総　説

性ホルモンと骨格筋

相澤 勝治

Sex steroid hormones and skeletal muscleKatsuji Aizawa

Received : June 13, 2016 / Accepted : June 27, 2016

Abstract　The plasticity of skeletal muscle facilitates adaptation to various stimuli. Sex steroid hormones (androgens and estrogens) are involved in a variety of physiological and pathologi-cal processes. In skeletal muscle, sex steroid hormones affect growth, strength, metabolism, and antioxidant levels and are associated with exercise-induced skeletal muscular adaptation. Sex steroid hormone levels also decrease with aging and are thought to be a factor in muscle atrophy. Though sex steroid hormones play an important role in skeletal muscular homeostasis, the role of the endocrine system in muscle plasticity is unknown. Sex steroid hormones are syn-thesized from cholesterol by steroidogenic enzymes, such as 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD), and 17β-HSD, with testosterone being irreversibly converted to estrogen by aromatase cytochrome P450 (P450arom). Testosterone is also converted into its bioactive metabolite dihy-drotestosterone (DHT) by 5α-reductase. Sex steroid hormones are produced by various peripher-al target tissues including the kidney, liver, and brain in addition to endocrine organs such as the testis or ovary in the recent research. For instance, steroidogenic enzymes expressed in skeletal muscle have been reported to locally synthesize sex steroid hormones from circulating dehy-droepiandrosterone (DHEA) or testosterone in response to exercise. Thus, local steroidogenesis in skeletal muscle provides further evidence for the presence of an autocrine/paracrine system for sex steroid hormones and their roles in skeletal muscle function and adaptation. This review focuses on the steroidogenesis of skeletal muscle and discusses the physiological significance of the sex steroid hormones network of circulation and skeletal muscle.

Jpn J Phys Fitness Sports Med, 65(5): 455-462 (2016)Keywords : steroidogenesis, intracrine organ, exercise

専修大学スポーツ研究所，〒214-8580 神奈川県川崎市多摩区東三田2-1-1 (Senshu University Institute of Sport, 2-1-1 Higashi-Mita, tama-ku, Kawasaki city, Kanagawa 214-8580, Japan)

はじめに

　骨格筋は可塑性に富んだ組織であり，運動や不活動など様々なストレスに応答変化する．それゆえ，骨格筋の可塑性メカニズムを明らかにすることは，身体機能の向上だけでなく，身体活動量の低下や生活習慣病を予防する上でも重要と考えられる．　ヒトの骨格筋は体重の約40％を占める臓器であるが，近年，運動器としてだけでなく，性ホルモン（アンドロゲンとエストロゲン）を産生・分泌する内分泌器官としての可能性が示されている1）．さらに，この骨格筋における性ホルモン産生は運動ストレスによって活性化されることが報告されている2,3）．それゆえ，運動は内分泌腺だけではなく，骨格筋の性ホルモン合成を刺激し，これらのネットワークの連携が運動による身体適応に働いている可能性が考えられる（Fig. 1）．ホルモンは，特定の

臓器（内分泌腺）で作られ，循環血液を介して遠方の標的組織に作用すると考えられてきたが，局所ホルモン産生や隣接細胞に作用するパラクリンなどその作用も様々である．それゆえ，身体運動による骨格筋適応メカニズムとして，骨格筋における性ホルモン産生の働きを明らかにすることは，新たな骨格筋の生物学的役割を示すことが出来ると考えられる．本稿では，骨格筋における性ホルモン産生機序に焦点を当て，運動時応答性やその生理学的意義について概説する．

性ホルモンの骨格筋作用

　性ホルモンは，第二次性徴など心身の性差に作用する．アンドロゲンは，精子形成の促進，男性二次性徴の促進，タンパク質同化作用などが挙げられる．骨格筋におけるアンドロゲン作用は，除脂肪体重や筋力増加など筋タンパク質合成の亢進4,5），筋サテライト細胞の増殖6），骨格

