Coagulación Intravascular Diseminada (CID) – S. aureus

Etiología

• Es característica de un síndrome llamado purpura fulminante• El síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) consiste en la generación

extensa de trombina en la sangre circulante con el consiguiente consumo de factores de coagulación y plaquetas, posible obstrucción de la microcirculación y activación secundaria de la fibrinólisis.

• Factor tisular (FT): cuando hay rotura de las membranas celulares se liberan a la circulación sanguínea extractos tisulares y se inicia directamente la CID. Varias enzimas proteolíticas: inducen la formación de fibrina

• Desencadenantes indirectos como el S. aureus alteran el endotelio vascular e inducen la liberación de factor tisular desde el subendotelio, el cual es un desencadenante directo de CID.

• Al parecer, las sustancias que disparan la coagulopatía son componentes de las membranas de estos microorganismos (liposacáridos o mucopolisacáridos), endotoxinas o exotoxinas, propiciando una respuesta inflamatoria sistémica.

• El proceso inflamatorio incluye el factor de necrosis tumoral a (TNFa), la interleukina 1-b (IL 1- b), y la interleukina-6 (IL-6), capaces de activar la coagulación y de inhibir la fibrinólisis, siendo la trombina el principal procoagulante que estimula múltiples vías, interactuando con la trombomodulina para activar la proteína C. Durante la sepsis se encuentra una alteración en la regulación de la trombomodulina por las citokinas inflamatorias, con reducción de la proteína C.

Incidencia y Causas

• Es una enfermedad emergente• No se sabe la prevalencia precisa de la CID por S. aureus debido a que no es una

enfermedad notificable aún.

Fisiopatologías

• La fisiopatología de esta entidad es explicada principalmente debido a que Staphylococcus aureus causa enfermedad por invasión y elaboración de exotoxinas. Las exotoxinas que elabora S. aureus se encuentran en una familia de exotoxinas que se conocen como «superantígenos». El nombre es debido a su inusual activación no específica de antígeno de las células T. Los superantígenos conocidos incluyen la toxina-1 delsíndrome de choque tóxico (TSST-1) y los serotipos de enterotoxinas estafilocócicas tipos A al R. Los superantígenos se unen a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, esto despierta una liberación masiva de citoquinas tanto por los macrófagos y por las células T, manifestándose como un síndrome de choque tóxico.

• La pared celular del estafilococo está formada por un 50% de mureína de su peso seco, y este péptidoglucano puede tener actividad endotóxica y estimular la liberación de citoquinas por los macrófagos, activación de la vía del complemento y agregación plaquetaria.

• El incremento en el factor tisular genera excesiva trombina, la cual sobrepasa la capacidad de los mecanismos antitrombóticos como son la antitrombina III y el inhibidor de la vía del factor tisular.

• La trombina genera fibrina a partir del fibrinógeno con liberación de los fibrinopéptidos A y B y de monómeros de fibrina, éstos últimos son polimerizados en el coágulo de fibrina, llevando a trombosis micro y macrovascular, con atrapamiento de plaquetas y trombocitopenia secundaria. La plasmina circulante cliva el grupo carboxiterminal del fibrinógeno generando los productos de degradación del fibrinógeno o PDF (X, Y, D y E), los cuales interfieren con la polimerización de la fibrina solubilizándola y conduciendo por tanto a la hemorragia. Los fragmentos D Y E se unen a la membrana plaquetaria ocasionando disfunción plaquetaria y contribuyendo a la hemorragia.

Manifestaciones clínicas

• Diátesis hemorrágicas• Caída de la presión arterial• Disartria• Parálisis facial• Desorientación • Pérdida de control de esfínteres

Diagnóstico de laboratorio

• IEP – IES• Frotis de sangre y reticulocitos• Recuento diferencial• Recuento de plaquetas (trombocitopenia)• PT-PTT• Fibrinógeno en suero• Hemocultivo • una disminución progresiva y rápida del recuento plaquetario o un recuento inicial menor de

100.000, prolongación de los tiempos de coagulación, presencia de productos de degradación del fibrinógeno / fibrina, y un bajo nivel plasmático de inhibidores de la coagulación como son

la ATIII (estando anormal en el 89% de los casos) y la proteína C. La determinación de la ATIII es la llave para el diagnóstico y monitoreo de la terapia.

• Dimero D y fibrinopeptido A y B.

Pronóstico y tratamiento

• El pronóstico puede variar dependiendo de la condición de base del paciente, el CID puede ser mortal.

