Síndrome Nefrótico en la Infancia

Angelo Pallini MuñozInterno de Pediatría

Universidad de la Frontera

Caso Clínico

02/05/08 M. H. C. - 6años 4m Edema palpebral Iº que aumenta en la mañana. Posteriormente es atendido por cuadros febriles a repetición en Galvarino con PCT.11/05/08 Aumento de volumen de cabeza, rostro y aumento de volumen escrotal significativo.

Caso Clínico

Ex Físico:Destaca Fascie EdematosaAfebril (36,8ºC)Ojos: Hemorragia conjuntival Izquierda.Torax: edema (-), Cardiaco y Abdominal sin alteraciones.Genitales: Masculinos, Destaca Edema Escrotal (++/+++) Extremidades: Pulsos presentes, Edema (+/+++)

Ingresa a HHHA con Dg. de Sd. Edematoso.

Caso Clínico

Exámenes ComplementariosHgma NormalOrina completa: ProteinuriaProts en orina : ↑↑ (13g/L) Glicemia:↑BUN, Creatinina: NormalELP: NormalPCR: 1,3

Definición

El Síndrome Nefrótico (SN) es la manifestación clínica de las alteraciones bioquímicas producidas por una lesión glomerular que tiene como punto fundamental la alteración de la permeabilidad de la pared capilar glomerular, dando origen a una proteinuria masiva con hipoalbuminemia. (1)(2)

Clase Dr. Reinoso, 2007, para 5° año de medicina Universidad de la Frontera

Definición Síndrome Nefrótico Idiopático

El SNI se define como una enfermedad glomerular primaria con existencia de un SN, en niños de edad comprendida entre 3 meses a 16 años, excluyendo, por tanto, los pacientes con SN de aparición en el primer año de vida y los SN secundarios a otras patologías específicas (1)

“Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica”“Sindrome nefrotico en la edad pediátrica”, Cap 14, Antonia Peña y Santiago MendizabalServicio Nefrología Pediátrica Hospital La Paz Madrid Servicio Nefrología Pediátrica Hospital La Fe Valencia

Síndrome Nefrótico Idiopático

En Pediatría es una entidad clínica que habitualmente se considera benigna, ya que en un alto porcentaje se debe a Enfermedad por Cambios Mínimos.(4)

Tiende a la resolución en el largo plazo con preservación de la función renal.(4) Un menor número de casos corresponde a otras glomerulopatías, que poseen un riesgo mucho mayor de progresión a la insuficiencia renal.(3)

EpidemiologíaPredominio sexo masculino 2:1.– Mayor en poblaciones asiáticas y afro-americanas. – La mayoría de los casos que debutan entre los dos y

diez años de edad corresponden a SN primario o idiopático. (2)(3)

Afecta aproximadamente 1-2 por 100 000 niños menores de 16 años. (2)

Buen respuesta del SNI a corticoides, más del 80% de los casos cursa con numerosas recaídas.(5)(1)

Epidemiología

El registro epidemiológico chileno – Prevalencia en población menor de 18 años

de edad era de 5 millones.(3)

El International Study of Kidney Diseases in Children (ISKDC) (5) – 78,1% de los niños con SN Enfermedad de

cambios mínimos en la biopsia renal – En su mayoría responden al tratamiento con

esteroides.(5)

Epidemiología

La mortalidad del SNI históricamente de alrededor de 65%, ha descendido en forma significativa; primero, tras la aparición de los antibióticos, a un 35%; luego, al introducir la terapia esteroidal, a un 3%.(3)

Los pacientes con resistencia a esteroides en su mayoría corresponden a GEFS, entre los cuales alrededor del 50% desarrollará insuficiencia renal crónica.(3)

Epidemiología SNCR

Los primeros reportes estimaron que el SNCR se observa en aproximadamente en el 10% de los niños con síndrome nefrótico idiopático.(3)(4)

Estudios más recientes reportan un 27% de los niños con SN eran córtico resistentes.(3)(4)

Aproximadamente el 10% corresponde a glomérulo esclerosis focal y segmentaria, no responden a esteroides (ISKDC). (5)(4)

Epidemiología SNCR

El reporte de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría publicó– Para 179 trasplantes renales realizados entre

los años 1989-2002, un 10% de ellos correspondían a GEFS (17% de los trasplantes).(4)

Clasificaciones

Fuente: (1)Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica “Sindrome nefrotico en la edad pediátrica”, Cap 14, Antonia Peña y Santiago Mendizabal, Servicio Nefrología Pediátrica, Hospital La Paz Madrid; Servicio Nefrología Pediátrica Hospital La Fe Valencia.