体力科学 第65巻 第 5号 455-462（2016）DOI：10.7600/jspfsm.65.455

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筋内クレアチンキナーゼの活性化やATP濃度の増大が報告されている7）．アンドロゲンは，タンパク合成開始因子の一つであるp70S6Kのリン酸化を上昇させ，筋肥大の促進に働くことが示されている8,9）．アンドロゲン受容体（AR: androgen receptor）との親和性がテストステロンに比べ約 3 倍高いことから10），活性型アンドロゲンと呼ばれるジヒドロテストステロン（DHT : dihy-drotestosterone）の投与により骨格筋におけるタンパク質代謝，細胞内シグナル伝達系，筋収縮関連の遺伝子発現が増大するなど11），アンドロゲンは骨格筋機能の維持・調節に重要な役割を担っていると考えられる．さらに，血中テストステロン濃度の減少は骨格筋量の減少と関連するだけでなく，インスリン抵抗性やメタボリックシンドロームの発症因子としても考えられている12-14）．　一方，骨格筋におけるエストロゲン作用は，骨格筋へ

のグルコースの取り込み作用，筋グリコーゲン利用の節約，脂質代謝の改善に働くことが報告されている15,16）．また，閉経後女性にエストロゲン補充療法を行った検討では，骨格筋量の減少が抑制されることから，エストロゲンは骨格筋量の維持に関与している可能性が示されている17）．しかしながら，骨格筋肥大におけるエストロゲンの作用メカニズムについては，今後より詳細な検討が必要である．　アンドロゲンやエストロゲンは標的細胞の細胞表面膜を拡散して通過し，細胞質あるいは核内に存在する特異的受容体と結合することでその作用を発揮する．骨格筋においては，アンドロゲン受容体，エストロゲン受容体（ER : estrogen receptor）のER-αとER-βの発現が確認されている18,19）．細胞内で結合したホルモン受容体複合体は核内に移行し，ゲノムDNAの特異的な制

Muscular adaptation

Circulating blood

Skeletal muscle

Hypothalamus

Testis

Testosterone

Adrenal gland

DHEA

Ovary

Estradiol

Fig. 1 Interaction between circulating blood and muscular sex steroid hormones.M: male, F: female

Exercise

Sex hormone effectsEnergy metabolismAnabolic/catabolic balanceStrength and powerAntioxidants

DHT

5-DIOL

Testosterone

DHEA

4-DIONE

17 -HSD

3-H

SD

5 -reductase17 -HSD

3-H

SD

Estradiol

P450

arom

Sex steroid hormones synthesis

(M > F) (M = F) (M < F) Sex differences

Aging( ) ( ) ( )

Fig. 1　Interaction between circulating blood and muscular sex steroid hormones.M : male, F : female

457性ホルモンと骨格筋

御配列であるホルモン応答エレメント（HRE: hormone response element）に結合し，プロモーターが活性化されることで標的遺伝子の転写が高まる．また，アンドロゲンの細胞内作用として，ノンゲノミック作用がある．これは，数秒から数分の間に細胞内情報伝達系シグナル因子として働く．アンドロゲンと結合したARは，細胞内c-SrcチロシンキナーゼのSH3（src-homology 3）ドメインと結合しMAPK（mitogen-activated protein ki-nase）カスケードを活性化する20）．また，アンドロゲンはSHBG受容体（sex hormone binding globulin receptor）と結合し，cAMPおよびPKAを活性化する．これらの作用は，核内のAR転写活性の制御に関与すると考えられている21,22）．　身体運動は血中アンドロゲン分泌に影響し，筋肥大に効果的なレジスタンス運動は血中テストステロン濃度を増大させる23）．運動による骨格筋内のAR発現応答を検討した報告では，レジスタンス運動により血中テストステロン濃度は増大し，ヒト骨格筋ARの遺伝子およびタンパク質発現も増大した24）．運動による骨格筋内ARの発現応答を検討した報告では，ヒト骨格筋にコンセントリックおよびエキセントリック収縮を行った場合，ARおよびインスリン様成長因子-1（insulin like growth hormone-1 : IGF-1）遺伝子の発現が増大した25）．ARアンタゴニストを用いた検討では，ラット骨格筋肥大が抑制されることから26），ARは骨格筋へのメカニカルな刺激により活性化し，骨格筋の肥大に関与していると考えられる．

