Sik ateşlenen çocuk(fazlası için )

SIK ATEŞLENEN ÇOCUKDr. Can ÖZTÜRK

NE ZAMAN İMMÜN YETMEZLİK ?

2

Ağır Kombine İmmün Yetersizlik (SCID)

4

AKİY önemli ipuçları

• Yaşamın ilk haftalarında /aylarında görülen ağır KLİNİK

• Daha sık VİRAL veya MANTAR enfeksiyonları

• Sık KRONİK DİYARE (sıklıkla ‘gastroenterit’ olarak adlandırılır)

• Sık SOLUNUM ENFEKSİYONU ve MONİLİAZİS

• GELİŞME GERİLİĞİ (aşikar bir enfeksiyon olmadan?)

• LENFOPENİ (Sıklıkla gözden kaçar)

5

Pediatrik AcilAğır Kombine İmmün Yetersizlik (SCID)

Hem humoral hem hücresel fonksiyon bozukluğu

Pozitif aile öyküsü %50-60

Yaşamın ilk yılında, mutlak lenfosit sayısı <1500/mm3

KİT yaşamın ilk 3 ayı içersinde yapılırsa, %95 sağ

kalım şansı, yapılmazsa hemen hemen ex

6

7

8X-SCID, 4/12, ‘Graft Versus Host’ un neden olduğu ekzantem

9OMENN SENDROMU

10OMENN SENDROMU, 2/12, Eritrosqumöz ekzantem ve saç kaybı

11OMENN SENDROMU; Eritrodermik rash ve aksillada lenfadenopati

12PNP (Purine Nucleotide Phoshorylase) AKİY, iradiye kan sonrası GVH

13MHC class II eksikliği, BCG sonrası abse

14

SCID, Pnemocystis carinii, interstitial pneumonitis

OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR

15


AİLE ÖYKÜSÜNÜ HATIRLAYIN

•AKRABA EVLİLİĞİ

•AÇIKLANAMAYAN ERKEN BEBEK ÖLÜMLERİ

•OLASI BİR İMMÜN YETMEZLİĞİN AİLE ÖYKÜSÜ PATERNİBENZER SEMPTOMLARIN AİLEDE BULUNMASI

(kadınların taşıyıcı erkeklerin etkilendiği kalıtım veya kalıtımın iyi bilinen farklı bir modeli)

16

17

X-kalıtım PrimerİmmünHastalıklar

ERKEN TANIYA ULAŞIMDA EN PRATİK NOKTA!

Yineleyen, inatçı, fıratçı enfeksiyonlar

Aile öyküsü (akraba evliliği, açıklanamayan erken bebek ölümleri ve olası bir immünyetmezliğin aile paterni)

Eşlik eden klinik bulguların hatırlanması

18

Olağan dışı (anormal) saç görünümü

İmmünolojik dokuların gelişim geriliği

(yokluğu); timüs, lenf nodları ve tonsiller

Anjioödem ( ürtiker eşlik etmeksizin)

Ataksi

Otoimmünite

Aile bireylerinde otoimmün hastalık

Kanama eğilimi, trombositopeni, küçük

trombosit

Konjenital kardiyak anomaliler

Kronik ishal (malabsorbsiyon, pankreas

yetersizliği)

Göbek kordonun geç düşmesi (> 4 hf)

Süt dişlerinin değişmesinin gecikmesi

Dişlerin düzensizliği veya diğer

anomaliler

Yaşıtlarına göre

fiziksel, bilişsel, davranışsal ve sosyal

gelişimde gerilik


FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULARP.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir

19

Tedavisi zor obstrüktif akciğer hastalığı

Çomak parmak

Dismorfizim

Ağır ekzama, dermatit

Açıklanamayan EOZİNOFİLİ

Yüz anormallikleri

Gelişme geriliği (çocuk) veya aşırı

zayıflama (erişkin)

FAGOSİTLERDE dev granüller

Ağır gingivostomatitis, yineleyen aftlar

‘Graft-versus host’ ; transfüzyon sonrası

veya anneden infanta transfüzyon

Güneş ışığına aşırı duyarlılık

HİPOKALSEMİK nöbetler

Aşırı lenfadenopati


FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULARP.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir

20

Lenfopeni

Malignite (ağırlıklı olarak lenfoma)

Mikrosefali

Yeni doğanın eksüdatif eritrodermisi

Organomegali (dalak, karaciğer)

Parsiyel albinizm, soluk cilt

Kötü yara iyileşmesi; skar

Retinal lezyonlar

Kaburga anormallikleri

Büyümenin duraklaması veya orantısız

büyüme

Telenjektazi

Timoma

Açıklanamayan

bronşektazi, pnömotaseller, interstisyel

akciğer hastalığı

Vaskülit


FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULAR

P.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir

21

Primer İmmün YetmezlikKlinik Sınıflandırılması

2

10

18

20

50

0 10 20 30 40 50 60

kompleman yet.