Conceptos de Evolución Clínica

“Sindrome nefrótico en la edad pediátrica” Antonia Peña y Santiago MendizabalServicio Nefrología Pediátrica Hospital La Paz Madrid Servicio Nefrología Pediátrica Hospital La Fe ValenciaCuadro Modificado por Angelo Pallini M.

Clasificaciones

Fuente: (3) VOGEL S, Andrea; AZOCAR P, Marta; NAZAL CH, Vilma y SALAS DEL C, Paulina. Actualizaciones en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático Recomendaciones de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev. chil. pediatr.[online]. 2006, vol.77, n.3 [citado 2013-01-01], pp. 295-303.

ClasificacionesSíndrome Nefrótico

Corticosensibles

Recaídas Infrecuentes

Corticodependientes

Corticoresistentes

Fuente: (1)Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica “Sindrome nefrotico en la edad pediátrica”, Cap 14, Antonia Peña y Santiago Mendizabal, Servicio Nefrología Pediátrica, Hospital La Paz Madrid; Servicio Nefrología Pediátrica Hospital La Fe Valencia. Modificado por Angelo Pallini

Clasificaciones(3)

Recaedor aislado o esporádico– Paciente que responde al tratamiento con

prednisona – Se mantiene sin proteinuria por un período

mayor de 6 meses. Recaedor frecuente– Paciente en el que desaparece la proteinuria

durante las primeras 4 semanas con esteroides (prednisona) a razón de 60 mg/m2 de superficie corporal al día.

– Recae antes de los 6 meses del cuadro nefrótico anterior.

Clasificaciones(3)

Corticodependiente– Paciente que responde al tratamiento con

esteroides, pero reaparece la proteinuria o el cuadro nefrótico antes de transcurrir 2 semanas de haberse suspendido el tratamiento.

Corticorresistente– Paciente que a las 4 semanas de estar

recibiendo tratamiento con prednisona el cuadro nefrótico no se ha modificado o persiste la proteinuria.

– En la actualidad algunos estiman debe esperarse 6 semanas para definir corticorresistencia.

Cuadro clínicoInicio más frecuente entre 2-6 años.(2)

Pacientes(2)– Pálidos.– Con grado variable de edema posicional que puede llevar a ascitis y derrame

pleural.– Oliguria marcada con orina espumosa y concentrada.– Cuadro infeccioso concomitante respiratorio o infecciones de piel (período

activo).– Anorexia.– Cushing en pacientes con corticoides.

Se clasifica en– Síndrome Nefrótico Puro edema, hipoalbuminemia y proteinuria

masiva.

– Síndrome Nefrótico Impuro además tiene HTA mantenida o hematuria persistente o ambas.(2)

Laboratorio(2)

Albuminuria superior a 50 mg/kg/día.

Hipoalbuminemia con albúmina plasmática inferior a 2mg/dl

Hipercolesterolemia (frecuentemente).

Creatinina plasmática normal o clearance de creatinina normal.

Sedimento de orina con buena densidad, sin hematuria en los casos de histología mínima, con cilindros céreos y cruces de Malta.

Nivel sérico total de calcio disminuido (por disminución de la fracción unida a albúmina).

Indicaciones de Biopsia Renal• Los criterios “clásicos” para indicar una biopsia

renal en pacientes con SN incluían: edad de presentación menor de un año o mayor de 8 años; corticoresistencia; pacientes con SN CD o RF, antes de iniciar tratamiento de segunda línea; pacientes con HTA, macrohematuria, hipocomplementemia y disminución de la filtración glomerula.

• Los criterios indiscutidos de biopsia renal continúan siendo la edad menor a un año, la falta de respuesta a corticoides después de 6 semanas de tratamiento y la presencia de HTA, hematuria persistente, función renal alterada e hipocomplementemia. La indicación en los pacientes con SNCD-RF es discutible

Genética en SNCR

En pediatría, el 20% de los pacientes portadores de Síndrome Nefrótico Idiopático son corticoresistentes (SNCR).(3)(4)

Aproximadamente la mitad de ellos corresponden a mutaciones de genes que codifican proteínas del podocito.(4)

Las mutaciones más frecuentes corresponden al gen de la nefrina (NPHS1), la podocina (NPHS2) y del gen supresor del tumor de Wilms (WT1).

Genética en SNCRPara el estudio de pacientes pediátricos chilenos, se realizó análisis de mutación del gen NPH2 por secuenciación directa de la regiones codificantes por PCR.