性ホルモン産生器官としての骨格筋

　性ホルモンは種々の性ホルモン合成酵素の修飾を受けてコレステロールより生成される27）．テストステロンの前駆物質として働くデヒドロエピアンドロステロン

（DHEA: dehydroepiandrosterone）は，17βヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD : 17β-hydroxyster-oid dehydrogenase）によりアンドロステンジオンへと変換され，3βヒドロキシステロイド脱水素酵素（3β-HSD）によりテストステロンへ変換される．さらに，テストステロンは5α還元酵素（5α-reductase）によって活性型アンドロゲンのDHTへ変換される．また，テストステロンはアロマターゼ（P450arom: Aromatase）を介してエストラジオールへと変換される．　これまで性ホルモン合成酵素は，主に精巣や卵巣などの内分泌腺に存在すると考えられてきたが，近年では，脳，心臓，肝臓，腎臓，骨など様々な組織においても性ホルモン合成酵素の存在が報告されている1）．それゆえ，性ホルモンは性腺以外の組織において局所的に産生され，隣接細胞に作用するパラクリン（傍分泌）や分泌細胞自体に作用するオートクリン（自己分泌）の内分泌

システムが存在している可能性が示唆されている27）．骨格筋においては，性ホルモン合成酵素17β-HSD，3β-HSD，P450arom，5α-reductaseの遺伝子発現がラット骨格筋を用いた検討で示されている（Fig. 2.A）1,3）．さらに，性ホルモン合成酵素の発現は筋線維タイプの影響を受け，3β-HSD遺伝子発現レベルは足底筋と比べてヒフク筋で高値を示す一方，P450arom遺伝子発現レベルは足底筋と比べてヒラメ筋で高値を示していた1）．骨格筋中のテストステロン濃度及びエストラジオール濃度は，卵巣，精巣，肝臓，腎臓，脳の組織中濃度と同様に認められた1）．ラット骨格筋初代培養細胞を用いた検討では，骨格筋中のテストステロン濃度及びエストラジオール濃度は，添加したDHEAおよびテストステロンの濃度依存的に増大した（Fig. 2.B, C）1）．ヒト骨格筋細胞を用いた検討では，筋管細胞へDHEAを添加した場合，組織中のテストステロン濃度の増大が認められた28）．　閉経前後女性を対象とした報告では，血中のエストラジオール濃度，遊離テストステロン濃度，DHEA-S濃度は閉経後に明らかに減少する一方，骨格筋中のエストラジオール濃度，テストステロン濃度は閉経後に増大した．DHT濃度は閉経前後の血中及び骨格筋中ともに明らかな変化を認めなかった29）．閉経前後女性を対象とした他の検討では28），骨格筋中のエストラジオール濃度，テストステロン濃度，DHEA濃度は閉経前後に明らかな変化を認めない報告もある．一方，血中DHT濃度は閉経後に減少するが，骨格筋中の濃度は増大し，血中と骨格筋中で異なる変化を示した．Sato et al.は，若年及び高齢者男性の骨格筋内の性ホルモン産生経路について比較検討し，加齢に伴い骨格筋中のDHEA濃度，遊離テストステロン濃度，DHT濃度の減少，17β-HSD，3β-HSD，5α-reductaseのタンパク質発現の減少を報告している30）．以上のことから，骨格筋は性ホルモン合成酵素を介して骨格筋局所にて性ホルモンを産生すると考えられる．さらに骨格筋中の性ホルモン濃度は閉経や加齢の影響を受け，血中と骨格筋中のホルモン動態は異なる可能性が考えられる．

骨格筋における性ホルモン産生の生理的役割

　骨格筋における性ホルモン産生の生理作用に関しては，閉経前後女性を対象に，骨格筋中の性ホルモンと筋機能との関連性について検討されている28）．骨格筋中のエストラジオール，テストステロン，DHEA，DHTの各濃度は，膝伸展筋力発揮および跳躍能力の筋パフォーマンスと関連することが示されている28）．骨格筋中のDHT は，糖輸送担体の一つであるGLUT-4（glucose transporter-4）のタンパク質発現を高め，骨格筋内の糖代謝関連シグナルの活性化に関与することが示されている31）．インスリン分泌が低下している 1 型糖尿病モデル