Hücresel yet.

Fagosit boz.

Kombine yet.

Antikor yet.

Seri 1

Bonilla F., et.al. Practice parameter for the diagnosis and treatment of primary immunodeficiency. Annals of

Allergy, Asthma, & Immunology. May, 2005 (volume 94).

22

Çocuk ve erişkinlerde primer antikor eksikliği başlıca nedenleri

Yaş Çocuk Erişkin

<2 SÇGHX-bağlantılı agamaglobülinemiHiper-IgM

X-bağlantılı agamaglobülinemiHiper-IgM

3-15 Selektif antikor eksikliğiCVIDSelektif IgA eksikliği

16-50 Selektif antikor eksikliğiCVIDSelektif IgA eksikliği

>50 Timoma ile antikor eksikliği

23

< 5 mg/dl

> 2 yaş

< 500 mg/dl

> 1 yaş

İMMÜN FONKSİYON TESTLERİSerum immunoglobulin(IgG, IgM, IgA) and IgG subclass concentrations in healthy children: a study using nephelometric technique.

The Turkish Journal of Pediatrics 2005; 47: 19-24

24

Total Ig G<500 mg/dlIgA <5 mg/dlIgM <15 mg/dlIgG <200 mg/dlIgM 150-1000 mg/dlIgE >1500 mg/dl

ŞABLONLAR

CD3+ %70-80

CD19+ %15-20

CD4+

CD8+

CD16+CD56+ %10-15

Aktive T hücresi

LENFOSİT SUBTİPLERİ

İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ

27

En Sık Görülen İmmün YetersizlikIgA Eksikliği

1. Serum IgA < 5 mg/dl

2. Normal IgG ve IgM

3. Normal hücresel immünite

4. Normal antikor yapımı

Sağlıklı kan bağışlayan ve serum IgA düzeyi <0.08 g / l bireyler 20 yıl izlendi

Tekrarlayan / ciddi bakteriyel enfeksiyonlar

RR * 3-4

Otoimmün hastalıkSistemik / spesifik organ

RR * 2 RR * 6

Gıda (süt) intoleransıRR * 2-4

RR: relatif risk 28

29

Erişkin Dönemde Ortaya Çıkan Klinik Olarak En önemli-sık Primer İmmün Yetersizlik; CVID

Heterojen bir grup hastalık

Çocukluk (6-10 yaş), erişkin (26-30 yaş) pik yapar

Hastaların 2/3 erişkin dönemdedir

Tümünde kusurlu antikor oluşumu ve Ig azalması var

Total Ig seviyesi tanı anında 300 mg/dl’nin altında, IgG 250

mg/dl’nin altında

Tanı konulduğunda hedef organ hasarı gerçekleşmiştir.

30

31

32

33

1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik

Yineleyen KBB ve Solunum yolu hastalıkları

Sel. Antikor. yet.CVIDKompleman. Yet.Bazı Fagositer. yet.(nötropeni)WASHIV

Ekstra-sellülerbakteriler

Giardia-gelişmegeriliği

Enteroviral enfek.-meningoansefali

AçıklanamayanBronşektazi

Protokol 1’e git

Çoğu P.İ.Y Ø

Hayati tehlike ⇩

A.E (-) ⇨ 6.

Sık: Sigara,Astım,Fe(-), GÖRNadir: Kistikfibroz, YCA, Kong. Anomali, BPD, Protein kaybıDaha nadir: silierdisk. α1(-)

P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri

34

Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi–stage diagnostic protocol designed for non-immonologistsClinical and Experimental Immunology, 2006, 145:204–214

Adım 1 Ağır antikor eksikliği ve nötropeni, DIŞLAYINUygulama

Tam kan sayımı (Trombosit volümü, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve

eozinofil sayısı), Ig-G, Ig-M ve Ig-ASonraki Adım Nötropeni: Protokol 3, adım 2. Agamaglobülinemi adım 3.

En az bir izotip azalmış: adım 2. Ig-A yet.: adım 2.Normal sonuçlar: tekrarlayan meningokok durumunda adım 2b; tekrarlayan KBB ve solunum yolu enfeksiyonlarında klinik durumun düzelip düzelmeyeceğini görmek için 3-6 ay bekleyin; sorun devam ederse adım 2(a+b).