• Lo más importante para el manejo de la CID es el control de la enfermedad de base que la• originó y la aplicación de las medidas de soporte.• Reposición de factores de coagulación (plasma sanguíneo) y plaquetas: Dosis:1 Unidad/10 Kg

de peso o 4 unidades/m2 sup. corporal produce un aumento de 40.000 plaquetas/uL. • Medicamento inmunomoduladores como: ceftriaxona, clindamicina, vancomicina, talidomida

e interferón alfa-2ª

REFERENCIAS

• Gonzalez F, Hernandez C, Et al. Púrpura fulminante causada por Staphylococcus aureus: Presentación de un caso y revisión de la literatura. Fac. Med. UNAM. 52(4): , Jul-2009.

• G. Hurtado, MT. Orúe. ML. Antelo. COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA. Servicio de Hematología. Hospital de Navarra

• Hurtado M P, Brito A. Staphylococcus aureus: Revisión de los mecanismos de patogenicidad y la fisiopatología de la infección estafilocócica. Revista de la Sociedad Venezolana de Microbiología. 22(2). Jul 2002

• http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v43n1/0008%20Coagulacion.PDF • http://tratado.uninet.edu/c060308.html

Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) – E. coli 0157H

Etiología

El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) es una complicación clínica y anatomopatológica caracterizada por la aparición brusca de anemia hemolítica, compromiso renal agudo (insuficiencia renal aguda 90%, hematuria y/o proteinuria), y trombocitopenia consecuencia de una microangiopatía de localización renal predominante, pero que puede afectar también otros parénquimas como sistema nervioso central y/o gastrointestinal

Aunque siempre se relaciona la presencia de SHU con el antecedente de diarreas tipo invasivas, no es así en todos los casos pues existe una división importante en SUH típico o D+, que presenta como antecedente enfermedades diarreicas agudas, y el atípico oD-, que no tiene este antecedente.

La forma más frecuente de la causa de SUH presenta pródromo de diarrea (SUH D+) asociadas a bacterias patógenas productora de citotoxina: E.Coli 0157-H7 (Verotoxina) y Shigella Dysenteriae ( Toxina Shiga I y II). La otra forma de S.U.H no asociada a pródromo de diarreico (SUH D-) obedece a diversas etiologías:

• Forma hereditaria autosómica recesiva y dominante.

• Inmunológicas asociadas a déficit de complemento y déficit de prostaciclina. • Asociada a drogas (CiclosporinaA, anticonceptivos orales, mitomicina, cisplatino). • Lupus eritematoso sistémico. • Hipertensión Maligna. • Causa Infecciosa (S. pneumoniae, Bartonella, virus). • Preeclampsia, embarazo y periodo postparto. • Nefritis por radiación. • Tumores Maligno

Incidencias

• Principalmente incide en lactantes y niños en la primera infancia, pero puede afectar también a ancianos

• En el 90% de los casos se diagnóstica SHU clásico o típico y se asocia con diarrea provocada por infección por Escherichia coli, productor de la toxina Shiga (STEC), capaz de unirse a receptores Gb3 (globotriaosilceramida) de la superficie de las células endoteliales y provocar la destrucción de éstas de forma directa o a través de la activación de mecanismos inflamatorios y procoagulantes.

• El 10% de los casos restantes presentan el SHUa (D-), no asociado con diarrea y de peor pronóstico. La mayoría de los pacientes presentan recurrencias y más de un 50 % desarrollan una insuficiencia renal terminal (IRT). Esta forma atípica de SHU tiene una incidencia de aproximadamente 2 casos por millón de habitantes. Numerosos estudios llevados a cabo en los últimos años han establecido que el SHUa (D-) posee un claro componente genético, y que se asocia con frecuencia con mutaciones y polimorfismos en genes que codifican proteínas del sistema del complemento.

Fisiopatología

• El daño producido por las STEC está determinado fundamentalmente por la acción de las citotoxinas; sin embargo, este microorganismo posee otros mecanismos de virulencia adicionales que contribuyen a su patogenicidad.