458 相澤

ラットを用いた検討では，DHEA投与により血糖値が低下し，性ホルモンを介した糖取り込み作用が示されている32）．高血糖状態の肥満モデルラットを用いた検討では，血中及び骨格筋中のDHEA濃度及びDHT濃度は減少するが，DHEA投与により有意に増大し，GLUT-4の活性化が認められている33）．これらの知見から，骨格筋局所における性ホルモン作用は，骨格筋の形態的・機能的な調節に働いている可能性が考えられる．また，骨格筋中の性ホルモンは，循環血液中にみられる性差や加齢変化とは異なる動態を示すことから，骨格筋と循環血液中の性ホルモンは骨格筋のホメオスタシスにおいて異なる役割を果たしている可能性が推察される．

運動時の骨格筋における性ホルモン産生応答

　骨格筋における性ホルモン産生は身体運動によって活性化することがラットやヒトを対象とした検討で報告されている2,3,30）．雄・雌ラットにおいて，一過性トレッドミル運動後に骨格筋中のテストステロン濃度及びDHT濃度は増大し，17β-HSDや5α-reductaseのタンパク質発現も増大した2,3）．さらに，雄ラットを用いて12週間の継続的なトレッドミル運動トレーニングを行った検討では，骨格筋中のDHT濃度及び5α-reductaseタンパク質発現が明らかに増大し，トレーニングよる骨格筋量の増大とDHT濃度間に正の相関関係が示された34）．肥満

Ovary Testis Liver Kidney Brain Muscle

17 -HSD

P450arom

Marker

3 -HSD

-actin

Fig. 2 Skeletal muscle expresses steroidogenic enzymes (ref. [1]).A: -

-HSD type I, and P450arom mRNA was revealed by RT-PCR gels in skeletal muscle [gastrocnemius (gastro)] of the rat compared with positive control tissues, namely

-Actin mRNA was used as an internal control.B: Local testosterone when dehydroepiandrosterone are added in cultured muscle cell.C: Local estradiol when dehydroepiandrosterone are added in cultured muscle cell.

0250500750

100012501500175020002250

Test

oste

rone

(pg/

µg p

rote

in)

(C)

(µM)DHEA

10 100 300 500control

P<0.05(B)

(A)

0

10

20

30

40

50

60

DHEA

(µM)10 100 300 500control

P<0.05

Estr

adio

l(µ

g/µg

pro

tein

)

Fig. 2　Skeletal muscle expresses steroidogenic enzymes （ref. [1]）.A : mRNA expression of steroidogenic enzymes in various rat tissues. Expression of 3β-HSD, 17β-HSD type I, and P450arom mRNA was revealed by RT-PCR gels in skeletal muscle [gastrocnemius （gastro）] of the rat compared with positive control tissues, namely ovary, testis, liver, kidney, and brain. β-Actin mRNA was used as an internal control.B : Local testosterone when dehydroepiandrosterone are added in cultured muscle cell.C : Local estradiol when dehydroepiandrosterone are added in cultured muscle cell.

459性ホルモンと骨格筋

型糖尿病モデルラットに持久性トレーニングを行った検討では，トレーニング後に骨格筋中のDHEA濃度及びDHT 濃度の増大，空腹時血糖値の減少がみられた．DHTの合成に働く5α-reductaseの阻害剤を投与したトレーニング群では血糖値及びGLUT-4の活性化が抑制されたことから，骨格筋中のDHEA及びDHTは糖代謝の調節に関与している可能性が考えられる35）．　ヒトを対象とした報告では，Vingren et al.は，若年男女を対象に一過性レジスタンス運動前後における骨格筋内の性ホルモン産生応答について検討し，男女ともに骨格筋中のテストステロン濃度及び17β-HSD，3β-HSDのタンパク質発現は運動前後に明らかな変化を認めなかった36）．一方，Sato et al.は，高齢者男性を対象に12週間のレジスタンストレーニングを実施し，加齢に伴い低下した骨格筋内の性ホルモン合成酵素のタンパク質発現の増大，骨格筋中のDHEA濃度，遊離テストステロン濃度，DHT濃度がトレーニングにより増大することを報告した30）．とくに運動に対する骨格筋における性ホルモン産生応答は，5α-reductaseを介したDHT産生が身体運動に鋭敏に応答する合成経路の一つとして考えられる3,37）．身体運動は骨格筋における性ホルモン産生の活性化因子と考えられるが，対象者，運動タイプ，運動負荷，性差，加齢などの影響を考慮する必要がある．さらに，骨格筋における性ホルモン産生がどのような刺激や調節によって活性化されるかについては今後より詳細な検討が必要と考えられる．