Adım 2a Antikor eksikliği

Uygulama İlaçlar, lenfoid malignite ve immünglobulin kaybı (idrar, gaita) ikincil değilse: aşı yanıtlarını (booster) (tetanoz; >2-3 yaş ankonjuge pnömokok aşısı; yaşa uygun tanımlanmış seviyenin üzerindeki artış (+) kabul edilir). IgG subgrup ve M-proteinlerini akla getirin.

Sonraki Adım adım 3

Adım 2b Kompleman eksikliği

Uygulama CH50 ve AH50. MBL akla getirin. Anjioödem durumunda; C1- inhibitör düzeyi, atak sırasında C4

Sonraki Adım adım 3

35

Adım 3 İmmünolojik inceleme devamı Olası tanılar

Agamaglobülinemi (Adım1) lenfosit alt tipleri, lenfosit proliferasyontestlerini düşünün, olası defektin genetik incelemesi

Agamaglobülinemi (x kalıtım veya otozomal resesif)

Adım 2a, normal sonuçlar İzlem. Sorunlar devam ederse, 1-2 yaş sonrası IgG,-A,-M ve IgG alt guruplarını, 3-4 yaş sonrası aşı yanıtlarını tekrarla. Protokol 3’ü düşün. Lenfosit alt tipleri!

i.Y Ø, İzole IgA(-), gelişmekte olan CVID. TLR-sinyalizasyon eksikliği (IRAK4) (Ak eksikliği ile ilişkili değil)

Adım 2a’da anormal sonuçlar

IgA ve/veya IgG2 eksikliğiAnormal aşı yanıtlarıHipogamaglobulinemi

Lenfosit alt tipleri, olası defektin genetik incelemesi . Lenfosit proliferasyontestlerini düşünün, kromozamal analiz, stimülasyon sonrası CD40, CD40L, α-FP.

Polisakkarit antikor eksikliği, SÇGH, CVID±timoma, XLP, HIGM, WHIM, ICF, AT, Nijmegen breakage, Bloomsendromları ve WAS.

Sonra Adım2b CH50 veya AH50 anormal olması; kompleman bileşenleri tek tek belirlenmeli (C1q,C2,C4,C5-C9). ANA. Anjiyoödem durumda; C1-inhibitör fonksiyonu (düzeyi normal olsada)

Kalıtsal kompleman eksikliği, kompleman tüketimi (SLE). Herediter anjiyoödem.

ANA, anti-nükleer antikor; CH50, klasik kompleman yolun hemolitik testi; AP50, alternatif kompleman yolun hemolitik testi; AT, ataksi

telanjiektazi; CVID; common variable immunodeficiency (yaygın değişken immün yetmezlik); HIGM, hiper-IgM sendrom; ICF, immün

yetmezlik, sentromerik istikrarsızlık ve dismorfik yüz görünümü sendromu; IRAK4, interlökin-1 reseptör-ilişkili kinaz 4; MBL, mannan bağlayıcı

lektin; SLE, sistemik lupus eritematozus; SÇGH, süt çocuğu geçici hipogamaglobülemi; TLR, Toll-like reseptör; XLP, X'e bağlı lenfoproliferatif

sendrom; WHIM, siğiller, hipogamaglobulinemi, enfeksiyonlar, myelokathexis sendromu.36


Erken bebeklik gelişme geriliği

T-lenfosit yet.

STAT1 yet.

ІκBα de hipermorfikmutasyonlar

Virüsler, mantarlar, Prozoalar,İntrasellülerbak.

İnatçı ishal, fırsatçı enfeksiyonlar ve ağır seyretmesi. Graft-versus-host, Ekzama.

Protokol 2’ye git

Az bir grup PİY, ancak tanıda ve KHN’de⇩, sağ kalmayı ⇩. Gelişme geriliği diğer nedenler i ve İ.Y testleri paralel olmalı.

Çeşitli GI, renal, kardiyopulmoner, endokrin, nörolojik, metabolik ve konjenitalnedenler. Malignite. Pbzehirlenmesi. Perinatal enf.


37

Adım 1 SCID ve AIDS ekarte etmek için tereddüt etmeyin

Uygulama

Tam kan sayımı (trombosit hacmi, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve eozinofil

sayıları), IgG, IgA ve IgM, lenfosit alt tipleri, HIV testleri.Sonraki Adım HIV-pozitif: uygun tedavi.

Agamaglobülinemi, lenfositopeni: 2. adıma geçin. Normal sonuç, ancak herhangi iyileşme, başka bir tanı yok: 2. adıma geçin

→ SCID olasılığı acildir! Erken kök hücre nakli hayat kurtarabilir.

