SISTEM KOMPLEMEN

Dr. TETTY AMAN NASUTION, M.Med.Sc

DEPARTEMEN MIKROBIOLOGI FK-USU

MEDAN

KomplemenKomplemen• Salah satu sistem enzim serum yang berfungsi y g g

dalam inflamasi, opsonisasi partikel antigen, dan kerusakan membran patogen

• Merupakan molekul sistem imun nonspesifiklarut dalam keadaan tidak aktiflarut dalam keadaan tidak aktif.

• Aktivasi enzim utk reaksi berikut enzim• Aktivasi enzim utk reaksi berikut, enzim pengontrol, & bbp tanpa aktivitas enzim.

EFEK BIOLOGIK SISTEMEFEK BIOLOGIK SISTEM KOMPLEMEN

Akibat aktivasi sistem komplemen :

1.Reaksi inflammasi

2 K t k i d i i2.Kemotaksis dan opsonisasi

3.Aktivitas sitolitik3.Aktivitas sitolitik

REAKSI INFLAMASIREAKSI INFLAMASI

• Reaksi tubuh terhadap masuknya benda asing, invasi mikroorganisme atau k k j ikerusakan jaringan.

• Usaha pertama tubuh, mengerahkan elemen2 sistem imun ke tempat benda asing p gdan mikroorganisme yang masuk tubuh atau jaringan yg rusak tsb

Inflammationanaphylotoxinsanaphylotoxins

C5a—chemoattractionC3a, C4a----activation

C3a, C4a---increasedvascular permeability

Proses inflamasi ada 3 hal :

1 P i k t di d h k t t1.Peningkatan persediaan darah ke tempat benda asing, mikroorganisme yang masuk atau jaringan yang rusakatau jaringan yang rusak

2.Peningkatan permeabilitas kapilerg p p(pengerutan sel endotel molekul yg lebih besar spt antibodi & fagosit bergerak keluar pembuluh darah) dan sampai di tempat tsb

3 Le kosit ter tama fagosit PMN dan3.Leukosit, terutama fagosit PMN dan makrofag dikerahkan dari sirkulasi dan bergerak ke tempat benda asingbergerak ke tempat benda asing, mikroorganisme yang masuk atau jaringan yang rusak. j g y g

Mediator yg dilepas saat k l di k ifkkomplemen diaktifkan

• C1qrs meningkatkan permeabilitasC1qrs meningkatkan permeabilitas vaskular

• C2 mengaktifkan kinin• C2 mengaktifkan kinin• C3a & C5a kemotaksis mengerahkan

l k it j b fil t k ilekosit juga sbg anafilatoksin mempengaruhi mastosit

• C3b opsonin & adherens imun• C4b opsoninp

Mediator yg dilepas saat k l di k ifkkomplemen diaktifkan

• C 5-6-7 kemotaksisC 5 6 7 kemotaksis• C 8-9 melepas sitolisin

menghancurkan selmenghancurkan sel

C3a dan C5a merupakan anafilatoksin

ANAFILATOKSIN : bahan denganANAFILATOKSIN : bahan dengan BM kecil degranulasi mastosit atau basofil pelepasan histaminbasofil, pelepasan histamin.

Histamin meningkatkan bili k l & k k ipermeabilitas vaskular & kontraksi

otot polos menimbulkan gejala2 l i d k i All ilain pada reaksi Allergi

Peningkatan permeabilitas vaskular gmenimbulkan oedem.

Yaitu akumulasi cairan dalamYaitu akumulasi cairan dalam jaringan yg mengandung lbh byk antibodi & komponen komplemen& komponen komplemen meningkatkan lagi pelepasan anafilatoksin memperluas reaksianafilatoksin memperluas reaksi.

Dlm proses inflamasi, byk lekosit dihancurkan, kemudian makrofag lain memasuki daerah tsb mengakhiri reaksi inflamasi.

Fagositosis komponen penting pada g ginflamasi

FAGOSITOSIS : prosesFAGOSITOSIS : proses menghancurkan patogen dalam sel tanpa kerusakan jaringan sekitarnyatanpa kerusakan jaringan sekitarnya.

Proses ini tjd bila neutrofil, monosit, makrofag, dan eosinofil kontak dgn sasaran inflamasi (bakteri, parasit, bahan asing, dsb)

Fagosit akhirnya memakan benda agos a ya e a a be daasing, mikroorganisme atau jaringan yg rusak.

Selama proses tsb, enzim lisosomdil l h k f k l l h d tdilepas oleh makrofag ke luar sel shg dpt merusak jaringan sekitar.

Akibat kerja sama sistem imun non spesifik dan spesifik dapat terjadi reaksi p p p jtubuh spt panas, bengkak, sakit dan kerusakan jaringan (tanda2 inflamasi)j g ( )

Sel PMN lbh sering ditemukan pada inflamasi akut.