骨格筋適応の性差と性ホルモン：DHEAの働き

　レジスタンス運動は，血中テストステロン濃度を増大させるが，女性ではその種類や負荷方法に関わらず変化しないと考えられている23,38）．血中テストステロン濃度は，男性が女性と比べて約20倍と高い．しかし，血中テストステロン濃度が低い女性でも筋力増加や筋肥大はみられる．トレーニングによる相対的な筋力や筋肥大の増加率は男女ともにほぼ同様であることから39），女性においては，血中テストステロン濃度の低値を補う他のアンドロゲンが骨格筋の適応に関与している可能性が考えられる．　女性のテストステロンは，精巣が存在しないため，その大部分がDHEA由来であり，末梢組織においてテストステロンやDHT，エストロゲンへと代謝変換される40）．血中のDHEA及びDHEA-S濃度は，テストステロンと比べて100-500倍高く，エストラジオールと比べて1000-10000倍高いことから，テストステロンやDHT，エストラジールの前駆物質として働いていると考えられている27）．血中DHEA-S濃度はテストステロンにみられる顕著な血中濃度の性差は認められず，男女ともにほぼ同量である．若年男女を対象に一過性レジスタンス運動を行った検討

では，男女ともに運動直後に血中DHEA-S濃度が明らかに増大した23）．さらに，若年女性にレジスタンストレーニングを行った検討では，血中DHEA-S濃度が増大し，トレーニングによる筋量の増大と正の相関関係を示した41）．大学アスリート男女を対象に，等速性膝伸展筋力とDHEAの関係について検討した報告では，女性の血中DHEA-S濃度は下肢筋力と明らかな正の相関関係が認められ，女性アスリートにとって血中DHEA-Sレベルを高めることは筋力増強の一要因となり得る可能性が示された42）．このことから，DHEAは女性の血中テストステロン濃度の低値を補うアンドロゲンとして骨格筋の適応に関与している可能性が考えられる．　興味深いことに，身体運動に対する骨格筋中の性ホルモン濃度は，血中とは異なる反応を示す2,3）．雄・雌ラットを対象に一過性運動を行った検討では，雌ラットでは，骨格筋中のテストステロン濃度及びDHT濃度は運動後に明らかに増大した．一方，雄ラットでは，テストステロンからエストラジールの合成に働くP450aromタンパク質発現及び骨格筋中エストラジオール濃度が明らかに増大した2）．このことは，循環血液中にみられる性ホルモン濃度の性差を骨格筋局所にて補い，男女ともに身体運動による骨格筋適応を獲得できる性ホルモンの作用機序として働いている可能性が示唆される．

骨格筋の萎縮と性ホルモン

　加齢に伴い筋量や筋力の低下を呈する疾患であるサルコペニアは，筋タンパク質合成能の低下，タンパク質摂取量の減少，テストステロンやDHEAなどの血中アンドロゲン濃度の低下43）などが要因として考えられている．骨格筋の萎縮には，筋特異的ユビキチンリガーゼであるMAFbx/atrogin-1やMuRF1（muscle RING-finger pro-tein-1）が関与しており44），萎縮した骨格筋においてそれらの発現が増大している．一方，筋萎縮したラットへテストステロンを投与した場合，骨格筋におけるMAFbx/atrogin-1やMuRF1の発現が抑制され，筋萎縮抵抗性に働くことが報告されている45）．高齢者を対象とした検討では，DHEAの補充とレジスタンストレーニングの併用によって筋力が増大することが示されている46）．中高齢男性を対象に12ヶ月間の有酸素トレーニングと血中アンドロゲン応答について検討した報告では，血中DHT濃度は明らかに増大した47）．骨格筋における性ホルモン産生に関しては，閉経後女性の骨格筋中の性ホルモン濃度と筋パフォーマンスとの関連や28），高齢者へのトレーニングによって骨格筋中のアンドロゲン濃度の増大が報告されている30）．それゆえ，加齢に伴う血中アンドロゲン濃度の減少は骨格筋機能の低下に影響するが，中高齢期においても運動によって筋機能が向上する機序として，骨格筋における性ホルモン産生が関与している可能