• Un factor importante es la capacidad de adherirse en forma específica y estrecha al enterocito del intestino grueso. Esta adherencia está mediada por la expresión de una proteína denominada intimina, codificada por el gen eae, el cual está ubicado en una isla de patogenicidad junto a otros genes que facilitan la colonización. Este conjunto de genes permite la expresión de proteínas que forman una especie de jeringa que entra en contacto con la membrana celular del enterocito. A través de esta jeringa, la bacteria introduce una proteína Tir (también codificada en esta isla) que se fosforila en el citoplasma del enterocito y luego se ubica en la membrana constituyéndose en el receptor de la proteína intimina. Se trata de una bacteria que forma su propio receptor y lo inocula en la célula blanco. Esta estrecha unión de la bacteria con el enterocito estimula una serie de transducción de señales que se traducen en una reorganización del citoesqueleto de la célula del epitelio intestinal, lo que se expresa con la formación de un pedestal que"acoge" a la bacteria.

• Una vez que la STEC logra colonizar el intestino, secreta las Stxs, las cuales tienen la estructura de una holotoxina, con una subunidad central A de 32kDa y cinco unidades periféricas B. A través de la subunidad B, se establece la unión de la Stx con el receptor glicolípido Gb3 presente en la superficie epitelial; esto permite la entrada de la subunidad A al citoplasma

celular mediante endocitosis, subunidad que finalmente interfiere con la función ribosomal, provocando una alteración letal en la síntesis de proteínas y muerte de las células blanco por apoptosis.

• En los vasos sanguíneos se produce ulceración endotelial, con depósito de fibrina, las

plaquetas se activan y adhieren a dicho sitio, generando trombosis y alteración de la función

del órgano blanco. Principalmente, se afectan intestino, riñón y SNC. Se observa caída del

filtrado glomerular debido a la microtrombosis, llevando a la retención de urea, creatinina,

ácido úrico y fosfatos. Debido al consumo de plaquetas se produce trombocitopenia, con

aparición de hemorragias espontáneas. La interacción endotelialplaquetaria y el reclutamiento

de leucocitos polimorfonucleares agrava aún más el daño endotelial. Se produce anemia

hemolítica debido a la destrucción de los glóbulos rojos en la sangre al circular por los vasos

dañados. Manifestaciones Clínicas Síntomas iniciales:

• Sangre en las heces • Irritabilidad• Fiebre • Letargo • Vómitos y diarrea• Debilidad Síntomas tardíos:

• Hematomas • Disminución del estado de conciencia • Disminución del gasto urinario • Ausencia del gasto urinario • Palidez • Convulsiones ( raras )• Erupción cutánea que luce como pequeños puntos rojos (petequias)• Coloración amarillenta de la piel (ictericia)

Diagnóstico de LaboratorioEl diagnóstico se corrobora con elementos de laboratorio, pero fundamentalmente con el hallazgo de un frotis de sangre periférica típico. Alteraciones hematológicas:

• Anemia hemolítica es constante, con fragmentación eritrocitaria (Hematíes de característica anormales, triangulares, en casco, esferocitos y variedad de forma bizarra.)

• Las concentraciones de hemoglobina pueden caer a valores tan bajos como 4-5 g/dl, la intensidad de la hemólisis es máxima en la primera semana, y luego declina.

• La respuesta reticulocitaria es precoz y oscila entre el 1 al 20 %. • Los niveles bajos de haptoglobina serían evidencia que se trata de un proceso de hemólisis

intravascular. • La leucocitosis es un signo frecuente (podrían tener un rol en la patogenia del S.U.H, ya que

son mediadores de lesión endotelial.) • Las plaquetas casi siempre descienden en la primera semana a cifras inferiores a

100.000/mm3.

• Los estudios de la coagulación muestran actividad normal o alta del factor VIII, factor V, fibrinógeno, monómeros de la fibrina y productos de degradación del fibrinógeno.

• La tercera parte de los pacientes tienen acortamiento del tiempo parcial de tromboplastina. • La antitrombina III usual, es normal, pero puede estar francamente descendida. • Alteraciones Renales: todos los pacientes presentan microhematuria y en menos de un tercio

de los casos es microscópica. El sedimento urinario puede presentar todo tipo de cilindros. • Hay proteinuria de rango muy variable. • Otros hallazgos de laboratorio: valores de bilirrubina y transaminasas hepáticas pueden ser

normales o elevados.• La lácticodeshidrogenasa está aumentada, descenso de la fracción C3 del complemento.