Adım 2 (Ağır) Kombine immün yetmezliğin farklı formlarını belirleyin

Uygulama Lenfosit proliferasyon testleri.CD40(L), STAT1, IκBα, lenfosit alt tiplerini belirle.Agamaglobülinemi yoksa; IgG alt tipleri, aşı boster yanıtları, M-proteinler.

Sonraki Adım Anormal sonuç: 4. adıma gidin.Normal sonuçlar: Protokol 3 gidin.

Adım 3 T lenfositler ve makrofajlar arasındaki iletişim bozukluklarının tanımlanması

Uygulama T lenfosit / makrofaj iletişimi (IL12, IL12-reseptör, IFN-γ reseptör, STAT1); uzman bir merkeze sevk .

Sonraki Adım Olası tanı: bu faktörlerin birinde kusur saptanması.Normal sonuçlar: 1. adıma gidin (henüz saptanamadıysa).

38

Adım 4 Devam Olası tanı

Tanı belli değil, klinik durumuyeniden gözden geçirin

Kimerizm test i (anne T lenfositleri), olası enf. analiz (viral-PCR, kültür, seroloji, BAL, histoloji ve kültür için organ biyopsisi düşün; fırsatçı patojenleri uygun tekniklerle saptamaya çalışın).

Tanı belli değil,immün sistem için ek inceleme

İn vitro sitokin üretimi, in vivo fonksiyon testleri (örneğin neoantigenile stimülasyon; PPD veya kandida deri testleri), kemik iliği incelemesi, lenf nodu biyopsisi düşünün. NK hücre sitotoksitesi.

SCID (γc, JAK3, RAG1, RAG2, CD3γ, CD3δ, CD3ε, ADA, PNP, Artemis, IL7-R, IL2-R, HLA-eksikliği, Zap-70, CD45), Omennsendromu, WAS, kıkırdak saç displazi, ağır DiGeorge, X kalıtım hiper-IgM, CMC, EDA-ID (NEMO, IκBα). Retiküler disgenezi. CD16 eksikliği.

Klinik ve labor. bulgulara göre altta yatan defekti bulmaya çalışın

Olası genetik kusurun belirlenmesi; ürik asit, ADA, PNP, α-fetoprotein, eğer boy kısalığı ya da orantısız büyüme varsa uzun kemiklerin direkt grafi incelemesi, timus boyutu (göğüs direkt grafi , ultrason), kromozom analizi, radiosensitivite testleri, 22q11 analiz, klonalite çalışmalar (Vβ gen kullanımı) düşünün.

ADA, adenozin deaminaz ; BAL, bronkoalveoler lavaj; CMC, kronik mukokutanöz kandidiyazis; HIV, insan immün yetmezlik virüsü; HLA, insan

lökosit antijen; IFN, interferon; IL, interlökin; JAK, janus kinaz; PCR, polimeraz zincir reaksiyonu, PNP, pürin nükleozid fosforilaz ;

RAG, rekombinasyon aktive gen; SCID, ağır kombine immün yetmezlik; SCT, kök hücre nakli; STAT, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü;

Zap, Zeta-ilişkili protein; WAS, Wiskott-Aldrich sendromu.39


Yineleyen piyojenikenfeksiyon

Fagosit yetersizlikleri,

Fagosit fonksiyon defektleri,

nötropeni.

Başlıca S.aureusbazen kebsiella, E. Coli, enterobakter, pseudomanas, salmonella. İnvaziv mantar enf(dissemine candida, aspergillus, nocardia)

Vucut yüzeyleri, iç organlar, kemikler de enfeksiyon. Açıklanamayan granülomatözyangı. Zayıf yara iyileşmesi.

Protokol 3’ e git.Fagosit fonksiyon defektleri nadirdir ve nadiren derhal yaşamı tehdit eder.

Nötropenidaha sıktırveKolaycasaptanır.

Nötropeni: İatrojenik, hematolojil, malignite,aplastik anemi ve bozulmuş deri (ekzama, yanık)


40

Adım 1 Nötropeniyi tanımlayın Olası tanılar

Uygulama Tam kan sayımı (mutlak nötrofil sayısı,

mikroskopik değerlendirme); ateş ve enfeksiyonun siklik paterninde ardışık (hiçbir kanıta dayalı rehber yok; 3-6 hafta süresince 3 × hafta TKS ) yapılmalı

Siklik nötropeni, Chediak-Higashisendromu (dev granüller), spesifik granül eksikliği (iki loblu çekirdek), aspleni (Howell-Jolly cisimcikleri).