460 相澤

性が考えられる．しかしながら，骨格筋のタンパク質合成・分解バランスに局所の性ホルモンが果たす役割については今後より詳細に検討する必要があると考えられる．

おわりに

　本稿では，性ホルモン産生器官としての骨格筋の可能性について述べ，運動，性差，加齢との関わりについて考察した．循環血液中の性ホルモン環境が異なる男女や加齢に伴い性ホルモン濃度が減少する高齢者において，身体運動による骨格筋適応過程の一部に骨格筋局所の性ホルモン産生が関与している可能性が考えられる．骨格筋における性ホルモン産生経路の存在は，循環血液中にみられる性差や加齢の影響を骨格筋局所にて補う機構として働いているかもしれない．さらに，骨格筋における性ホルモン産生は循環血液中や臓器間と連携し，骨格筋代謝の調節に作用している可能性が推察される．今後は，局所の性ホルモンが加齢や疾患により低下した骨格筋への作用メカニズムや運動によって骨格筋が改善する仕組みに関して，分子レベルから明らかにしてくことが必要と考えられる．

利益相反自己申告：申告すべきものはなし

　謝　辞　本研究の一部は，日本学術振興会科学研究補助金（24680070及び15H03091）の支援を受けて行われました．

参 考 文 献

 1） Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Jesmin S, Otsuki T, Mowa CN, Miyauchi T, Mesaki N. Expression of ste-roidogenic enzymes and synthesis of sex steroid hor-mones from DHEA in skeletal muscle of rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 292 : 577-584, 2007.

 2） Aizawa K, Iemitsu M, Otsuki T, Maeda S, Miyauchi T, Mesaki N. Sex differences in steroidogenesis in skel-etal muscle following a single bout of exercise in rats. J Appl Physiol 104 : 67-74, 2008.

 3） Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Otsuki T, Sato K, Ushida T, Mesaki N, Akimoto T. Acute exercise acti-vates local bioactive androgen metabolism in skeletal muscle. Steroids 75 : 219-223, 2010.

 4） Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS. Effects of testoster-one replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men--a clinical research cen-ter study. J Clin Endocrinol Metab 81 : 3469-3475, 1996.

 5） Giannoulis MG, Jackson N, Shojaee-Moradie F, Nair KS, Sonksen PH, Martin FC, Umpleby AM. The ef-fects of growth hormone and/or testosterone on whole body protein kinetics and skeletal muscle gene expres-sion in healthy elderly men : a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 93 : 3066-3074, 2008.

 6） Zammit PS, Partridge TA, Yablonka-Reuveni Z. The skeletal muscle satellite cell : the stem cell that came in from the cold. J Histochem Cytochem 54 : 1177-1191, 2006.

 7） Ramamani A, Aruldhas MM, Govindarajulu P. Impact of testosterone and oestradiol on region specific-ity of skeletal muscle-ATP, creatine phosphokinase and myokinase in male and female Wistar rats. Acta Physiol Scand 166 : 91-97, 1999.

 8） Xu T, Shen Y, Pink H, Triantafillou J, Stimpson SA, Turnbull P, Han B. Phosphorylation of p70s6 kinase is implicated in androgen-induced levator ani muscle anabolism in castrated rats. J Steroid Biochem Mol Biol 92 : 447-454, 2004.

 9） Hourdé C, Jagerschmidt C, Clément-Lacroix P, Vi-gnaud A, Ammann P, Butler-Browne GS, Ferry A. Androgen replacement therapy improves function in male rat muscles independently of hypertrophy and activation of the Akt/mTOR pathway. Acta Physiol

（Oxf） 195 : 471-482, 2009.10） Bauer ER, Daxenberger A, Petri T, Sauerwein H,

Meyer HH. Characterisation of the affinity of different anabolics and synthetic hormones to the human an-drogen receptor, human sex hormone binding globulin and to the bovine progestin receptor. APMIS 108 : 838-846, 2000.

11） Yoshioka M, Boivin A, Ye P, Labrie F, St-Amand J. Effects of dihydrotestosterone on skeletal muscle tran-scriptome in mice measured by serial analysis of gene expression. J Mol Endocrinol 36 : 247-259, 2006.