Diagnóstico MicrobiológicoLa gran mayoría a de las cepas O157 son incapaces de fermentar el sorbitol. Por esto, es posible aislar la bacteria a partir de la siembra de muestras de deposición en medios selectivos que contienen este azúcar, como el agar MacConkey sorbitol. Las colonias sorbitol negativas son sospechosas de ser O157 y esto debe ser comprobado aglutinando estas colonias con antisueros comerciales anti O157. El aislado de una E. coli O157en una muestra de deposición demora 48 hrs y no confirma que estemos en presencia de una STEC, ya que es necesario demostrar que esta cepa es productora de Stxs. Una técnica altamente sensible y específica es la amplificación de estos genes mediante RPC. Algunos laboratorios han estandarizado una técnica de RPC múltiple a partir de un cultivo en agar MacConkey (colonias) que demora 48 hrs12. La RPC indica presencia de una STEC y luego es necesaria la serotipificación para identificar el serotipo.Tratamiento y PronósticoEl paciente con diagnóstico de SUH debe ser siempre internado. El tratamiento del SUH epidémico en la etapa aguda está orientado al manejo de: la IRA (balance adecuado de líquidos y electrolitos), la anemia hemolítica, la hipertensión arterial, las manifestaciones y/o complicaciones extrarrenales.

• Aportes de Líquido: se aportan de la siguiente manera: Pérdidas insensibles (PI) + Perdidas concurrentes (PC) + Déficit previo. Considerando las perdidas insensibles: 33cc cada 100 cal metabolizadas. Si el paciente está en IRA y deshidratado, se aportaran los líquidos necesarios hasta alcanzar la normo hidratación. Si esta anúrico, solo se aportaran las PI más las PC. El niño debe ser balanceado estrictamente cada 4-6 h.

• Diálisis Peritoneal: Desde su implementación, ha permitido el manejo adecuado de líquidos y electrolitos en lactantes y niños, y se ha reducido la morbimortalidad en la IRA, como así también el manejo del aspecto nutricional en estos pacientes. Las indicaciones de diálisis peritoneal, que requieren un solo criterio son: - Compromiso Neurológico: es indicación de inicio de tratamiento dialítico, hemos visto la

franca recuperación neurológica en estos niños a las pocas horas de iniciado el tratamiento.

- Anuria de 48 hrs o más.Más de dos criterios:- Hiponatremia + acidosis + hipervolemia. - Anuria + acidosis + hipervolemia.

- Urea con un aumento > 60 mg/día• Hipertensión Arterial: En general, es secundaria a hipervolemia, si el niño está en

tratamiento dialítico, la disminución de sodio corporal y la ultrafiltración con pérdida de agua, permite el manejo de la hipertensión arterial sin medicación. Si no está en diálisis, se administra siempre bloqueantes de calcio a 0,25-0,50 mg/kg/dosis, vía oral, cada 12 h; dosis máxima de 20 mg/día.

• Anemia hemolítica: Si bien la indicación de transfusión actual en anemia es hemoglobina; en estos pacientes con instalación aguda de anemia, la posibilidad de repetir nueva lisis de glóbulos rojos, acidosis, y probable requerimiento de anestesia para colocación de cánula peritoneal, hacen que con hemoglobina 8 g% o hematocrito que descendió más de 5%, con clínica de descompensación (taquicardia, soplos), requiera transfusión con glóbulos rojos desplasmatizados a 10 ml/kg/dosis en forma lenta.

• Los antibióticos en general no son útiles para el tratamiento, salvo en pacientes con clínica de enteritis y coprocultivo positivo para gérmenes enteropatógenos y aumentan la gravedad del cuadro, posiblemente debido a una mayor liberación y absorción de las citotoxinas.

Complicaciones• Sistemas renal (insuficiencia renal aguda, hematuria, hipertensión arterial, proteinuria)• S. gastrointestinal (estrangulación o perforación, pancreatitis, colitis severa) • S. neurológico (estado mental alterado, signos neurológicos focales).

REFERENCIAS

• IBARRA, Cristina et al. Síndrome urémico hemolítico inducido por Escherichiacolienterohemorrágica. Arch. argent. pediatr. [online]. 2008, vol.106, n.5[citado 2013-07-31], pp. 435-442.

• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000510.htm• S. Rodríguez de Córdoba, et al. Síndrome hemolítico urémico atípico. [online]. Centro de

Investigaciones Biológicas (CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras, Ramiro de Maeztu, 9, 28040, Madrid.

• Córdoba, C. B., Blanco, A. R., Henain, J. S. M., & del Carmen Ojeda, V. V. SINDROME UREMICO HEMOLITICO: Revisión.

• Prado, J., & Cavagnaro, S. M. (2008). Síndrome hemolítico urémico asociado a infección intestinal por Escherichia coli productora de shigatoxina (STEC) en pacientes chilenos: aspectos clínicos y epidemiológicos. Revista chilena de infectología, 25(6), 435-444.