Proliferasi monosit ditemukan pada pinflamasi kronik

Eosinofil kurang berfungsi sbg fagosit dibanding dg neutrofil. Sasaran eosinofil g gbiasanya parasit ukuran besar.

KEMOTAKSIS DAN OPSONISASIKEMOTAKSIS DAN OPSONISASIKEMOTAKSIS : gerakan fagosit ke tempat i f k i thd b b i f kt tinfeksi respons thd berbagai faktor spt produk bakteri & faktor biokimiawi yg lepas pd aktivasi komplemen. Jaringan yg rusak atau mati p g ygdpt juga melepas faktor kemotaksis.

Sel PMN bergerak cepat berada di tempat infeksi dalam 2-4 jam

Monosit bergerak lbh lambat perlu waktu 7 8 j t k i di t j7-8 jam untuk sampai di tujuan

C3a, C5a dan C5-6-7 mempunyai efek kemotaksiskemotaksis

Opsonization / Phagocytosis

C3b or iC3b

i d b t iCR1, CR3, or CR4 opsonized bacteria

OPSONISASI : proses melapisi partikelOPSONISASI : proses melapisi partikel antigen oleh antibodi dan/atau oleh komponen komplemen sehingga lebihkomponen komplemen sehingga lebih mudah dan cepat dimakan fagosit.

Hal ini oleh karena ada reseptor pd fagosit utk fraksi Fc dr IgG C3b dan CRP (Cutk fraksi Fc dr IgG, C3b dan CRP (C-Reaktif Protein) yg berfungsi sbg opsoninopsonin.

OPSONIN l k l d t diik t l hOPSONIN : molekul yg dpt diikat oleh partikel yg hrs difagositir dan oleh

t f itreseptor fagosit.

S hi i k j b tSehingga opsonin merupakan jembatan antara 2 protein reaktif tersebut di atas.

AKTIVITAS SITOLITIKAKTIVITAS SITOLITIK

Eosinofil dan sel PMN mempunyai reseptor utk C3b p y pdan IgG C3b dpt mengaktifkan sitotoksisitas sel efektor ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity) kerjanya bergantung pd IgGCytotoxicity) kerjanya bergantung pd IgG

Sel darah merah yg disensitisasi C3b dpt f fdihancurkan oleh makrofag tanpa fagositosis, disebut

kerusakan kontak (contactual damage).

Akhir aktivasi komplemen, C8-9 merusak membran sebagai akibat lisis osmotik

ADHERENS IMUNADHERENS IMUN

Partikel Antigen yang dilapisi Antibodi atas pengaruh komplemen melekat pada berbagai permukaanpermukaan.

Cth: permukaan pembuluh darah

Sehingga Antigen akan mudah dimakan fagosit

C3b berfungsi dalam adherens imun.

AKTIVASI KOMPLEMENSistem komplemen diaktifkan melalui

3 j l it3 jalur yaitu

1.Jalur Klasik

2.Jalur Lectin

3.Jalur AlternatifAktivasi jalur klasik dimulai dengan C1 aktivasiAktivasi jalur klasik dimulai dengan C1, aktivasi

jalur alternatif dimulai dengan C3. Aktivasi jalur klasik diaktifkan oleh kompleks imun (antigen-

tib di) d j l lt tif tid kantibodi) sedang jalur alternatif tidak.

Overview of Complement

Classical Pathway Alternative PathwayLectin Pathway

Antibody binds to specific antigen on pathogen surface

Mannose-binding proteinbinds pathogen surface

Pathogen surface creates environment conducive tocomplement activation

Complement ActivationClearance of Complement Activation

Formation of C3 and C5 convertases

Inflammatory response

Clearance of Apoptotic Cells

Membrane Attack PathwayCytolysis of some pathogens

Inflammatory response

Opsonization & phagocytosisof some pathogens

Clearance ofImmune complexes

COMPLEMENTCOMPLEMENT

AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR KLASIK

IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat dib di d I G) b t k k l kdibanding dgn IgG) membentuk kompleks imun dgn antigen mengaktifkan komplemen melalui jalur klasikmelalui jalur klasik

Melibatkan 9 komplemen protein utama yaitu C1 9 S l kti i t i t i t b tC1-9.Selama aktivasi, protein-protein tersebut diaktifkan secara beruntun.