12） Basaria S, Lieb J 2nd, Tang AM, DeWeese T, Carducci M, Eisenberger M, Dobs AS. Long-term effects of androgen deprivation therapy in prostate cancer pa-tients. Clin Endocrinol （Oxf） 56 : 779-786, 2002.

13） Mauras N, Hayes V, Welch S, Rini A, Helgeson K, Dokler M, Veldhuis JD, Urban RJ. Testosterone de-ficiency in young men : marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity. J Clin Endocrinol Metab 83 : 1886-1892, 1998.

14） Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resis-tance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocri-nol 5 : 673-681, 2009.

15） Naessen T, Rodriguez-Macias K, Lithell H. Serum lipid profile improved by ultra-low doses of 17 beta-estradiol in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 86 : 2757-2762, 2001.

16） Spangenburg EE, Geiger PC, Leinwand LA, Lowe DA. Regulation of physiological and metabolic function of muscle by female sex steroids. Med Sci Sports Exerc 44 : 1653-1662, 2012.

17） Tiidus PM, Lowe DA, Brown M. Estrogen replace-ment and skeletal muscle : mechanisms and population health. J Appl Physiol 115 : 569-578, 2013.

18） Lee WJ, Thompson RW, McClung JM, Carson JA. Regulation of androgen receptor expression at the on-set of functional overload in rat plantaris muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285 : 1076-1085,

461性ホルモンと骨格筋

2003.19） Baltgalvis KA, Greising SM, Warren GL, Lowe DA.

Estrogen regulates estrogen receptors and antioxidant gene expression in mouse skeletal muscle. PLoS One 13 : e10164, 2010.

20） Migliaccio A, Castoria G, Di Domenico M, de Falco A, Bilancio A, Lombardi M, Barone MV, Ametrano D, Zannini MS, Abbondanza C, Auricchio F. Steroid-induced androgen receptor-oestradiol receptor beta-Src complex triggers prostate cancer cell proliferation. EMBO J 19 : 5406-5417, 2000.

21） Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic ac-tions of androgens. Front Neuroendocrinol 29 : 169-181, 2008.

22） Michels G, Hoppe UC. Rapid actions of androgens. Front Neuroendocrinol 29 : 182-198, 2008.

23） 相澤勝治, 秋本崇之, 林 貢一郎, 中村真理子, 村井文江, 目崎 登：一過性レジスタンス運動による血清steroid hormone応答, 体力科学, 50 : 293-302, 2001.

24） Willoughby DS, Taylor L. Effects of sequential bouts of resistance exercise on androgen receptor expression. Med Sci Sports Exerc 36 : 1499-1506, 2004.

25） Bamman MM, Shipp JR, Jiang J, Gower BA, Hunter GR, Goodman A, McLafferty CL Jr, Urban RJ. Me-chanical load increases muscle IGF-I and androgen re-ceptor mRNA concentrations in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 280 : 383-390, 2001.

26） Inoue K, Yamasaki S, Fushiki T, Okada Y, Sugimoto E. Androgen receptor antagonist suppresses exercise-induced hypertrophy of skeletal muscle. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 69 : 88-91, 1994.

27） Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol 78 : 113-118, 1991.

28） Pöllänen E, Kangas R, Horttanainen M, Niskala P, Kaprio J, Butler-Browne G, Mouly V, Sipilä S, Kovanen V. Intramuscular sex steroid hormones are associated with skeletal muscle strength and power in women with different hormonal status. Aging Cell 14 : 236-248, 2015.

29） Pöllänen E, Sipilä S, Alen M, Ronkainen PH, Ankar-berg-Lindgren C, Puolakka J, Suominen H, Hämäläinen E, Turpeinen U, Konttinen YT, Kovanen V. Differen-tial influence of peripheral and systemic sex steroids on skeletal muscle quality in pre-and postmenopausal women. Aging Cell 10 : 650-660, 2011.

30） Sato K, Iemitsu M, Matsutani K, Kurihara T, Hamao-ka T, Fujita S. Resistance training restores muscle sex steroid hormone steroidogenesis in older men. FASEB J 28 : 1891-1897, 2014.

31） Sato K, Iemitsu M, Aizawa K, Ajisaka R. Testosterone and DHEA activate the glucose metabolism-related signaling pathway in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 294 : 961-968, 2008.