De esta forma, las mutaciones de podocina parecen ser responsables de algunos casos de SNCR tanto familiares como esporádicos.

La heterogeneicidad étnica de esta enfermedad hace necesaria la identificación de las mutaciones de NPHS2 en pacientes de diferentes países, en Chile por ahora existen sólo limitados estudios publicados en la literatura.

Por primera vez en nuestro país se estudia a niños portadores de SNCR desde el punto de vista genético. El porcentaje de mutación en este estudio fue de un 27%, cifra similar a series extranjeras. La mayoría de los casos correspondieron a mutación del gen NPHS2.

Las mutaciones en estos genes deben ser estudiadas en cada niño con SNCR con el fin de evitar una terapia innecesaria

PODOCITO

Tratamiento

Fuente: (3) VOGEL S, Andrea; AZOCAR P, Marta; NAZAL CH, Vilma y SALAS DEL C, Paulina. Actualizaciones en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático Recomendaciones de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev. chil. pediatr.[online]. 2006, vol.77, n.3 [citado 2013-01-01], pp. 295-303.

TratamientoEl tratamiento del SNI pretende lograr y mantener una remisión de la enfermedad, balanceando los riesgos y beneficios de las drogas eficaces en su manejo. Si no se logra una remisión adecuada, existe el riesgo de complicaciones graves, como infecciones bacterianas, eventos tromboembólicos y desnutrición calórico- proteica, entre otras.

TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO

Terapia Esteroidal• Terapia Esteroidal

– Los esteroides se han utilizado en el manejo del SNI desde 1950.

– Descendió mortalidad, logrando más del 90% de pacientes una remisión.

– Si bien la duración óptima del tratamiento con prednisona oral permanece en discusión, se puede concluir que el primer episodio debe tratarse por lo menos durante tres meses

Agentes AlquilantesSindrome Nefrótico Corticosensible (SNCS)• Tratamientos orales de 8 semanas

con Ciclofosfamida (CYC) o Clorambucil (CHL) acompañados de prednisona son eficaces en reducir la tasa de recaídas a 6-12 meses en un 50%.

• Se recomienda cuando se ha tenido una remisión previa con prednisona sola.

• Ambas drogas se asocian a leucopenia y trombocitopenia, por lo que es necesario ajustar la dosis según el recuento de leucocitos.

• Neurotoxicidad en CHL, cistitis Hemorrágica CYC.

Sindrome Nefrótico Corticoresistente (SNCR)• Existen sólo tres ERC que

evalúan el efecto de los agentes alquilantes en el SNCR y no demuestran que sean útiles.

Anticalcineurínicos

Ciclosporina (CSA) en SNCS• Su efectividad es

comparable a la de los agentes alquilantes (Efectos hasta 2 años), con CSA el efecto beneficioso se pierde una vez suspendido el tratamiento.

• La CSA disminuye la tasa de recaídas en pacientes con SNCD y SNRF.

Ciclosporina (CSA) en SNCR• El 42% de 65 niños con

SNCR logró remisión completa después de 6-12 meses con CSA. El efecto se perdió al suspender la droga (Niaudet, 1994.).

• Los efectos adversos más frecuentes son hiperplasia gingival, hirsutismo, HTA, dislipidemia e infecciones.

Uso en primer lugar después de los corticoides en SNCR y después de CYC en SNCD-RF.

Anticalcineurínicos

Tacrolimus en SNCS Tacrolimus en SNCR

No existen ERC que demuestren su eficacia y tampoco reportes de la evolución una vez suspendido el tratamiento

Tendría como ventaja con respecto a la CSA una acción más potente en la supresión de citoquinas

Esta droga ha sido utilizada con éxito en pacientes aislados con SNCD y SNRF.

Principales efectos adversos son HTA, intolerancia a la glucosa, neurotoxocidad, anemia y nefrotoxicidad

Micofenolato Mofetil (MMF)• Además de su efecto inmunosupresor, el MMF tiene efectos

sobre el control de la proliferación mesangial y la atenuación del daño renal mediado por inflamación en varios modelos de enfermedades glomerulares.

• En pacientes con SNCD, el MMF parece tener un efecto comparable al de CSA: disminuye la frecuencia y gravedad de las recaídas.

• En SNCR hay menos pacientes estudiados; se ha visto que, de los que responden a CSA, un 60% responde también a MMF.

• Los efectos adversos reportados en pacientes transplantados incluyen intolerancia gastrointestinal y depleción medular (particularmente anemia y leucopenia), así como una mayor susceptibilidad a infecciones virales.

Corticoides Intravenosos

• No existen ECR que recomienden su uso.