Sonraki Adım

Nötropeni: 2. adıma geçin. Normal sonuçlar: IgG, IgA ve IgM, CH50 belirlemek; 3. adıma geçin. Nötrofili: 3. adıma gidin.

Adım 2 Nötropeni nedenini belirlemek Olası tanılar

izole nötropeni

Sekonder nedenleri düşünün. İlaç kullanımı, otoantikorlar, ANA, C3/C4, RF, ANCA, Coombs, IgG, IgA ve IgM. Normal kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar, kültür), kemotaksis testleri ( G-CSF, prednizon), pankreas fonksiyon testleri. Metabolik bozukluk ve uygun testler düşün.

İlaca bağlı nötropeni, izole otoimmün nötropeni, nötropeni ile komplike sistemik otoimmünhastalık, agamaglobülinemi, bazı metabolik bozukluklar (örneğin Pearson sendromu), Shwachman-Diamond sendromu, Kostmannsendromu.

pansitopeni Kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar, mmünfenotipleme)

Hematolojik malignite, aplastikanemi 41

Adım 3 Fagosit fonksiyon defektlerini belirleyin Olası tanılar

Uygulama Fagosit fonksiyon testleri Serum IgE. Saç değerlendirme si. CD11/18 ve sLeX ekspresyonu (nötrofili durumunda akım sitometrisi ile değerlendir)

CGD, hiper-IgE sendromu, Griscellisendromu, G6PD eksikliği, MPO eksikliği, LAD, SGD.

Normal sonuçlar

Protokol 1 git. Selektif antikor eksikliği, komplemaneksikliği, CVID. TLR sinyal eksikliği.

Periyodik ateş sendromu düşünün. IgD PFAPA, Hiper-IgE sendromu, FMF, Hibernian ateş.

Adım 4 Devam

Mümkünse altta yatan genetik bir defekt belirleyin

örneğin, NADPH oksidaz kodlayan gen, nötrofil elastaz gen ELA2, LYST gen, SBDS gen, miyozin 5A gen, G6PD genlerden birinde mutasyon

ANA, anti-nükleer antikor; ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikor; C, kompleman bileşeni; CGD, kronik granülomatöz

hastalık; CVID, common variable immunodeficiency;FMF, ailesel Akdeniz ateşi; G-CSF, granülosit-koloni stimüle edici faktör;

G6PD, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz; MPO, miyeloperoksidaz; NADPH, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat;

PFAPA, periyodik ateş, aftöz stomatit-farenjit-servikal adenopati; RF, romatoid faktör; SBDS, Schwachman Bodian-Diamond

sendromu; SGD, nötrofil-spesifik granül eksikliği; sLeX, sialyl Lewis X; TLR, Toll-like reseptör.42


Fırsatçı enfeksiyon veya enfeksiyonların alışılmadık şiddetli seyri

T lenfosit yet. (HIV hatırla), STAT1 yet, ІκBα de hipermorfik mutasyonlar, X’e bağlı lenfoproliferatifhastalık

Başlıca İntrasellüler bak (Mikobakteri) ve salmonella, virüs, mantar, prozoalar.

Yaşamın daha sonraki evrelerinde

görülebilir

Protokol 2’ye gitSık görülen bir hastalığın nadir bir kliniği, immünyetmezlikdendaha fazladır. Erken evrede immün tarama testleri yapılmalı, altta hayati tehdit oluşturan i.Y. olabilir

Virülan patojen, bozulmuş bir genel durumda sekonder İ.Y neden olur. (malignite, malnütrisyon, kronik hastalık ve immünosupresiftedavi)


43


Aynı tip patojenle yineleyen enfeksiyon

Patojenin türüne bağlıİntrasellüler bakteri: Sitokin üretimi için T lef.-makrofaj etkileşimi; IFN-γ karşı otoantikor, Meningokok: Kompleman yet.; Bazı antikor yet. Kandida: T-lenf. Yet.; KMK, Kapsüllü bakteriler: Antikor yet. Pnömokok: IRAK-4 yet. CRP’de artış/gecikmiş ateş –yok: IRAK-4, NEMO, ІκBα yet. Kapsüllü bakteri sepsis: Aspleni. Aşırı siğiller: epidermodysplasiaverruciformis, WHIM. Herpes virüs: NK-hüc. Yet, X’e bağlı lenfoproliferatif send.

Normalde yineleyen diğer enfeksiyonlar

m.o türüne bağlıİntrasellüler m.o :protokol 2 adım 3.Meningokok:protokol 1Kandida:protokol 2 ve 3Kapsüllü bakteri:protokol 1; sepsis(+) ⇨US ; dalak?