32） Sato K, Iemitsu M, Aizawa K, Ajisaka R. DHEA im-proves impaired activation of Akt and PKC zeta/lamb-da-GLUT4 pathway in skeletal muscle and improves hyperglycaemia in streptozotocin-induced diabetes

rats. Acta Physiol （Oxf） 197 : 217-225, 2009.33） Sato K, Iemitsu M, Aizawa K, Mesaki N, Fujita S. In-

creased muscular dehydroepiandrosterone levels are associated with improved hyperglycemia in obese rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 301 : 274-280, 2011.

34） Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Mesaki N, Ushida T, Akimoto T. Endurance exercise training enhances local sex steroidogenesis in skeletal muscle. Med Sci Sports Exerc 43 : 2072-2080, 2011.

35） Sato K, Fujita S, Yamauchi H, Shiroya Y, Kitamura H, Minato K, Iemitsu M. The Exercise-Induced Improve-ment in hyperglycemia is Mediated by DHT Produced in the Skeletal Muscle of Zucker Diabetic Fatty Rats. J Diabetes Metab 4 : 239, 2013.

36） Vingren JL, Kraemer WJ, Hatfield DL, Anderson JM, Volek JS, Ratamess NA, Thomas GA, Ho JY, Fragala MS, Maresh CM. Effect of resistance exercise on muscle steroidogenesis. J Appl Physiol 105 : 1754-1760, 2008.

37） Yarrow JF, McCoy SC, Borst SE. Intracrine and myo-trophic roles of 5α-reductase and androgens : a re-view. Med Sci Sports Exerc 44 : 818-826, 2012.

38） Kraemer WJ, Gordon SE, Fleck SJ, Marchitelli LJ, Mello R, Dziados JE, Friedl K, Harman E, Maresh C, Fry AC. Endogenous anabolic hormonal and growth factor responses to heavy resistance exercise in males and females. Int J Sports Med 12 : 228-235, 1991.

39） Petrella JK, Kim JS, Cross JM, Kosek DJ, Bamman MM. Efficacy of myonuclear addition may explain dif-ferential myofiber growth among resistance-trained young and older men and women. Am J Physiol Endo-crinol Metab 291 : 937-946, 2006.

40） Orentreich N, Brind JL, Rizer RL, Vogelman JH. Age changes and sex differences in serum dehydroepian-drosterone sulfate concentrations throughout adult-hood. J Clin Endocrinol Metab 59 : 551-555, 1984.

41） Aizawa K, Akimoto T, Inoue H, Kimura F, Joo M, Murai F, Mesaki N. Resting serum DHEAS level in-creases after 8-week resistance training among young females. Eur J Appl Physiol 90 : 575-580, 2003.

42） Aizawa K, Hayashi K, Mesaki N. Relationship of muscle strength with dehydroepiandrosterone sul-fate （DHEAS）, testosterone and insulin-like growth factor-I in male and female athletes. Adv Exer Sports Physiol 12 : 29-34, 2006.

43） Lamberts SW, van den Beld AW, van der Lely AJ. The Endocrinology of Aging. Science 278 : 419-424, 1997.

44） Sacheck JM, Hyatt JP, Raffaello A, Jagoe RT, Roy RR, Edgerton VR, Lecker SH, Goldberg AL. Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional chang-es similar to those of muscle wasting during systemic diseases. FASEB J 21 : 140-155, 2007.

45） Pires-Oliveira M, Maragno AL, Parreiras-e-Silva LT, Chiavegatti T, Gomes MD, Godinho RO. Testosterone represses ubiquitin ligases atrogin-1 and Murf-1 ex-pression in an androgen-sensitive rat skeletal muscle

462 相澤

in vivo. J Appl Physiol 108 : 266-273, 2010.46） Villareal DT, Holloszy JO. DHEA enhances effects of

weight training on muscle mass and strength in elder-ly women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab 291 : 1003-1008, 2006.

47） Hawkins VN, Foster-Schubert K, Chubak J, Sorensen

B, Ulrich CM, Stancyzk FZ, Plymate S, Stanford J, White E, Potter JD, McTiernan A. Effect of exercise on serum sex hormones in men : a 12-month random-ized clinical trial. Med Sci Sports Exerc 40 : 223-233, 2008.