• Otros Fármacos como: Azatioprina, Inmunoglobulina intravenosa y Cromoglicato sódico no han demostrado eficacia en SNCR.

• Hay reportes de éxito en casos aislados tratados con Mizoribina y Rituximab.

TRATAMIENTO NO INMUNOLÓGICO

Manejo del Edema

Presión oncótica plasmática disminuida

secundaria a la hipoalbuminemia

Retención de Sodio y Agua EDEMA

Mecanismos fisiopatológicos del edema en SN

Manejo del Edema• Conocer el estado de la volemia, lo que clínicamente puede

ser bastante difícil. • Exámenes

– Radiografía de Tórax– Fracción excretada de sodio– Relación Potasio urinario/Potasio + Sodio urinarios

• Pacientes con edema significativo e hipovolemia se benefician del tratamiento con Albúmina al 20% seguida de Furosemida durante y después de la infusión.

• Deben ser estrictamente monitorizados para prevenir el desarrollo de HTA y edema pulmonar consecuencia de una expansión brusca de la volemia

Anti-Proteinúricos

• Los inhibidores de la enzima convertidora de la Angiotensina II y los antagonistas del receptor AT2. – Sirven para reducir la proteinuria– Mejorar la albuminemia – Disminuir el edema en niños nefróticos– Sin producir efectos relevantes sobre la función

renal. • Coadyuvante de la terapia inmunosupresora

en pacientes con SN resistentes o con respuesta parcial.

Profilaxis de Infecciones• Las infecciones bacterianas siguen siendo una causa

importante de morbi-mortalidad en pacientes nefróticos.

• Las más frecuentes son la Peritonitis primaria, Celulitis, Sepsis y Neumonía. Susceptibilidad al Streptococcus pneumoniae

• Algunos grupos sugieren realizar profilaxis con amoxicilina en pacientes nefróticos menores de 2 años que no hayan recibido una apropiada vacunación antineumocócica.

Profilaxis de Trombosis• Un 2-4% de los niños con SNI presentan eventos

trombo-embólicos, ocurriendo un 80% de ellos en el territorio venoso.

• Los factores de riesgo son: – La deshidratación – La infección– Uso de diuréticos – Movilización disminuida del paciente por edema masivo.

• Los niveles de anti-trombina III son bajos, (albuminemias menores a 2 g/dl).

• No existen ECR que demuestren la efectividad de la terapia anticoagulante o antiagregante plaquetaria como profilaxis de trombosis.

Manejo de Dislipidemias

• El tratamiento de ellas sólo con dieta no logra una mejoría significativa.

• Existen estudios que demuestran que algunas estatinas mejoran el perfil lipídico de niños con hipercolesterolemia familiar, pero no hay estudios controlados acerca de los efectos a largo plazo.

Caso Clínico

Evolución a lo largo del Tiempo

13/05/08 TTO Prednisona

16/06/08 (R) TTO Prednisona + ciclofosfamida

17/03/09(R)TTO Prednisona + ciclosporina

Discusión

Actualmente en tratamiento con Tacrolimus con respuesta parcial, ya que ha tenido buena respuesta , pero está hospitalizado por cuadro de origen pulmonar y recaída de su SNCR.El pronóstico como vimos anteriormente es maloen pacientes resistentes l tratamiento y con “GE focal y segmentario”.

Bibliografía(1)Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica

“Sindrome nefrotico en la edad pediátrica”, Cap 14, Antonia Peña y Santiago Mendizabal, Servicio Nefrología Pediátrica, Hospital La Paz Madrid; Servicio Nefrología Pediátrica Hospital La Fe Valencia.

(2) Clase Dr. Reinoso, 2007, para 5° año de medicina Universidad de la Frontera.

(3) VOGEL S, Andrea; AZOCAR P, Marta; NAZAL CH, Vilma y SALAS DEL C, Paulina. Actualizaciones en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático Recomendaciones de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev. chil. pediatr.[online]. 2006, vol.77, n.3 [citado 2013-01-01], pp. 295-303.

(4) AZOCAR P, MARTA. El Síndrome Nefrótico y el Diagnóstico Genético en Pediatría. Rev. chil. pediatr. [online]. 2011, vol.82, n.1 [citado 2013-01-01], pp. 12-20 .

(5) DURAN ALVAREZ, Sandalio. Tratamiento del síndrome nefrótico idiopático. Rev Cubana Pediatr [online]. 2010, vol.82, n.1 [citado 2013-01-01], pp. 0-0.

POR SU ATENCIÓN MUCHAS GRACIAS