Virüsler:protokol 2Çoğu olgu PİY yok, yineleyen enf. hayati tehdit eder. Tarama garantidir.

Artmış maruz kalma, koinsidens.

İlk enfeksiyonun yetersiz tedavisi.

Anatomik defekt(fistül)


44

IFN RR1

R2

IL 12IL12R

1

2

IFN

TH1 LenfositMakrofaj

IRF1İNOS

Mikobakteri

JAK1+2STAT- 4

İnterferon gamma yapımında bozukluk

Non-tüberküloz bakterilerle Dissemine Enfeksiyon


Anjioödem C1 inhitör yet. ------------------------ Tetikleyici faktörle ilişkili (stres, travma,

mens). Semptomlar >24 st sürer. Akut batın taklit edebilir.

Protokol 1 adım 2B Alerji, malignite, otoimmünite, ACE-inhibitör tedavi


46


Otoimmünveya kronik inflamatuvar

hastalık; Lenfo-proliferasyon

immündisregülayon

Ak. -⇨ (CVID, sIgA-);

kompleman yet. (erken komponent) veya

hatalı hücre ilişkili bağışık (WAS, KMK).

Apotoz bozukluk:Kaspaze8/10, FAS/FASL. XLP. Poliendokrinopati±KMK (APECED; AIRE

gen), enteropati ile (IPEX; FOXP3gen).Periyodik ateş snd.

------------------- --------------------- İmmünglobulinler, CH50, Tam kan sayımı,lenfosit alt tipleri, ateş⇨ AFP, organ spesifik Aktaraması

Otoimmün , kronik inflamatuarve lenfoproliferatifhastalıklı çoğu olguya yineleyen enfeksiyonlarla ilişkili değildir. Birliktelik durumunda veya atipik olgularda immün yetmezlik olasılığı daha yüksekdir. Uygun literatür gözden geçirilmeli.

Sendromlarla özgül birliktelik

Değişken. İmmünyetmezliğin derecesi değerlendirilmeli

Farklı sendromlarda immünyetmezliğin farklı formları / enf. problemleri var.

Klinik özellikleri tanımlanmış send

(Di-George,

AT, Nijmegen breakgesnd.,EDA-ID)

İmmünglobulinler, Tam kan sayımı, lenfosit alt tipleri, Düşünülen send. özgün testler.

sendromla ilişkili literatür gözden geçirilmeli.


47

48

Tekrarlayan Enfeksiyon; ilk İmmünolojik testlerTam kan sayımı, mutlak lenfosit/nötrofil ve eritrosit sedimentasyon hızı

Tarama testi

Mutlak lenfosit sayısı

Mutlak nötrofil sayısı

Trombosit sayısı / volümü

Eritrosit sedimentasyon hızı

Normal sonuç; OLASI DEĞİL

T hücre defekti

Kongenital – akkiz nötropeni, LAD

Wiskott Aldrich Sendromu

Kronik bakteriyel / mantar enfeksiyon

İmmün Sistem

B hücre

T hücre

Fagositik hücre

Kompleman yetersizliği

Test

IgA (normal değil IgG Ve IgM); izohemaglütininler; Tetanoz, H. İnflueanza ve S. pneumoniae Ak

Absolü lenfosit sayısı; C. albicans deri testi

Mutlak nötrofil sayısı; ‘Burst’ teti

CH50

Bir çok PİY, tarama testlerinin doğru kullanımı ile minimum maliyetle dışlanabilir.49

50

Mortalite

Morbidite

Primer İmmün YetmezlikTANI YOK

• EXİTUS

• BRONŞEKTAZİ

• GELİŞME GERİLİĞİ

YANLIŞ TANI

• GENETİK DANIŞMA YOK

• PROFİLAKSİ YOK

• ANTE NATAL TANI YOK

• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ

51


• EXİTUS

• BRONŞEKTAZİ


YANLIŞ TANI





52


• EXİTUS

• BRONŞEKTAZİ


YANLIŞ TANI





53

Primary immunodeficiency diseases: Practice among primary care providers and awareness among the general public, United States, 2008Genetics IN Medicine • Volume 12, Number 12, December 2010

54

ON UYARICI BULGUJeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board

Hendershot, R.W., et. al. Frequency of the 10Warning Signs among Patients with Primary HumoralImmune Deficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2003

55

Primer İmmün Yetmezlik

ERKEN TEŞHİS

GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR

Daha fazla hekim, bu hastalıkların klinik ve

laboratuar bulgularına aşina oldukça, PİY

hastaları daha uzun süre yaşayacak ve daha

iyi bir yaşam kalitesine kavuşacak.

