIZLIK TABLOSUNDA PRİMER SORUMLU PROSTAGLANDİNLER/PROSTASİKLİN DEĞİLDİR•PROSTASİKLİN ENDOTEL VE DÜZKAS HÜCRESİNDE SENTEZLENEBİLMEKTEDİR•PATOLOJİK STATÜDE PROSTASİKLİN SENTEZİNİ ESAS OLARAK SİKLOOKSİJENAZ-2 ENZİMİ İNDÜKLEMEKTEDİR•PROSTASİKLİN DÜZ KAS ÜZERİNDEKİ İLGİLİ RESEPTÖRÜNE (IP) BAĞLANMADAN ETKİ ORTAYA KOYAMAMAKTADIR•SEPTİK ŞOKDA ETKİN BİR VAZODİLATATÖRDÜR•PROSTASİKLİNİN HER AŞAMADAKİ İNHİBİSYONU ORGAN HASARLANMASI AÇISINDAN KLİNİK YARARLILIK OLUŞTURMAKTA ANCAK MORTALİTEYİ DEĞİŞTİRMEMEKTEDİR