Produk yang dihasilkan katalisator reaksi berikutnya. Jadi stimulus kecil menimbulkan rangkaian aktivasi komplemenrangkaian aktivasi komplemen

Dapat mengaktifkan komplemen melalui gjalur klasik :

• kompleks imun (IgG dan IgM)• agregat antibodi (IgG1,IgG2, IgG3)• lipid A dari endotoxin• protease• kristal urat• polinukleotide• membran virus tertentu• CRP

Activation of the Classical Pathway

IgMIgG

(IgG1, IgG2, IgG3)

C3 C3C3 convertaseC3 convertase YYYY Y

C1C1

C3bC3bYYYYY

Antigen(b t i l t ll f )

-Note: only antigen-antibodies complexes can activate the classical pathway! Antibodyl t

(bacterial or yeast cell surface)

alone cannot-Classical pathway results in formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b-C3b is covalently attached to pathogen; triggers complement activation and biologicalactivity

Clinical Immunology by Sheehangy y

AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR LECTINLECTIN

Mannan Binding Protein secara struktur miripMannan Binding Protein secara struktur mirip C1q tetapi ikatan ini bergabung langsung dengan grup manosa pada dinding sel bakteri tanpa adanya antibodi spesifik

MASP adalah protease yang mampu bereaksi dengan C4 & C2 menyebabkan terbentuknya C4bC2b sama dengan konvertase C3 yang terbentuk pada Jalur Klasik

Activation of the Lectin PathwayC3b

mannan binding lectinC3C3 convertase

mannose

mannan binding lectin(MBL)

MBLa ose

sugars

“activating surface”(bacterial or yeast cell surface)

-mannan binding lectin (MBL) recognizes mannose sugars on microbial cells

-host mannose is hidden and is not accessible to MBL

-lectin pathway results in the formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b

AKTIVASI KOMPLEMEN JALUR ALTERNATIF

Terjadi tanpa melalui 3 reaksi pertama yg terdapat pada jalur klasik (C1 C4 dan C2)pada jalur klasik (C1, C4, dan C2)

Dapat mengaktifkan komplemen melalui jalurDapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif :

•Bakteri (endotoksin)•Jamur, virus, parasitZi•Zimosan

•Agregat IgA (IgA1, IgA2) dan IgG4•Faktor nefritik•Faktor nefritik

C3b dlm jumlah sedikit di dalam serum, dapat mengikat faktor serum yang disebut faktor Bg y g

Komplemen ini selanjutnya diaktifkan faktor Ddalam serum yang mengikat C3bB membentuk kompleks imun C3bBD yang berfungsi sebagaikompleks imun C3bBD yang berfungsi sebagai konvertase C3 yang melepas C3a dan C3b.

Kompleks C3bBD dengan cepat dipecah oleh protein serum tetapi pemecahan tersebut dicegah oleh protein lain dalam serum yaitu P diProperdin

Properdin bersifat menstabilkan kompleks C3bBDC3b yg jumlahnya sedikit dalam serum diduga berasal dari aktivasi C3 atas pengaruh faktor B d Ddan DPelepasan C3b sebagian besar dihambat oleh 2 faktor yg belum banyak diketahui yaitu faktor2 faktor yg belum banyak diketahui yaitu faktor H dan I

Activation of the Alternative Pathway(Sources of C3b) Soluble

C3 convertaseC3

C3b C3 tickover

C3 convertase C3

C3bC3b

C3 convertase C3C3b

YYC1

C3bC3bYY“activating surface”

(bacterial or yeast cell surface)

-the alternative pathway is initiated by C3b binding to a bacterial or yeast cell surface

this C3b can come from the classical pathway or “C3 tickover”-this C3b can come from the classical pathway or C3 tickover

-C3b preferentially interacts with bacterial or yeast cells; host cells are spared

-this is a primitive distinction of self versus non-self

AKTIVASI C1-Terdiri atas C1q (BM 400.000 Da), C1r (BM 95.000 Da), C1s (BM 85.000Da)

C1 t di i t 6 b it id tik- C1q terdiri atas 6 sub unit identik

- Aktivasi C1q memerlukan ikatan subunit C1q dengan sedikitnya 2 fraksi Fc dari IgG1, IgG2 atau IgG3, ikatan ini hanya dpt terjadi dengan 1 molekul IgM yang pentamerik

-IgM antibodi yg efisien mengaktifkan komplemen

I G4 I A d I E tdk d t ktifk C1-IgG4, IgA dan IgE tdk dpt mengaktifkan C1q

-C1q mengaktifkan C1r dan yang akhirnya mengaktifkan C1s

C1s mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik-C1s mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik

-C1s mengaktifkan C4

AKTIVASI C4

-Komponen komplemen ke2 yg diaktifkan

-Glikoprotein dengan BM 180.000 DaGlikoprotein dengan BM 180.000 Da

-Dibentuk oleh makrofag

C4 aktif menyebabkan :-C4 aktif menyebabkan :

1. Berikatan dg membran sel yg letaknya tdk jauh dr tempat Ab yg diikat oleh epitop Ag dan C1qtempat Ab yg diikat oleh epitop Ag dan C1q