56

57

PRİMER İMMÜN

YETERSİZLİKLER GERİ

DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR

OLUŞTURMADAN

TARAMA PROĞRAMLARI

İLE TARANABİLİR

TAM KAN SAYIMI TÜM

YENİDOĞANLARIN KORD

KANINA

UYGULANSA, AKİY

DOĞUMDA TESBİT

EDİLEBİLİR VE YAŞAM

KURTARICI KÖK HÜCRE

NAKLİ BU İNFANTLARA

ZAMANINDA YAPILIR

58

RESİMLERİN KAYNAĞIThe Great Ormond Street Colour Handbook of PAEDIATRICS AND CHILD

HEALTH

Strobel S., Marks S. D., Smith P. K., El Habbal M. E., Spitz L

Manson Publishing 2007

Chapter 16Immunology

Jones A, Gerritson B, Goldblatt D, Strobel S

59

• X-linked LYMPHOPROLIFERATIVE disease

Duncan’ın hast./ Purtilo send.

EBV karşı genetik yetersizlik

Pan-hipogamaglobulinemi, aplastik anemi veya B hücreli lenfoma / lenfoproliferatifhastalık

SH2D1A: SLAM-associatedprotein (SAP)

Transplantasyon yoksa, %80 mortalite

DİGEORGE SENDROMU

VELOKARDİYOFACİAL SENDROMLAR

FISH / 22q11

Mikrognati

Balık ağzı

Dar flitrum

Düşük kulak

Hipertelorizim

APLAZİ HİPOPLAZİ

CD3 % 30 - 45

61

62

63

İnfantta saptanması önemli

GVHD / Tüm kan ve kan ürünleri iradiye edilmeli

Canlı aşılar yapılmamalı

Tekrarlayan veya alışılmadık bakteriyel enfeksiyonlu

hastalarda tam kan sayımı (mutlak lenfosit/nötrofil)

immünglobulin ve kompleman düzeyleri normalse, T-

hücre ve fagositik hücre fonksiyonların araştırılması

gerekli olabilir

64

Granülosit fonksiyon belirlenmesi için protokol

Oksidatif ‘burst’ ve flow sitometriBir uyarıcı (PMA, LPS) ile nitroblue tetrazolium testi (NBT) Chemoluminescence testiDihydrorhodamine kullanarak flow sitometrik analiz (DHR)İmmunfenotipleme (CD18, CD11)

Kemotaksis, granül içerikleri, bakteri öldürme, fagositozBir kemoatraktan (ör. FMLP) göç Elektron mikroskobu ile granül içeriğinin İmmünohistokimyasıBakteri öldürme (ör. Staphylococcus aureus)Fagositoz (ör. zymosan alımı)

65

66

Herhangi bir yaşta başlar, genellikle erken çocukluk döneminde - 2/3, X-kalıtım

Deri, akciğer, lenf notlarının ve diğer derin organların yineleyen bakteriyel-mantar enfeksiyonları; yaygın granulomatoz formasyon

Katalaz pozitif bakteri ve mantarlar, özellikle Aspergillus

NBT: normalde normal fagositler mor rengi, sarıya çevirir

CHRONIC GRANULAMATOUS disease

67

68

69

70

71

• X-Kalıtım– X-kalıtım aile ağacı

– %30 yeni mutasyon

• 1/50,000-100,000 canlı doğum

• B hücresi, periferde yok veya % 2’nin altında

X-linkedAGAMMAGLOBULINEMIA

Lenfosit alt tipleri ve fonksiyonları in vitrobelirlenmesi de temel bir protokol

CD3 + T lenfositleriCD3 + / CD4 + Yardımcı T lenfositleriCD3 + / CD8 + Sitotoksik T lenfositleriCD3 + / HLA-DR + Aktive T lenfositlerCD3 + / CD4-/CD8- ‘Çift-negatif' T hücreleriCD3 + / TCR-γδ + T lenfositleri AltkümeCD19 + ve CD20 + B lenfositleriCD3-/CD16 + ve / veya CD56 + NK hücreleri

Mitojenler (örnek. PHA, PMA + ionomycin, PWM)Monoklonal antikorlar (örnek, CD2 ± CD28, CD3 ± CD28) Antijenler (örnek, tetanoz, güçlendirici aşı sonra)allojenik hücreler

Kısaltmalar; CD: cluster of differentiation, CFSE: carboxyfluorescein succinimidyl ester, HLA: human leucocyteantigen, NK: natural killer , PHA: phyto haemagglutinin, PMA: phorbol myristate acetate, PWM :pokeweedmitogen, TCR:T-cell receptor.

72

73

Birden fazla genetik defekti içeren bir sendrom

Hipogammaglobulin ve yüksek/normal IgM

IgG ve IgA’nın düşük, IgM’nin normal ve yüksek olması ortak özellik

HIGM

74

75

76

• Louis-Bar send./ Vogt’in hast.

• APECED

– AIRE: autoimmune regulatory

– Autoimmune PolyEndocrinopathy

– Candidiasis

– Ectodermal Dystrophy

CHRONIC MUCOCUTANEOUS CANDIDIASIS

77

78

79

80

Timik hipoplazi

Beyaz hücrelerde kromozamal frajilite

Yüksek alfa-fetoprotein

ATM gen

ATAXIA-TELANGIECTASIA

81

82

83

Cilte, gözde ve saçta hipopigmentasyon

Sık enfeksiyon-ağır immün yetersizlik

Kanama diatezi-hepatosplenomegali

Periferik lökosit ve diğer hücrelerde anormal dev granüller

LYST gen (CHS1 gen)

10 yaşından önce hızlandırılmış faz-ex

CHEDIAC-HIGASHI syndrome

84

Hermanski-Pudlak send: 10q23 gen

Griscelli send: 15q21 gen

PAID: parsiyel albinizm, immün yetersizlik: 15q21 gen

CHEDIAC-HIGASHI syndrome

85

86

87

88

Artmış IgE, yaşa bağımlı olarak değer değişir, 1 yaş altında >1000 IU/ml, daha büyük çocuklarda 10,000-20,000 IU/ml

Artmış eozinofili, 700/mm3

Kronik ekzama

Yineleyen ciddi enfeksiyonlar, stafilokok

Kaba yüz görünümü, >16 yaş’dan sonra belirgin

Anormal diş

Eklemlerde hipereksitabilite

Kemik kırıkları

HYPER IgE (Job) Syndrome

89

90

91

LAD1: Kromozom 21’deki lymphocyte function-associatedantigen-1 (CD11a), ortak beta subunit (CD18)

Geç kordon düşme sendromu, > 3 hf

Normal koşullarda BKH:15,000- enf, 40,000/mm3

Normal pü formasyonu olmadan büyük ülser sellülit

Yara iyileşmesinde displastik skar

LEUKOCYTE ADHESION DEFECTS

92

93

94

95

4.5/12, Erkek, Menemen

•Öksürük, hırıltılı solunum, inatçı pamukçuk

•İkinci doz aşılar yapılamamış

CD3:%1

CD19:%95

CD4:%1

CD8:%1

CD16+CD56:%1

AT:%1

IgG: 108 mg/dl

IgM: 30 mg/dl

IgA: >6 mg/dl

ABSOLU LENFOSİT SAYISI 1100/mm3

T (-) B (+) NK (-) SCID

AGAMMAGLOBULİNEMİ

IgG; 146 mg/dl

IgM; 73.8 mg/dl

IgA; <5.7 mg/dl

Anti-Tetanoz; 0.012 Iu/ml (N>0.1)

Anti-Hib; 0.010 g/ml(N>1.0)

CD3; %81, CD19; %1, CD4; %26, CD8;

61, CD 16+56; %9, CD3 +HLA-DR; %38

22/12, Erkek, 6 aydan sonra ağır sinopulmoner enfeksiyonlar

TONSİL İZLENMEDİ, PERİFERİK LENF DOKUSU SAPTANMADI

Primer İmmün Yetmezlik

• Genellikle genetik bir temeli vardır

98

99

İmmün Yetmezlik

100

İmmün yetmezlik

İNSİDANS 1/10.000

(Selektif IgA HARİÇ)

%40 ilk yaşta

%40 ilk beş yaşta

%15 beş-onaltı yaş arası

%5 on altı yaş sonrası

101

102

İmmun Sistem Hastalıkların Sıklıkları

SCID 1/66,000

DiGeorge Syndrome 1/66,000 DiGeorge/VCSF del ch22q11 1/3000-4000

X-Linked Agammaglobulinemia 1/100,000

Common variable immunodeficiency 1/83,000

Chronic mucocutaneous candidiasis 1/100,000

Chronic granulomatous disease 1/180,000Stiehm, Immunologic Disorders of Infants and Children, 4th ed. 1996; Ochs, Smith and Puck, Primary Immunodeficiencies: A Molecular and Genetic Approach, 1999.

CH50 AH50

KLASİK YOL ANORMAL NORMAL

ALTERNATİF YOL NORMAL ANORMAL

TERMİNAL YOL ANORMAL ANORMAL

İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ

103

Documents

Sik ateşlenen çocuk(fazlası için )