2. Berinteraksi dg C1s shg menimbulkan lbh byk ikatan dg C2 dan aktivasi C2dg C2 dan aktivasi C2

AKTIVASI C2-Glikoprotein dg BM 115.000 Da

Diik t l h C1 d C4 di ktifk-Diikat oleh C1s dan C4 yang diaktifkan

-C2 yg diaktifkan tetap berikatan dg C4

-Gabungan C4 dan C2 (C 4 2) aktif adalah enzim yg disebut konvertase C3 karena ygmengaktifkan C3

AKTIVASI C3-Globulin dg BM 180.000 Da

-Dilepas sbg pro C3 oleh makrofag

-Diaktifkan oleh C 4 2 (konvertase C3) menjadi C3a yg kecil dan C3b yg lebih besar

-Satu C 4 2 dpt mengaktifkan ratusan molekul C3Satu C 4 2 dpt mengaktifkan ratusan molekul C3

-Fungsi C3a dan C3b :

1. Berikatan dg membran sel (sel drh merah, bakteri, PMN, makrofag, g ( , , , g,trombosit) yg mempunyai reseptor utk C3b

2. Berikatan dgn C 4 2 dan membentuk C 4 2 3, enzim yg disebut konvertase C5konvertase C5

3. C3a tetap dalam fase cair

-IgG4, IgA1,IgA2 dapat mengaktifkan C3IgG4, IgA1,IgA2 dapat mengaktifkan C3

AKTIVASI C5, C6, C7

-Protein globuler

-BM 180.000 Da (C5), BM 130.000 Da (C6), BM 120.000 Da (C7)

-Akibat konvertase C5 (C 423), C5 dipecah menjadi C5a (BM 11 000 Da) dan C 5bmenjadi C5a (BM 11.000 Da) dan C 5b

-C5b mengikat C6 dan C7 membentuk C 567 pd membran sel

-Kompleks C 567 mengaktifkan C8 dan C9Kompleks C 567 mengaktifkan C8 dan C9

AKTIVASI C8 DAN C9S C8 C9-Protein dg BM 160.000 Da (C8) dan 80.000 Da (C9)Da (C9)

-Jk C5b diendapkan di membran sel, berikatan dg C6 C7 C8 dan C9 akan terbentuk strukturdg C6, C7, C8 dan C9 akan terbentuk struktur C5C678 dan polimerik C9 yg merupakan Membrane Attack Complex (MAC)Membrane Attack Complex (MAC)

-Sifat molekul tsb seperti detergen

-Atas pengaruh MAC dlm membran sel terbtk lubang2 dg diameter 80-100 mikrometer shg t j di k b d i l d li iterjadi kebocoran osmose dari sel dan lisis

Urutan Peristiwa Membrane Att kAttack

• C3 convertase berikatan juga dengan C3b untuk menghasilkan C5 convertase.

• C5b memulai pembentukan dari Membrane Attack ComplexAttack Complex

• C6 & C7 berikatan dengan C5b, menimbulkan suatu binding site pada C7menimbulkan suatu binding site pada C7 sehingga mempermudah penembusan ke dalam lapisan lipid bi-layer

• C8 berikatan dan juga menembus ke dlm lapisan lipid bilayer dan memulai polimerisasi dari C9dari C9

The Membrane Attack PathwayPathway

MACMAC

Th MAC i i ll i t t f th i i tThe MAC is especially important for the immune response against Neisseria spp. Membrane proteins (CD59, HRF) prevent MAC formation on host cells.

Fragmen Komplemen KecilFragmen Komplemen Kecil• C3a, C4a & C5a

b if t k t i d t ik l2 d l–bersifat kemotaxis, dapat menarik sel2 dalam reaksi inflamasi spt neutrofil ke tempat aktivasi komplemen (infeksi)komplemen (infeksi).

bersifat anaphylatoxin dan menyebabkan–bersifat anaphylatoxin dan menyebabkan degranulasi mast cells yg melepaskan histamine dan zat2 vasoaktif lainnya yang dapathistamine dan zat2 vasoaktif lainnya yang dapat meningkatkan permeabilitas terhadap pembuluh darah.

DEFISIENSI KOMPLEMEN PADA PENYAKIT KETURUNAN (diturunkan secara autosomal resesif)KETURUNAN (diturunkan secara autosomal resesif)

Komponen Penyakit yg berhubungan

Jalur Klasik Lupus like syndromes, termasukp y ,

C1-C4 glomerulonephritis, arthralgia, vasculitis

C3 Infeksi disseminated khususnya oleh

bakteri pyogenik

J l L i I f k i di i t d i iJalur Lysis Infeksi disseminated neisseria,

rheumatoid syndromes

C9 noneC9 none

C1 inhibitor hereditary angioedema